Мултипл ендокрини неопластични синдром типа I

Мултипл ендокрини неопластични синдром, или МЕН тип I (мултипла ендокрина аденоматоза тип I, Вермеров синдром), је наследна болест коју карактеришу тумори у паратироидним жлездама, панкреасу и хипофизи. Клиничке манифестације се изражавају хиперпаразитизмом и асимптоматском хиперкалцемијом. Да би се утврдили носиоци болести, потребно је проучити геном пацијента.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Узроци МЕН синдром типа I

МЕН I је највероватније узрокован мутацијама у гену супресора тумора. Овај ген кодира протеин менин, који регулише пролиферацију ћелија.

Око 40% случајева МЕН I типа укључује туморе три жлезде - паратироидне жлезде, панкреаса и хипофизе. Готово све комбинације тумора и симптома описаних у наставку су могуће. Пацијент са мутацијом гена МЕН I и пацијент са тумором МЕН I имају ризик од развоја тумора у будућности. Старост почетка болести варира од 4 до 81 године, али врхунац је код жена у 20-им и мушкараца у 30-им годинама. Жене су погођене двоструко чешће од мушкараца.

[ 7 ], [ 8 ]

Симптоми МЕН синдром типа I

Клиничка слика болести зависи од погођених жлезданих елемената.

Обрасци

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Паратироидна жлезда

Хиперпаратироидизам је присутан у 90% случајева. Најчешћа манифестација је асимптоматска хиперкалцемија: око 25% пацијената пати од нефролитијазе или тубуломедуларне литијазе. За разлику од спорадичних случајева хиперпаратироидизма, дифузна хиперплазија или вишеструки аденоми су чешћи од солитарних аденома.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Панкреас

Тумори у панкреасним острвцима се примећују у 30-74% случајева овог синдрома. Тумори су обично мултицентрични, честа је дифузна хиперплазија или вишеструки аденоми. У 30% случајева, тумори у панкреасним острвцима су малигни са тенденцијом метастазирања. Малигни тумори у панкреасним острвцима узроковани МЕН типом I су чешће бенигни од инцидентних малигних тумора у панкреасним острвцима.

Око 40% тумора у панкреасним острвцима потиче од П ћелија и то су тумори који луче инсулин, а карактерише их перзистентна хипогликемија. Ћелијски тумори су чешћи код пацијената млађих од 40 година. Преосталих 60% су екстрацелуларни елементи и јављају се код људи старијих од 40 година. Екстрацелуларни тумори су склонији малигним туморима.

Већина тумора панкреасних острваца лучи панкреатични полипептид, чији клинички значај није познат. Гастрин се лучи екстрацелуларно туморима (повећана секреција гастрина код МЕН I потиче из дуоденума). Повећана секреција гастрина повећава желудачну киселост, што може инактивирати панкреасну липазу, узрокујући дијареју и стеатореју. Повећана секреција гастрина такође доводи до пептичког улкуса код више од 50% пацијената са МЕН I синдромом. Улкуси су обично вишеструки и атипичне локације, са значајним крварењем и перфорацијом улкуса који су чести. Пептични улкус може бити неизлечив и компликован. Међу пацијентима са Золингер-Елисоновим синдромом, 20-60% има МЕН I синдром.

Може се развити тешка секреторна дијареја и изазвати смањење течности и електролита у екстрацелуларним туморима. Овај комплекс, назван синдром воденасте столице, хипокалемије и ахлорхидрије (синдром воденасте столице, хипокалемије и ахлорхидрије; панкреатична колера), приписује се вазоактивном интестиналном полипептиду, иако могу бити укључени и други хормони или секретагоги (укључујући простагландине). Повећана секреција глукагона, соматостатина, хромогранина или калцитонина, ектопична секреција АЦТХ (што узрокује Кушингов синдром) и хиперсекреција хормона раста који ослобађа (што узрокује акромегалију) повремено се примећују код екстрацелуларних тумора.

Хипофиза

Тумори хипофизе јављају се код 15% до 42% пацијената са МЕН I синдромом. Двадесет пет до 90% су пролактиноми. Око 25% тумора хипофизе лучи хормон раста или хормон раста и пролактин. Пацијенти имају акромегалију, чија се клиничка слика не разликује од спорадичне акромегалије. Око 3% тумора лучи АЦТХ, што узрокује Кушингов синдром. Остали су нефункционални. Локално ширење тумора може довести до поремећаја вида, главобоље и хипопитуитаризма.

Остали симптоми

Аденоми и аденоматозна хиперплазија штитне жлезде и надбубрежних жлезда се повремено виђају код пацијената са МЕН I синдромом. Као резултат тога, лучење хормона је ретко оштећено, а значај таквих абнормалности је неизвестан. Карциноидни тумори, посебно они који настају у ембрионалном предњем делу црева, су ретки. Могу се јавити и вишеструки поткожни и висцерални липоми.

Дијагностика МЕН синдром типа I

За дијагнозу болести користе се крвни тестови за хормоне и разне врсте прегледа.

Пацијенти са туморима паратиреоидних жлезда, панкреаса и хипофизе, посебно они са породичном историјом ендокринопатије, треба да се подвргну клиничкој евалуацији за друге туморе МЕН I типа. Таква евалуација укључује питања у вези са симптомима пептичког улкуса, дијареје, нефролитијазе, хипогликемије и хипопитуитаризма; проверу дефекта, галактореје код жена и знакова акромегалије и поткожних липома; и мерење серумског Ca, некомпликованог паратиреоидног хормона (PTH), гастрина и пролактина.

Додатне лабораторијске или радиолошке студије треба извршити ако резултати скрининг тестова указују на ендокрине абнормалности повезане са МЕН I синдромом. Лучење инсулина из ћелија тумора панкреаса дијагностикује се откривањем хипогликемије на гладно са повишеним нивоима инсулина у плазми.

Екстрацелуларни тумори панкреаса и дуоденума који луче гастрин дијагностикују се повишеним базалним нивоима гастрина у плазми, повишеним нивоима гастрина као одговор на инфузију калцијума и парадоксалним повећањем нивоа гастрина након инфузије секретина. Повишени базални нивои панкреасног полипептида или гастрина или преувеличан одговор ових хормона на стандардне оброке могу бити рани знак захваћености панкреаса. ЦТ или МРИ могу бити корисни у локализацији тумора. Пошто су ови тумори често мали и тешко их је локализовати, треба користити друге студије снимања (нпр. сцинтиграфија соматостатина, ендоскопски ултразвук, интраоперативни ултразвук).

Акромегалија се дијагностикује повишеним нивоима хормона раста који се не сузбијају применом глукозе и повишеним нивоима плазматичног инсулину сличног фактора раста 1.

Код пацијената са 2 или више ендокриних поремећаја повезаних са МЕН I синдромом који нису у сродству (индексни случајеви), директно секвенцирање ДНК гена МЕН I синдрома идентификује карактеристичну мутацију у 80% до 90% случајева. Ако се открије индексни случај, препоручује се да се сродници првог степена подвргну генетском или клиничком тестирању. Годишње клиничко тестирање је неопходно за сроднике првог степена који имају позитивне резултате клиничког тестирања. Појединци са минималним симптомима који нису подвргнути генетском тестирању или код којих тестирање индексног случаја не открива карактеристичну мутацију треба да се подвргну годишњем тестирању.

[ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

Третман МЕН синдром типа I

Лечење паратироидних и хипофизних лезија је првенствено хируршко. Тумори у панкреасним острвцима су тежи за лечење јер су лезије често мале и тешко их је локализовати, а лезија често има много жаришта. Ако се не може пронаћи један тумор, може бити неопходна тотална панкреатектомија како би се адекватно контролисао инсулински шок. Диазоксид може бити користан додатак у лечењу хипогликемије; стрептозоцин и други цитотоксични лекови могу побољшати симптоме тумора смањењем туморског оптерећења.

Лечење екстрацелуларних тумора који луче гастрин је сложено. Морају се покушати локализовати и уклонити тумор. Ако локализација није могућа, инхибитор протонске пумпе често ублажава ток чира. Уз доступност ових лекова, потреба за гастректомијом је изузетно ретка.

Октреотид, аналог соматостатина, може блокирати лучење хормона из тумора панкреаса који не луче гастрин и добро се подноси, посебно када се даје као препарат дугог дејства сваке 4 недеље. Палијативно лечење метастатских тумора панкреаса укључује емболизацију хепатичне артерије и интерферон а (у комбинацији са октреотидом).