Земплар

Земплар је регулатор процеса размене калцијума и фосфора.

Индикације Земплар

Индикован је за лечење и превенцију секундарног облика хиперпаратироидизма, који се развија код бубрежних патологија 3. или 4. степена (хронични облик), као и код хроничних бубрежних патологија 5. степена код пацијената који се подвргавају перитонеалној дијализи или хемодијализи.

[ 1 ], [ 2 ]

Образац за издавање

Доступно у облику капсула. Један блистер садржи 7 капсула. Једно паковање садржи 4 блистер траке.

[ 3 ], [ 4 ]

Фармакодинамика

Парикалцитол је вештачки аналог биоактивног калциферола – калцитрола. Његова структура садржи модификације прстена А-типа (19-нор), као и бочног ланца Д2-типа, које су узрок селективности супстанце према органима и ткивима. Парикалцитол селективно активира рецепторе калциферола (ПБД) унутар паратироидних жлезда, без повећања цревне активности ПБД, и не утиче активно на процес ресорпције унутар коштаног ткива.

Поред тога, активни састојак активира калцијумове рецепторе унутар паратироидних жлезда, што потом смањује нивое ПТХ (сузбијањем пролиферације паратироидних ћелија и слабљењем секреције и везивања ПТХ). Има мали утицај на нивое фосфора и калцијума, али директно утиче на ћелије унутар коштаног ткива. Стабилизује калцијум-фосфорну хомеостазу и исправља патолошке нивое ПТХ – ово омогућава парикалцитолу да спречи развој болести коштаног ткива (које настају услед метаболичких поремећаја који се јављају код хроничних бубрежних патологија) и да их лечи.

У секундарном облику хиперпаратироидизма, примећује се повећање вредности ПТХ због неадекватног нивоа активног облика калциферола. Овај витамин се синтетише унутар коже и улази у организам храном. Калциферол се подвргава секвенцијалној хидроксилацији унутар бубрега са јетром, након чега се претвара у активни облик који интерагује са рецепторима калциферола. Његов активни облик је 1,25 (OH)2D3. Активира функцију рецептора овог витамина унутар црева заједно са паратироидним жлездама, а поред тога и коштано ткиво са бубрезима (све ово му омогућава да одржава рад паратироидних жлезда, као и процесе хомеостазе калцијум-фосфора), као и унутар многих других ткива, укључујући имуне ћелије са ендотелом и простатом. Рецептори морају бити активирани како би формирање коштаног ткива било адекватно. У случају бубрежних патологија, активација калциферола је инхибирана, што доводи до повећања нивоа ПТХ, поремећаја хомеостазе фосфора са калцијумом и развоја секундарног облика хиперпаратироидизма.

Смањење индикатора 1,25(OH)2D3 јавља се у почетним фазама хроничне бубрежне патологије. Овај симптом, заједно са повећањем активности ПТХ индикатора (они често постају претече промена индикатора фосфора заједно са калцијумом у серуму), изазива промену брзине метаболизма костију и може изазвати појаву бубрежне остеодистрофије.

Код особа са хроничним бубрежним патологијама, смањење вредности ПТХ позитивно утиче на функционисање коштане АЛП, као и на фиброзну дисплазију и метаболизам костију. Истовремено, лечење употребом активног калциферола може повећати вредности фосфора заједно са калцијумом. Селективно дејство активне супстанце у односу на рецепторе калциферола омогућава ефикасно смањење вредности ПТХ и стабилизацију метаболизма костију. Као резултат тога, спречавају се последице недовољне активације функције рецептора калциферола, без значајног утицаја на вредности фосфора и калцијума.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Фармакокинетика

Парикалцитол се добро апсорбује: када су здрави добровољци узимали лек орално у дози од 0,24 мцг/кг, средња апсолутна биорасположивост је била приближно 72%, а вршна концентрација у плазми је била 0,63 нг/мл, што се догодило након 3 сата. Вредност AUC0-∞ је 5,25 нг х/мл.

Просечна апсолутна биодоступност активне компоненте код пацијената који се подвргавају перитонеалној дијализи или хемодијализи је 86% и 79%, респективно. Утицај хране на горе наведене индикаторе је такође проучаван код добровољаца - примећено је да они остају непромењени, што омогућава узимање лека без обзира на оброке.

Вршна концентрација и вредности AUC0-∞ код добровољаца су се пропорционално повећавале у случајевима употребе лека у дозама од 0,06-0,48 μг/кг. Као резултат поновљене употребе сваког дана или три пута недељно, равнотежна вредност концентрације се достиже за 7 дана, а затим се не мења. Истовремено, у случају поновљене свакодневне употребе код особа са хроничним бубрежним патологијама 4. стадијума, вредност AUC0-∞ се благо смањује у поређењу са једном дозом лека.

Активна компонента се активно синтетише са протеинима плазме (>99%). Након узимања дозе од 0,24 мцг/кг, запремина дистрибуције код тестираних добровољаца била је 34 литра. Просечна вредност код особа са хроничном бубрежном болешћу при узимању лека у количини од 4 мцг (стадијум 3) и 3 мцг (стадијум 4 болести) је приближно 44-46 литара.

Након оралне примене дозе од 0,48 мцг/кг, већина супстанце се метаболише, а само 2% се излучује непромењено кроз црева. У урину се не примећују остаци лека. Око 70% продуката разградње се излучује кроз црева, а додатних 18% кроз бубреге.

Системски ефекат је углавном последица матичног лека. Два мања производа разградње парикалцитола (24(R)-хидроксипарикалцитол и још један који није могао бити идентификован) пронађена су у плазми. Компонента 24(R)-хидроксипарикалцитола није толико активна у супресији ПТХ као парикалцитол.

Ин витро тестирање показује да парикалцитол метаболише бројни екстрахепатични и хепатични ензими, укључујући митохондријални CYP24, а такође и елементи CYP3A4 са UGT1A4. Идентификовани производи разградње су супстанце настале након 24(R)-хидроксилације, као и директна глукуронидација и 24,26- и 24,28-дихидроксилација.

Излучивање активне компоненте се обично врши методом хепатобилијарне екскреције. Просечно време полураспада код добровољаца је било 5-7 сати при коришћењу лека у дози од 0,06-0,48 мцг/кг.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Дозирање и администрација

Узимати орално, без обзира на унос хране.

У случају хроничних патологија бубрега у стадијуму 3 или 4.

Лек треба узимати једном дневно или три пута недељно.

Приликом употребе лека три пута недељно, потребно га је пити највише сваки други дан. У просеку, величине недељних доза при употреби лека свакодневно или три пута недељно биће исте. Иако су режими примене веома слични по свом профилу деловања лека, дневни режим је ипак пожељнији, јер је погоднији за пацијенте - смањује ризик од случајног кршења режима који је прописао лекар.

За бубрежне патологије (хронични облик) стадијум 5.

Рецепт: три пута дневно током 7 дана - 1 капсула сваког дана.

Користите Земплар током трудноће

Не постоје испитивања у вези са употребом лека код трудница. Такође нема информација о преласку активне супстанце у мајчино млеко.

Током трудноће, употреба лекова је дозвољена само у ситуацијама када потенцијална корист од лечења превазилази могућност развоја нежељених реакција код фетуса.

Ако је неопходно узимати лек током периода лактације, дојење треба прекинути током трајања лечења.

Контраиндикације

Међу контраиндикацијама лека:

• нетолеранција на било коју од компоненти лека;
• пацијент има хипервитаминозу Д;
• хиперкалцемија;
• комбинована употреба са фосфатима или дериватима витамина Д;
• деца млађа од 18 година (јер нема искуства са употребом код горе поменуте категорије пацијената).

Потребан је опрез када се комбинује са срчаним гликозидима.

[ 13 ]

Последице Земплар

Најчешћа нежељена реакција на лек код пацијената са хроничном болешћу бубрега стадијума 3 или 4 је кожни осип.

Клиничка испитивања су показала да горе наведена група пацијената може такође искусити следеће нежељене ефекте:

• Опште: Алергије се ретко развијају;
• органи нервног система: вртоглавица се јавља ретко;
• органи дигестивног система: ретко се јављају сува уста, гастритис, а такође и диспептични симптоми, затвор, неравнотежа нивоа јетрених трансаминаза;
• кожа: често се јављају осипи, ређе - уртикарија и свраб;
• Мишићни и коштани систем: грчеви мишића ногу се ретко јављају;
• чулни органи: поремећаји укусних пупољака се ретко развијају.

Клиничка испитивања фазе 3 показала су да особе са хроничном болешћу бубрега стадијума 5 могу имати следеће нежељене ефекте:

• органи дигестивног система: дијареја, анорексија, а поред тога се често развијају гастроинтестинални поремећаји;
• поремећаји у исхрани и метаболизму: често се јавља хипо- или хиперкалцемија;
• кожа: често се појављују акне;
• органи нервног система: често се јавља вртоглавица;
• други: често се развија бол у дојкама.

Прекомерна доза

У случају предозирања леком, може се развити хиперкалциурија, хиперкалцемија или хиперфосфатемија, а поред тога, значајно смањење секреције ПТХ. Приликом конзумирања фосфора и калцијума у високим дозама заједно са употребом парикалцитола, могу се развити слични поремећаји.

У случају случајног акутног предозирања, потребна је хитна помоћ. Ако се велика доза лека узме у кратком временском периоду, може се изазвати повраћање или извршити испирање желуца - ово ће спречити даљу апсорпцију активне компоненте лека. Ако лек прође кроз желудац, може се брзо излучити из црева употребом вазелина. Поред тога, потребно је одредити концентрацију електролита у серуму (посебно калцијума), као и брзину излучивања калцијума урином, а истовремено пратити промене у ЕКГ очитавањима, јер могу бити последица хиперкалцемије. Овакво праћење је изузетно неопходно за особе које узимају лекове дигиталиса.

Такође у таквим ситуацијама потребно је престати са употребом додатака исхрани који садрже калцијум и придржавати се дијете са конзумирањем производа са ниским процентом калцијума. Пошто парикалцитол има прилично краткорочни ефекат, горе наведене методе могу бити довољне да се отарасите поремећаја. Али да би се елиминисао тежак облик хиперкалцемије, могу бити потребни лекови попут ГЦС-а и соли ортофосфорних киселина, а поред тога - поступак форсиране диурезе.

[ 14 ]

Интеракције са другим лековима

Према резултатима ин витро тестова, при концентрацији активне компоненте лека до 50 нМ (21 нг/мл) (што је скоро 20 пута веће од вредности примећених након узимања лека у максималној проучаваној дози), не успорава активност елемената CYP3A и CYP1A2, као ни CYP2A6 са CYP2B6 и CYP2C8, као ни CYP2C9, CYP2C19 и CYP2D6 или CYP2E1. Тестови на свежој култури хепатоцита (вредности до 50 нМ) повећали су активност CYP2B6 са CYP2C9, као и CYP3A приближно два пута, а под утицајем индуктора ових изоензима, повећала се за 6-19 пута. Дакле, активна компонента лека не би требало да изазове или сузбије клиренс лекова које метаболишу горе поменути ензими.

Укрштени тест је спроведен код здравих добровољаца како би се идентификовале интеракције између Земплара (16 мцг) и омепразола (40 мг орално). Нису примећене промене у фармакокинетици лека са овом комбинацијом.

Када се користи у комбинацији са кетоконазолом, добровољци показују минималне промене у вршној концентрацији парикалцитола, а AUC0-∞ се повећава приближно 2 пута. Просечно време полураспада парикалцитола је 9,8 сати, а у случају комбинације са кетоконазолом - 17 сати. Земплар треба комбиновати са опрезом са овим леком и другим инхибиторима CYP3A4 елемента.

[ 15 ]

Услови складиштења

Лек се чува у стандардним условима за лекове, ван домашаја мале деце. Замрзавање је забрањено. Температура – између 15-25°C.

Рок трајања

Земплар је погодан за употребу 2 године од датума пуштања лека у промет.