Грип и COVID-19 могу „пробудити“ успаване ћелије рака дојке у плућима

Рад објављен у часопису Nature повезује заразне болести и онкологију директном везом: уобичајени респираторни вируси - грип и SARS-CoV-2 - способни су да „пробуде“ дисеминиране ћелије рака дојке које су годинама успаване у плућима након успешног лечења. Користећи моделе на мишевима, аутори су показали да само неколико дана након инфекције, такве ћелије губе свој „успавани“ фенотип, почињу да се деле и за две недеље развијају метастатска жаришта. Кључ промене је инфламаторни медијатор интерлеукин-6 (IL-6). Анализа базе података UK Biobank и Flatiron Health додала је људски контекст: „преживели“ од рака који су имали COVID-19 имали су скоро двоструко већи ризик од умирања од рака, а пацијенти са раком дојке имали су већи ризик од накнадног откривања метастаза у плућима.

Шта су тачно урадили?

• Моделирали смо „успаване“ дисеминиране ћелије (DCC) рака дојке у плућима на MMTV-Her2 линији: појединачне HER2⁺ ћелије годинама одржавају „мирни“ мезенхималски фенотип и готово се не деле. Затим смо инфицирали мишеве вирусом грипа А или SARS-CoV-2 MA10 адаптираним на мишеве и пратили судбину ових ћелија током времена.
• „Буђење“ је мерено повећањем броја HER2⁺ ћелија, појавом маркера деобе Ki-67 и помаком од мезенхималних карактеристика (виментин) ка епителнијим (EpCAM).
• Поновили смо експеримент на мишевима са нокаутом Il6 како бисмо тестирали узрочну улогу IL-6 и анализирали имунолошку „позадину“ у плућима – шта CD4⁺ и CD8⁺ Т ћелије раде након инфекције.
• У „људском делу“, проучаване су две базе података: UK Biobank (преживели од различитих врста рака) и Flatiron Health (36.845 пацијената са раком дојке) како би се разумело како је историја COVID-19 повезана са ризиком од смрти и плућних метастаза.

Кључни резултати и бројке

• Код мишева: „буђење“ у данима. Након грипа и након SARS-CoV-2, број HER2⁺ ћелија у плућима се постепено повећава до 3. и 9. дана и снажно до 28. дана; удео Ki-67⁺ (ћелија које се деле) се повећава; фенотип се мења од „мирних“ мезенхималних до пролиферативних. Све ове транзиције зависе од IL-6: код Il6-KO мишева готово да нема „пораста“, иако се сам вирус реплицира у плућима слично.
• Имунолошка „архитектура“ је против нас. У поствирусном периоду, CD4⁺ Т ћелије парадоксално подржавају метастатски терет сузбијањем активације и цитотоксичности CD8⁺ ћелија; саме DCC такође ометају пуну активацију Т-ћелија у плућном микроокружењу.
• Код људи: сигнал ризика након COVID-19. У UK Biobanc, међу пацијентима оболелим од рака којима је дијагностикован у далекој прошлости (≥5 година пре пандемије), позитиван SARS-CoV-2 PCR био је повезан са повећаним морталитетом:
  - од свих узрока: OR 4,50 (95% CI 3,49-5,81);
  - морталитет који није повезан са COVID-ом: OR 2,56 (1,86-3,51);
  - морталитет од рака: OR 1,85 (1,14-3,02).
  Ефекат је био максималан у првим месецима након инфекције (у кратком периоду посматрања, OR за морталитет од рака је скочио на 8,24), а затим је значајно ослабио. У Flatiron Health, међу женама са раком дојке, историја COVID-19 била је повезана са повећаним ризиком од накнадне дијагнозе плућних метастаза: HR 1,44 (1,01-2,05).

Зашто је ово важно?

• Нови механизам за рецидив. Рад показује да „нормална“ упала плућа изазвана вирусима може бити управо окидач који искључује програм мировања у појединачним туморским ћелијама и одвезује им руке за раст. Ово делимично објашњава повећану смртност од рака у првим годинама пандемије, која није ограничена само на кашњења у скринингу и лечењу.
• Прецизна мета и временски прозор. Сигнална оса IL-6/STAT3 изгледа да је критична управо у раној фази након инфекције, што сугерише да потенцијалне превентивне интервенције треба да буду временски осетљиве и циљане.

Шта би ово могло да значи у пракси

• За преживеле рака
  • Превенција респираторних инфекција (вакцинација против грипа и COVID-19 према препорукама, сезонски опрез, благовремено лечење) добија додатно значење - ово није само заштита од тешког тока, већ и потенцијално смањење ризика од рака у наредним месецима након болести.
  • У случају претходне инфекције, има смисла повећати онковигиланцију у кратком „пост-инфекционом“ периоду (на пример, не одлагати контролне прегледе ако су већ индиковани према плану).
• За лекаре и здравствене системе:
  • Постоји разлог да се размотри стратификација ризика код преживелих од рака који су недавно имали вирусну инфекцију и да се тестира циљана антиинфламаторна профилакса у клиничким испитивањима (укључујући и блокаду ИЛ-6), узимајући у обзир ризике и контраиндикације.
  • Важно је не генерализовати налазе на све и свакога: говоримо о ризичним групама и јасном временском интервалу, а не о хроничном сузбијању упале.

Како се ово упоређује са претходним подацима?

Већ је раније тврдио да је упала „потискивач“ за метастазе; пандемија је пружила јединствен „природни“ тест ове хипотезе. Нови рад повезује узрочни експеримент на мишевима са стварним кохортама и указује на ИЛ-6 као централни чвор. Популарно препричавање од стране самог часописа „Nature“ и специјализованих медија наглашава исту везу између механизма и епидемиологије.

Ограничења

• Модели мишева нису еквивалентни људским: дозе вируса, време и обим ефекта не могу се директно пренети.
• UK Biobank и Flatiron су опсервациони: постоје могући резидуални збуњујући фактори (неурачунате инфекције код „негативних“, разлике у приступу нези, тестирању, вакцинацији).
• Фокус је на раку дојке и метастазама плућа; други тумори/органи захтевају одвојено тестирање. Међутим, конзистентност сигнала повећава поверење у целокупни модел.

Шта је следеће?

• Клиничка испитивања временски осетљивих стратегија код преживелих од рака респираторних инфекција: од блокатора ИЛ-6 до протокола „појачаног надзора“ у првим месецима.
• Усавршавање биомаркера буђења (IL-6, транскрипциони потписи DCC, имуни профили плућа) и мапирање прозора ризика према времену након инфекције.
• Тестирање да ли се механизам протеже на друге туморе и друге покретаче упале плућа.

Извор: Chia, SB, Johnson, BJ, Hu, J. et al. Респираторне вирусне инфекције буде метастатске ћелије рака дојке у плућима. Nature (2025). (Онлајн 30. јула 2025). Кључни механистички и епидемиолошки налази, укључујући улогу IL-6, процене здравственог ризика UK Biobank и Flatiron, објављени су у оригиналном чланку и даље разматрани у уводнику Nature.https://doi.org/10.1038/s41586-025-09332-0