Зелбораф

Лек Зелбораф је мали молекул за интерну употребу, а поред тога је и инхибитор киназе.

Индикације Зелбораф

Лек је индикован за лечење метастатских или неоперабилних облика меланома, у ком случају се у његовим ћелијама мора пронаћи BRAF V600 мутација.

Образац за издавање

Доступно у таблетама од 240 мг. Један блистер садржи 8 таблета. Паковање садржи 7 таквих блистера.

Фармакодинамика

Вемурафениб је инхибитор малих молекула за интерну употребу. Инхибира активни облик ензима BRAF киназе. Различите мутације које се јављају у BRAF гену изазивају конститутивну активацију протеина BRAF типа, услед чега може доћи до прекомерне сигнализације заједно са ћелијском пролиферацијом у одсуству типичних стимулуса који индукују раст. Као снажан, селективни инхибитор онкогена BRAF типа, вемурафениб успорава сигнализацију дуж MAPK-повезаног пута. Међу оригиналним BRAF супстанцама, метил етил кетон се сматра најпроучаванијим.

Фосфорилација ове супстанце под утицајем BRAF-а ствара активни облик pMEK-а, који затим фосфорилује екстрацелуларну командно контролисану киназу ERK типа. Добијени pERK прелази у једро, укључујући транскрипционе ексцитаторе који стимулишу пролиферацију ћелија и њихов опстанак. Преклиничко in vitro тестирање је показало да је супстанца вемурафениб снажан инхибитор фосфорилације и активације MEK облика заједно са ERK-ом. Ово омогућава леку да успори пролиферацију туморских ћелија које експресују протеине због BRAF V600 мутације.

Фармакокинетика

Фармакокинетика вемурафениба је одређена коришћењем некомпартменталне анализе - проучаване су фазе I и III деловања (20 пацијената који су узимали лек у дози од 960 мг два пута дневно током 15 дана и 204 пацијента који су узимали лек 22 дана и достигли стабилно стање током овог периода). Средња вршна концентрација и AUCo-hh биле су 60 μг/мл и 600 μг х/мл, респективно.

Када се вемурафениб узима у дози од 960 мг два пута дневно (2 таблете од 240 мг), врхунац концентрације у крвној плазми се достиже након приближно 4 сата. У случају поновљене употребе лека у овој дози, долази до акумулације супстанце, коју карактерише значајна индивидуална варијабилност. Тестирање фазе II показало је да су просечне вредности концентрације 4 сата након узимања лека порасле са 3,6 μг/мл (1. дан) на 49 μг/мл (15. дан). Дакле, распон је био 5,4-118 μг/мл.

Храна која садржи велику количину масти повећава релативну биорасположивост једне дозе супстанце (960 мг). Разлика између вредности вршне концентрације и AUC на пуном стомаку и на празном стомаку била је 2,6 и 4,7, респективно. Индикатор вршне концентрације се повећао са 4 на 8 сати када је једна доза лека узета са храном.

У стабилном стању (што се код приближно 80% пацијената постиже до 15. дана), средњи нивои вемурафениба у плазми остају стабилни (нивои дозе пре јутра и 2-4 сата након смрти), што показује средњи однос од 1,13. Значајна интериндивидуална варијабилност је такође примећена у нивоима лека у плазми у стабилном стању, без обзира на смањење дозе.

Брзина апсорпције након примене лека код пацијената са метастатским меланомом је 0,19 h'1 (са индивидуалном варијабилношћу једнаком 101%).

Волумен дистрибуције активне супстанце код пацијената са метастатским меланомом је 91 л (индивидуална варијабилност је 64,8%). Лек се добро везује за протеине плазме in vitro (индикатор је већи од 99%).

95% (просечно) дозе лека се излучује из организма у року од 18 дана. Око 94% се излучује фецесом, а мање од 1% лека се излучује урином. Пошто је CYP3A4 примарни ензим одговоран за процес метаболизма активне супстанце in vitro, код пацијената се такође примећују производи разградње коњугације (глукуронидација са гликозилацијом). Међутим, лек остаје углавном непромењен у крвној плазми (95%). Иако метаболички процеси не доприносе стварању потребне количине производа разградње у плазми, значај метаболизма за процес излучивања се не може искључити.

Брзина клиренса вемурафениба код особа са метастатским меланомом је 29,3 л/дан (интериндивидуална варијабилност је 31,9%). Интериндивидуалне вредности полуживота вемурафениба су 56,9 сати (опсег 5-95%: 29,8-119,5 сати).

Дозирање и администрација

Препоручује се узимање 960 мг (4 таблете од по 240 мг) 2 пута дневно, тако да је дневна доза 1920 мг. Лек треба узимати ујутру и увече - интервал између доза треба да буде приближно 12 сати. Свака доза се може узимати на празан стомак или са храном. Таблету треба прогутати целу, без дробљења или жвакања. Испрати водом.

Употребу Зелборафа треба наставити док се не појаве симптоми прогресије болести или неприхватљиви токсични ефекти лека.

Ако пропустите дозу, можете је узети мало касније како бисте одржали режим (2 пута дневно), али интервал између пропуштене и нове дозе треба да буде најмање 4 сата. Не можете узимати 2 дозе истовремено. Такође се не препоручује смањење дозе лека на мање од 480 мг 2 пута дневно.

[ 2 ]

Користите Зелбораф током трудноће

Узимајући у обзир механизам деловања лека, може доћи до оштећења ембриона. Међутим, лек није тестиран на трудницама. Нису пронађени знаци тератогености Зелборафа током преклиничких испитивања на пацовима.

Стога се препоручује узимање Зелборафа само када су ризици за фетус од његове употребе мањи од користи за жену. Мушкарци и жене репродуктивног доба морају користити поуздану контрацепцију током целог лечења, као и најмање шест месеци након његовог завршетка.

Контраиндикације

Међу главним контраиндикацијама:

• индивидуална нетолеранција на вемурафениб, као и на друге елементе лека у анамнези;
• тешка инсуфицијенција јетре или бубрега;
• недостатак одговарајуће равнотеже воде и електролита (укључујући магнезијум), што се не може исправити;
• СУИКТ;
• пре почетка узимања лека, кориговани QT интервал је >500 ms;
• употреба лекова који изазивају продужење КТ интервала;
• период лактације;
• деца и адолесценти млађи од 18 година (безбедност и ефикасност лека нису потврђене).

Последице Зелбораф

Најчешћи нежељени ефекти су: јак умор, кожни осип, артралгија, као и фотосензитивност, дијареја, ћелавост, мучнина, свраб коже са папиломима. Чести су били случајеви сквамозног ћелијског карцинома, који је обично хируршки уклањан.

Тумори (бенигни или малигни или неодређеног типа), укључујући полипе са цистама: најчешће је то себороични облик кератозе; такође се често јављају новоформирани меланоми примарног типа и базалиом; повремено се примећује сквамозно-ћелијски карцином, који се не налази на кожи.

Метаболизам: Најчешће губитак тежине и губитак апетита.

Нервоза: Углавном проблеми са укусом, главобоље и полинеуропатија; вртоглавица и Белова парализа су такође честе.

Органи вида: углавном увеитис; повремено - оклузија ретиналне вене.

Васкуларни систем: повремено се примећује васкулитис.

Респираторни систем: често се примећује кашаљ.

Органи за варење: повраћање или затвор су веома чести симптоми.

Поткожна и кожна ткива: углавном се примећују папуларни и макулопапуларни осипи, актинична кератоза, сува кожа, хиперкератоза, опекотине од сунца, еритем, палмоплантарни синдром; фоликулитис, пиларна кератоза и паникулитис (укључујући еритем нодосум) су такође прилично честе манифестације; у неким случајевима, Лајелов синдром и малигни ексудативни еритем.

Мускулоскелетни систем: најчешће се примећује бол у удовима, зглобовима, мишићима, леђима, а поред тога, мишићно-скелетни бол и артритис.

Алергија: могу се јавити реакције нетолеранције као што су еритем, анафилактички шок, генерализовани осип, снижен крвни притисак. Уколико дође до тешке реакције нетолеранције, даљу употребу Зелборафа треба прекинути.

Остало: Честе манифестације укључују грозницу, периферни едем и астенични поремећај.

[ 1 ]

Прекомерна доза

Знаци предозирања укључују свраб и осип на кожи, као и повећан умор.

У овом случају, потребно је прекинути узимање лека и уместо тога спровести подршку. У случају развоја нежељених ефеката, спроводи се одговарајућа симптоматска терапија. Треба напоменути да не постоји специфичан антидот за овај лек.

Интеракције са другим лековима

На основу in vivo испитивања интеракција лекова код пацијената са метастатским меланомом, утврђено је да је вемурафениб умерени инхибитор CYP1A2 и индуктор CYP3A4.

Као резултат комбиновања активне компоненте Зелборафа са средствима која имају кратак интервал лечења и метаболишу се помоћу CYP1A2, као и CYP3A4, њихови индикатори концентрације могу се променити, па се њихово комбиновање не препоручује. Ако то није могуће, онда је потребно претходно предвидети смањење дозе лека који је супстрат CYP1A2.

Комбинација са вемурафенибом повећава AUC кофеина (супстрат CYP1A2) за 2,6 пута, док се AUC мидазолама (супстрат CYP3A4) смањује за 39 процената са овом комбинацијом. Када се комбинује са декстрометорфаном (супстрат CYP2D6) и његовим производом разградње (декстрофан), његов AUC се повећава као резултат приближно 47% ефекта на фармакокинетику декстрометорфана. Треба напоменути да није могуће посредовање инхибицијом CYP2D6.

Као резултат комбиноване примене са вемурафенибом, могуће је повећање AUC S-варфарина (супстрата CYP2C9) за 18%, стога је неопходно комбиновати га са варфарином са опрезом, додатно пратећи вредности INR.

Подаци in vitro указују да је вемурафениб супстрат CYP3A4 и да се његова концентрација може променити када се истовремено примењује са јаким индукторима или инхибиторима CYP3A4. Јаке инхибиторе CYP3A4 (као што је кетоконазол са итраконазолом, као и кларитромицин, иефазадон и атазанавир, као и саквинавир, ритонавир, нелифнавир и индинавир, као и телитромицин и вориконазол) и индукторе CYP3A4 (као што су фенитоин са карбамазепином, рифабутин са рифампином и рифапентин са фенобарбиталом) треба примењивати са опрезом.

[ 3 ], [ 4 ]

Услови складиштења

Лек треба чувати на месту заштићеном од сунчеве светлости, ван домашаја деце и влаге. Температурни услови – не више од 30°C.

Рок трајања

Зелбораф је одобрен за употребу 2 године од датума производње лека.