Зептол

Зептол је антиконвулзив.

Индикације Зептол

Индиковано за елиминацију:

• једноставни или сложени фокални епилептични напади (са или без губитка свести) са или без секундарне генерализације;
• генерализовани облик тонично-клоничних напада;
• напади мешаних врста конвулзија.

Лек се користи и као монотерапија и у комбинованом третману.

Користи се за елиминацију акутних фаза маничних синдрома, а такође и као помоћни лек у лечењу биполарног поремећаја (као превентивна мера против могућег погоршања или за смањење тежине манифестација погоршане болести). Такође се прописује за:

• синдром повлачења;
• идиопатски облик тригеминалне неуралгије, као и иста патологија, али на позадини мултипле склерозе (типична или атипична);
• идиопатски облик неуралгије у пределу глософарингеалног нерва.

[ 1 ], [ 2 ]

Образац за издавање

Доступно у облику таблета, 10 комада по блистеру. Једно паковање садржи 10 блистер трака.

[ 3 ], [ 4 ]

Фармакодинамика

Приликом употребе карбамазепина као монотерапеутског средства, епилептичари (посебно адолесценти и деца) развијају психотропни ефекат лека. Има делимично позитиван ефекат на манифестације депресије и анксиозности, а поред тога смањује агресију и раздражљивост пацијента. Постоје студије које су показале да се ефикасност карбамазепина у односу на психомоторне податке и когнитивне функције манифестује у складу са величином дозе и истовремено је или прилично упитна или има негативан ефекат на организам. Друга испитивања су показала да лек позитивно утиче на показатеље као што су способност учења, пажња и способност памћења.

Као неуротропни лек, карбамазепин је добар за разне неуролошке патологије: на пример, ублажава нападе бола који се јављају код секундарне или идиопатске тригеминалне неуралгије. Истовремено, карбамазепин се користи за ублажавање неурогеног бола који се развија код поремећаја као што су посттрауматска парестезија, спинални табес и постхерпетичка фаза неуралгије.

Током синдрома повлачења, лек помаже у повећању прага конвулзивне спремности (код особе у овом стању је снижен), а такође слаби клиничке симптоме патологије - тремор, повећану ексцитабилност и поремећај хода. Код особа са централним дијабетесом (тип инсипидус), карбамазепин смањује осећај жеђи, као и диурезу.

Потврђена је ефикасност лека као психотропног средства код афективних облика поремећаја: елиминација акутних фаза маничних синдрома и средство одржавања код биполарног поремећаја (манично-депресивног типа; користе се и монотерапија и комбиноване тактике са литијумским лековима, антидепресивима или неуролептицима). Поред тога, Зептол је ефикасан у случајевима маничних или шизоафективних облика психозе (комбинација са неуролептицима) и акутне фазе полиморфног облика шизофреније. Међутим, механизам деловања активне компоненте лека није у потпуности разјашњен.

Карбамазепин нормализује стање мембране преексцитованих нервних завршетака, успорава поновну појаву неуронских пражњења и инхибира синаптичко кретање ексцитаторних импулса. Откривено је да је главни механизам деловања лека спречавање поновног формирања потенцијално зависних натријумових канала унутар деполаризованих неурона, што се спроводи блокирањем натријумових канала. Антиепилептичка својства лека су углавном последица успоравања ослобађања супстанце глутамат, као и стабилизације стања неуронских мембрана. Али антиманични ефекат је последица сузбијања метаболизма норепинефрина, као и допамина.

Фармакокинетика

Након узимања лека, апсорпција супстанце је скоро потпуна, али прилично спора. Са једном таблетом, максимална концентрација у плазми се јавља након 12 сати. Као резултат једне оралне дозе од 400 мг, просечна максимална концентрација је приближно 4,5 мцг/мл.

Унос хране нема значајан утицај на обим и брзину апсорпције.

Равнотежна концентрација у плазми се постиже у року од 1-2 недеље (интервал зависи од метаболичких параметара пацијента - аутоиндукције система ензима јетре активном супстанцом, као и хетероиндукције другим лековима који се користе у комбинацији са Зептолом; а такође и од величине дозе, трајања терапије и здравственог стања пацијента). Постоје значајне међуиндивидуалне разлике у параметрима константне концентрације унутар опсега лекова: по правилу, они флуктуирају унутар 4-12 μг/мл (или 17-50 μмол/л). Параметри карбамазепин-10,11-епоксида (ово је фармаколошки активан производ распада) су приближно 30% у поређењу са нивоом карбамазепина.

Након потпуне апсорпције лека, привидна запремина дистрибуције је 0,8-1,9 л/кг. Активна компонента пролази кроз плаценту. Синтеза супстанце са протеинима плазме је око 70-80%. Индикатор непромењеног карбамазепина у цереброспиналној течности, а уз то и у пљувачки, одговара делу компоненте која није везана за протеине плазме (приближно 20-30%). Мајчино млеко садржи приближно 25-60% супстанце (проценат у односу на индикаторе плазме).

Активна супстанца се метаболише у јетри, често путем епоксида. У том процесу се формирају главни продукти распада: дериват 10,11-трансдиола са својим коњугатом и глукуронска киселина. Главни изоензим који промовише биотрансформацију активног састојка у карбамазепин-10,11-епоксид је хемопротеин типа P450 ZA4. Истовремено, метаболичке реакције стварају „споредни“ продукт распада: 9-хидрокси-метил-10-карбамоил акридан. Као резултат једне оралне примене лека, приближно 30% карбамазепина се налази у урину у облику коначних метаболита. Други главни путеви биотрансформације супстанце помажу у формирању различитих монохидроксилатних деривата, као и карбамазепин N-глукуронида, што се дешава уз помоћ елемента UGT2B7.

Након једне оралне примене, просечно време полураспада непромењене супстанце је 36 сати, а уз поновљену употребу смањује се на просечно 16-24 сата (јер долази до аутоиндукције микрозомалног система јетре) у складу са трајањем курса примене. Код људи који истовремено узимају Зептол са другим индукторима истог система ензима јетре (на пример, фенитоином или фенобарбиталом), време полураспада ће бити 9-10 сати.

Полуживот плазме производа разградње 10,11-епоксида је приближно 6 сати након једне оралне дозе епоксида.

Са једном дозом од 400 мг, 72% супстанце се излучује урином, а преосталих 28% се излучује фецесом. Око 2% дозе се излучује непромењено урином, а додатних 1% се излучује у облику фармакоактивног производа разградње 10,11-епоксида.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Дозирање и администрација

Зептол се прописује за оралну употребу. Дневна доза се обично дели на 2-3 дозе. Лек се може узимати са или после оброка или између оброка (са водом).

Пре почетка лечења, пацијенти који су потенцијални носиоци алела HLA-A*3101 треба, ако је могуће, да се тестирају на њихово присуство, јер лек може изазвати озбиљне нежељене ефекте код таквих особа.

У процесу лечења епилепсије, потребно је почети са малом дневном дозом, која се постепено повећава, узимајући у обзир потребе пацијента.

Да би се одабрала потребна доза лека, неопходно је прво одредити ниво карбамазепина у плазми. Ова тачка је посебно важна код комбиноване терапије.

Дневна доза за одрасле је обично 100-200 мг (подељено у 1-2 дозе) на почетку. Касније се полако повећава док се не постигне оптимална ефикасност - обично је величина такве дозе 800-1200 мг. Понекад пацијентима треба дневна доза која достиже 1600 или 2000 мг.

За децу, лечење почиње са дневном дозом од 100 мг, која се повећава за 100 мг недељно.

Стандардна дневна доза је 10-20 мг/кг (узима се у неколико доза).

Деца узраста 5-10 година: 400-600 мг (у 2-3 дозе); деца узраста 10-15 година: 600-1000 мг (у 2-5 доза).

Ако је могуће, препоручује се прописивање лека за монотерапију, али када се комбинује са другим лековима, потребан је исти режим постепеног повећања дозе (дозу додатног лека није потребно повећавати).

Код акутних облика маничних синдрома, као и као лек за одржавање биполарног поремећаја, доза је у распону од 400-1600 мг, а дневно - 400-600 мг, што треба поделити на 2-3 примене. У случају акутног облика маничног синдрома, препоручује се брзо повећање дозе. Али када се осигурава неопходна толеранција у терапији одржавања биполарног поремећаја, дозу треба повећавати постепено, у малим количинама.

У случају синдрома повлачења, просечна дневна доза је 200 мг три пута дневно. У тешким стадијумима патологије, доза се може повећати у првих неколико дана (на пример, до 400 мг три пута дневно). У случају тешких симптома, терапију треба започети комбиновањем лека са седативно-хипнотичким лековима (као што су клометиазол или хлордиазепоксид), поштујући горе наведене дозе. Након акутне фазе болести, лек се може користити као монотерапија.

За идиопатску тригеминалну неуралгију (или неуралгију истог подручја услед мултипле склерозе (типична или атипична)) или у подручју глософарингеалног нерва: почетна дневна доза је 200-400 мг (100 мг два пута дневно за старије особе). Затим се полако повећава док бол не нестане (обично у дози од 200 мг 3-4 пута дневно). Већина људи сматра да је овај режим дозирања довољан за одржавање доброг здравља, али понекад може бити потребна доза од 1600 мг дневно. Након што се бол елиминише, дозу треба постепено смањивати на минималну неопходну дозу одржавања.

Користите Зептол током трудноће

Орално узимање карбамазепина може изазвати неке недостатке.

Деца чије мајке пате од епилептичних напада склона су проблемима у материци (укључујући конгениталне малформације). Било је извештаја о повећаном ризику од таквих поремећаја због узимања карбамазепина, али нема убедљивих доказа из контролисаних испитивања монотерапије.

Поред тога, постоје информације о употреби лека повезане са интраутериним развојним поремећајима, као и конгениталним дефектима - међу њима су расцеп кичме и други конгенитални дефекти (проблеми са развојем максилофацијалне регије, хипоспадија, разне кардиоваскуларне аномалије итд.).

Приликом узимања лека, труднице које пате од епилепсије захтевају посебан опрез. Током периода коришћења лека, потребно је поштовати ова правила:

• током трудноће која се јавља током лечења; у фази планирања; или ако постоји потреба за употребом лека након што је трудноћа већ наступила - потребно је пажљиво проценити могућу корист за жену и упоредити је са потенцијалним негативним утицајем на фетус (посебно током првог тромесечја);
• за жене репродуктивног доба, лек се прописује као монотерапеутско средство;
• неопходно је прописати минималне ефикасне дозе, као и пратити нивое активне компоненте у плазми;
• Потребно је обавестити пацијенте да се повећава ризик од конгениталних аномалија код детета, а такође и пружити могућност антенаталног скрининга;
• Препоручује се да се не отказује ефикасан антиконвулзивни третман за труднице, јер ће погоршање патологије представљати претњу по здравље и мајке и фетуса.

Контраиндикације

Међу контраиндикацијама лека:

• утврђена нетолеранција на карбамазепин или лекове са сличним хемијским својствима (трициклични антидепресанти), као и на друге компоненте лека;
• присуство АВ блокаде;
• историја функционалне супресије коштане сржи;
• историја порфирије јетреног типа (на пример, касна кожна порфирија, акутни стадијум интермитентне порфирије, а такође и мешовити облик порфирије);
• деца млађа од 5 година;
• комбинација са лековима који инхибирају МАО.

[ 8 ]

Последице Зептол

У почетном периоду или као резултат употребе прекомерне почетне дозе лека, а поред тога, код старијих особа, могу се јавити неке негативне реакције. Међу таквим манифестацијама:

• Органи ЦНС-а: развој главобоље или вртоглавице, осећај опште слабости или поспаности, развој диплопије или атаксије;
• гастроинтестинални тракт: повраћање са мучнином;
• алергија на кожи.

Нежељени ефекти зависни од дозе генерално нестају у року од неколико дана (спонтано или након привременог смањења дозе лека).

Такође постоји могућност развоја таквих негативних последица:

• органи хематопоетског система: развој еозинофилије, леукопеније или тромбоцитопеније; недостатак фолне киселине, појава лимфаденопатије, агранулоцитозе или леукоцитозе, анемије или њених мегалобластичних, хемолитичких или апластичних облика, као и панцитопеније. Такође је могућ развој касне кожне порфирије, акутног стадијума интермитентне порфирије и мешовитог облика ове патологије, као и развој ретикулоцитозе или еритроцитног облика аплазије;
• Органи имуног система: развој мултиорганске интолеранције одложеног типа, праћене лимфаденопатијом, васкулитисом, грозницом и кожним осипом (поред симптома сличних лимфому, леукопеније, артралгије, еозинофилије и хепатоспленомегалије, као и нестанка жучних канала и промена у тестовима функције јетре (могуће су различите комбинације горе наведених симптома)). Могућа појава поремећаја других органа (на пример, плућа, бубрега и јетре или дебелог црева, миокарда и панкреаса), развој периферног облика еозинофилије, асептичног облика менингитиса, праћеног миоклонусом, а поред тога и Квинкеов едем, анафилакса или хипогамаглобулинемија;
• органи ендокриног система: повећање телесне тежине, оток, задржавање течности, смањена осмоларност плазме због ефекта сличног вазопресину (ово повремено изазива хиперхидратацију, што изазива повраћање, летаргију, јаке главобоље, неуролошке проблеме и конфузију) и развој хипонатремије. Поред тога, примећује се повећање нивоа пролактина у крви (у овом случају се могу развити симптоми попут гинекомастије или галактореје, као и поремећаји метаболизма костију - смањење нивоа калцијума са 25-хидроксихолекалциферолом у крвној плазми), што резултира остеопорозом/остеомалацијом, а понекад и повећање нивоа холестерола (укључујући триглицериде и холестерол липопротеина високе густине);
• Систем за варење и метаболизам: недостатак фолата, губитак апетита, акутна порфирија (мешовити облик или акутна фаза интермитентне порфирије) или неакутна порфирија (касна фаза кожне порфирије);
• ментални поремећаји: развој слушних или визуелних халуцинација, депресивно стање, појава осећаја анксиозности, претераног узбуђења, агресивности, губитка апетита, погоршања психозе, манифестације конфузије;
• органи нервног система: осећај опште слабости или поспаности, вртоглавица са главобољама, развој атаксије или диплопије. Такође, поремећај визуелне акомодације (на пример, замућен вид), невољни покрети абнормалне природе (на пример, треперење и нормалан тремор, тик или дистонија), развој нистагмуса. Поремећај моторичке функције очију, орофацијална дискинезија, поремећај говора (на пример, нејасан говор или дизартрија), развој периферне неуропатије, хореоатетозе, парестезије, мишићне слабости и парезе. Поремећај укусних пупољака, малигни облик неуролептичког синдрома, као и асептични облик менингитиса, праћен периферним обликом еозинофилије и миоклонуса;
• визуелни органи: поремећај смештаја (замућење), развој коњунктивитиса, катаракте, као и повећање интраокуларног притиска;
• слушни органи: проблеми са слухом (као што је тинитус), повећана/смањена осетљивост слуха, проблеми са перцепцијом висине тона;
• органи кардиоваскуларног система: повећање/смањење крвног притиска, поремећај срчане проводљивости, развој аритмије или брадикардије, поред блокаде са несвестицом, тромбофлебитис или циркулаторни колапс, као и тромбоемболија (на пример, плућна емболија) и конгестивна срчана инсуфицијенција, као и погоршање коронарне болести срца;
• Респираторни систем: повећана осетљивост плућа, чији су симптоми диспнеја, грозница, упала плућа или пнеумонитис;
• дигестивни тракт: јака мучнина, сува уста, као и повраћање, затвор или дијареја, бол у стомаку, панкреатитис, упала језика или стоматитис;
• органи дигестивног система: повећање нивоа ГГТТ (због индукције ензима јетре), што често нема клинички ефекат на организам, као и ниво алкалне фосфатазе у крви и, уз то, ниво трансаминаза јетре. Поред тога, развој различитих врста хепатитиса (холестатског, као и хепатоцелуларног, грануломатозног или мешовитог), отказивање јетре или нестанак жучних канала;
• поткожно ткиво заједно са кожом: развој уртикарије (понекад тешке) или алергијског дерматитиса. Такође, појава еритродерме или ексфолијативног дерматитиса, свраба, мултиформног еритема или Стивенс-Џонсоновог синдрома, развој мултиформног и нодозног еритема или фотосензитивности, пурпуре или акни. Поред тога, примећују се повећано знојење, поремећај пигментације коже, алопеција и хирзутизам;
• мишићи и скелетни систем: осећај слабости или бола у мишићима, појава мишићних грчева, као и артралгија и поремећаји метаболизма костију;
• органи уринарног система: бубрежна инсуфицијенција, бубрежна дисфункција (као што је хематурија са албуминуријом или олигуријом, као и азотемија или повећани нивои урее), задржавање урина или, обрнуто, повећана учесталост овог процеса, и, поред тога, интерстицијални нефритис;
• репродуктивни систем: развој импотенције, као и поремећаји сперматогенезе (смањење покретљивости или количине сперматозоида);
• опште: осећај слабости;
• резултати тестова: промене у функцији штитне жлезде – смањени нивои Л-тироксина (као што су Т3 и Т4, као и ФТ4) и нивои тиротропина (често нема приметан ефекат на организам).

Прекомерна доза

Међу главним симптомима који се развијају као резултат предозирања дрогом су оштећење респираторног система, централног нервног система и кардиоваскуларног система:

• ЦНС: депресија ЦНС-а – развој дезоријентације, осећај узбуђења или поспаности, сузбијање свести, погоршање вида, појава халуцинација. Поред тога, могу се јавити коматозно стање, нејасан говор, нистагмус и дизартрија, као и дискинезија и атаксија. Могућ је развој хиперрефлексије (у почетку), а затим хипорефлексије, психомоторних поремећаја и нападаја, као и хипотермије, миоклонуса и мидријазе;
• респираторни систем: плућни едем, супресија респираторне функције;
• кардиоваскуларни систем: развој тахикардије, повећање/смањење крвног притиска, поремећај проводљивости, код којег се QRS комплекс додатно шири. Поред тога, губитак свести/несвестица услед срчаног застоја;
• подручје дигестивног тракта: задржавање хране у желуцу, повраћање и погоршање покретљивости дебелог црева;
• Структура костију и мишића: постоје извештаји о изолованим случајевима рабдомиолизе, која се јавља због токсичних ефеката карбамазепина;
• уринарни органи: развој анурије или олигурије, задржавање течности или урина. Може се развити хиперхидратација, што је повезано са дејством активне компоненте лека на организам (слично дејству вазопресина);
• лабораторијски тестови: може доћи до развоја хипонатремије; може доћи и до хипергликемије или метаболичке ацидозе, а поред тога, може се повећати мишићна фракција креатин киназе.

Не постоји специфичан терапијски антидот. Почетна терапија зависи од стања особе и може захтевати хоспитализацију. Треба измерити нивое карбамазепина у плазми како би се потврдила интоксикација и проценила тежина предозирања.

Потребно је узети активни угаљ, изазвати повраћање и испрати желудац. У случају касне евакуације желудачног садржаја, могућа је одложена апсорпција и поновна појава знакова тровања већ у фази опоравка. Такође је потребно лечити симптоме потпорним методама на интензивној нези. Поред тога, прати се срчана функција и коригује се електролитски баланс.

У случају смањеног крвног притиска, треба применити добутамин или допамин. Уколико се примети срчана аритмија, бира се индивидуални третман. У случају напада, примењују се бензодиазепини (на пример, диазепам) или други антиконвулзиви - паралдехид или фенобарбитал (користи се са опрезом због велике вероватноће супресије респираторне функције). У случају хипонатремије, потребно је ограничити снабдевање течношћу организмом, користити пажљиву спору инфузију раствора натријум хлорида (0,9%). Такве мере помажу у спречавању церебралног едема.

Такође се препоручује хемосорпција употребом угљеничних сорбената. Перитонеална дијализа и форсирана диуреза не доносе резултате.

[ 9 ]

Интеракције са другим лековима

Хемопротеин типа P450 ZA4 (CYP3A4) је главни ензимски катализатор за формирање активног продукта распада: карбамазепин-10,11-епоксида. Када се користи у комбинацији са инхибиторима елемента CYP3A4, може повећати ниво карбамазепина у плазми, што може изазвати негативне ефекте.

Истовремена употреба са индукторима CYP3A4 може појачати метаболизам активне компоненте Зептола, што резултира потенцијалним смањењем концентрације супстанце у серуму, као и слабљењем њеног лековитог дејства. Стога, када се прекине употреба индуктора CYP3A4, брзина метаболизма карбамазепина може се смањити, због чега се његова вредност у плазми повећава.

Карбамазепин је снажан индуктор CYP3A4 елемента и других ензимских система фазе I и II у јетри. Као резултат тога, може смањити нивое других лекова у плазми (оних лекова чији се метаболизам углавном врши индукцијом CYP3A4 елемента).

Људска микрозомална епоксид хидролаза је ензим који подстиче стварање 10,11-трансдиол деривата карбамазепин-10,11-епоксида. Када се комбинују са Зептолом, инхибитори људске микрозомалне епоксид хидролазе могу повећати ниво карбамазепин-10,11-епоксида у плазми.

Пошто је структура супстанце карбамазепин слична трицикличним антидепресантима, забрањено је комбиновање Зептола са МАО инхибиторима. Употребу ових других треба прекинути пре почетка лечења Зептолом (урадити то најмање 2 недеље унапред).

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Услови складиштења

Лек се чува у стандардним условима за лекове, ван домашаја мале деце. Максимална температурна граница је 25°C.

[ 13 ]

Рок трајања

Зептол је погодан за употребу 5 година од датума производње.