Антитуморска вакцина против „разградње“ KRAS-а: први охрабрујући резултати код рака панкреаса и дебелог црева

Коначни резултати фазе 1 испитивања AMPLIFY-201 објављени су у часопису Nature Medicine: „готова“ амфифилна вакцина ELI-002 2P, која циља KRAS мутације (G12D и G12R) и директно се доставља у лимфне чворове путем албуминског транспорта, изазвала је снажан и дуготрајан Т-ћелијски одговор код пацијената са раком панкреаса и колоректалним карциномом са минималном резидуалном болешћу након локалног третмана. Јачина имуног одговора била је у корелацији са клиничким исходима: код пацијената са „високим“ Т-одговором, средње преживљавање без радиолошког рецидива и укупно преживљавање нису достигнути, док је код „ниских“ било 3,02 месеца и 15,98 месеци, респективно. Нису идентификовани нови безбедносни сигнали.

Позадина

• Велика незадовољена потреба. Након „радикалног“ лечења, рак панкреаса (РППА) се веома често враћа: у неким серијама, ≈60–80% пацијената доживљава рецидив у првих 1-2 године. У многим случајевима, рецидив се може открити ctDNA-MRD раније него снимањем — ctDNA-позитиван статус доследно предвиђа брзи рецидив болести и лошије преживљавање.
• Зашто KRAS? Мутације KRAS гена присутне су код >85–90% карцинома периферног карцинома простате (PDAC) и приближно ~50% колоректалних карцинома; код подтипова PDAC, најчешћи су G12D (~40–45%) и G12R (~10–17%). То значи да циљање имуног одговора на ове „јавне“ неоантигене потенцијално покрива велики део пацијената.
• По чему се вакцина разликује од „KRAS пилула“? KRAS G12C инхибитори делују само код ретког дела PDAC (~1–2%), а за G12D/G12R, хемијски инхибитори су још увек у раним испитивањима (нпр. MRTX1133). Стога, стратегија вакцине — стимулисање Т ћелија да препознају најчешће KRAS варијанте — делује практично код PDAC/CRC.
• Прозор примене је „минимална резидуална болест “. Логика је да када тумор више није видљив, али цтДНК/биомаркери указују на трагове болести, имунолошком систему је лакше да „добије“ микроскопске лезије. Зато је AMPLIFY-201 укључивао MRD+ пацијенте након локалног третмана.
• Достава до лимфних чворова помоћу „албумин лифта“. У ELI-002, KRAS пептидни антигени (G12D/R) и адјуванс CpG-7909 су учињени амфифилним: липидни „репови“ се држе за албумин и „достављају“ комплекс до лимфних чворова, где се формира снажнији Т-одговор него код конвенционалних пептидних вакцина. Ова платформа („албуминско стопирање“) је валидирана преклинички и у раним фазама.
• Зашто „готово на тржишту“, а не персонализоване. Персонализоване мРНК вакцине за ПДАЦ су већ показале имуногеност, али захтевају производњу за сваког пацијента и време. ELI-002 користи готове „јавне“ KRAS епитопе, тако да је потенцијално лакше и брже проширити примену — важан плус за адјувантну терапију.
• Где је клиника сада? Фаза 1 студије AMPLIFY-201 (ELI-002 2P) у часопису Nature Medicine показала је висок Т-одговор и његову повезаност са исходима код пацијената са ПДАЦ/КРЦ након локалног лечења. Фаза 1/2 студије AMPLIFY-7P (проширена верзија са 7 пептида) је у току са рандомизацијом наспрам посматрања.

Шта је ова вакцина и како делује?

ELI-002 2P су амфифилни пептидни антигени за мутантни KRAS (G12D, G12R) + амфифилни адјуванс CpG-7909. Молекули имају „ушивене“ липидне репове, који се везују за албумин и носе комплекс даље од места ињекције до лимфних чворова, где дендритичне ћелије хватају антиген — тако се формира јачи CD4⁺/CD8⁺ одговор него код конвенционалних пептидних вакцина. KRAS је погодна мета: мутације покретача се јављају код ≈93% PDAC и ≈50% CRC, препознају их многи HLA алели и ретко се „губе“ током еволуције тумора.

Дизајн AMPLIFY-201

Студија је обухватила 25 пацијената (20 са ПДАЦ, 5 са колоректалним карциномом) након радикалног локалног лечења, који нису имали знаке тумора на снимцима, али је остала минимална резидуална болест (МРБ⁺) - према цтДНК и/или туморским маркерима (ЦА19-9, ЦЕА). Вакцина је примењена као монотерапија. Закључно са датумом закључења (24. септембар 2024. године), медијално праћење је било 19,7 месеци; протоколарне посете су завршене у августу 2024. године.

Главни резултати

• Имуногеност. 84% (21/25) пацијената је генерисало mKRAS-специфичне Т-ћелијске одговоре; 100% је реаговало на две максималне дозе адјуванта. 71% је индуковало и CD4⁺ и CD8⁺ одговоре; већина је показала цитотоксични профил (гранзим Б, перфорин) и памћење.
• Праг „ефикасног“ одговора. ROC анализа је идентификовала праг повећања Т-одговора од 9,17 пута (у односу на почетну вредност). Код пацијената изнад прага, медијално преживљавање без радиолошког рецидива није достигнуто у односу на 3,02 месеца „испод прага“ (HR 0,12; p=0,0002); медијално укупно преживљавање није достигнуто у односу на 15,98 месеци (HR 0,23; p=0,0099).
• „Ширење антигена“. Ширење антигена је примећено у 67% случајева — појава Т ћелија на појединачне туморске антигене који нису били укључени у вакцину. Ово је знак да је примарни напад на KRAS „покренуо“ шири антитуморски имунитет.
• Безбедност: Током продуженог надзора нису идентификовани нови сигнали токсичности.

Зашто је ово важно?

Рак панкреаса и неки колоректални тумори са KRAS мутацијама слабо реагују на имунотерапију и често се рецидивирају чак и након „радикалног“ лечења. Овде је приказана реалистична стратегија за терапију одржавања пацијената са MRD⁺: стандардизована вакцина која не захтева дуготрајну производњу, са јасном испоруком до лимфних чворова и биомаркером користи (амплитуда Т-одговора ≥9,17×). Ово разликује ELI-002 од персонализованих неоантигенских вакцина, које су ефикасне, али тешке за производњу.

Шта ово не доказује (ограничења)

Ово је мала, нерандомизована студија фазе 1; неки пацијенти су примали накнадну терапију када су биомаркери порасли, што је могло утицати на исходе. Повезаност јаког Т-одговора → клиничка корист је убедљива, али су потребне рандомизоване студије фазе 2/3, укључујући и у комбинацији са хемо/имунотерапијом и за друге KRAS варијанте.

Шта је следеће?

Аутори наглашавају потенцијал ране интервенције у МРД прозору и тестирања комбинација (нпр. контролних тачака) - посебно зато што су неки пацијенти без радиолошког рецидива након вакцинације подвргнути накнадној терапији. Даљи клинички програм је у току (NCT04853017). Паралелно са тим, независни стручњаци су позвали на пажљиво тумачење резултата фазе 1 и чекање на рандомизовану потврду.

Извор: Nature Medicine, 11. август 2025. - Вакцина са амфифилом специфичном за mKRAS, усмерена на лимфне чворове код рака панкреаса и колоректалног карцинома: коначни резултати AMPLIFY-201 испитивања фазе 1.