Веро-флударабин

Веро-флударабин је антинеопластични лек који је структурни аналог пурина. Лек садржи флударабин фосфат. То је флуоровани нуклеотидни аналог антивирусне супстанце видарабина (елемент 9-β-D-ара-A), који има релативну отпорност на деаминацију ADA компоненте.

Унутар људског тела, активни елемент лека се дефосфорилише великом брзином и формира 2-флуоро-ара-А, који ћелије апсорбују. Затим се интрацелуларно фосфорилује деоксицитидин киназом у односу на активни 3-фосфат (елемент 2-флуоро-ара-АТП).

Индикације Веро-флударабин

Користи се за хроничну Б-ћелијску лимфоцитну леукемију, као и за НХЛ ниског степена.

Образац за издавање

Компонента се ослобађа у облику прашка за интравенозне ињекције. Лиофилизат садржи 50 мг активног састојка и продаје се у стакленим бочицама.

[ 1 ], [ 2 ]

Фармакодинамика

Ова метаболичка компонента успорава ДНК полимеразу помоћу рибонуклеотидне редуктазе, а поред тога, α-, δ- помоћу ε-ДНК примазе, као и ДНК лигазе, што као резултат доводи до успоравања везивања за ДНК. Уз то долази и до делимичног успоравања РНК полимеразе 2, и, као резултат тога, смањења везивања за протеине.

Не постоје потврђене информације о јасној вези између фармакокинетичких параметара 2-флуоро-ара-А и ефикасности онколошке терапије. Међутим, промене вредности хематокрита и појава неутропеније потврђују супресију хематопоезе зависну од дозе услед цитотоксичних својстава флударабин фосфата.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Фармакокинетика

Флударабин је пролек растворљив у води (2-флуоро-ара-А) који се брзо дефосфорилише у људском телу и формира нуклеозид (2-флуоро-ара-А). Везивање за интраплазматске протеине је слабо.

Једнократном инфузијом елемента 2-флуоро-ара-АМП у порцији од 25 мг/м2 ^{особама} са ХЛЛ током пола сата, вредности Cmax у плазми 2F-ара-А су једнаке 3,5-3,7 μm до краја поступка инфузије. Одговарајуће вредности 2-флуоро-ара-А након 5. порције се умерено акумулирају; просечне вредности Cmax до краја инфузије су једнаке 4,4-4,8 μm. Уз терапију према 5-дневном режиму, ниске вредности 2-флуоро-ара-А у плазми се повећавају приближно два пута. Акумулација 2F-ара-А се не развија након неколико циклуса лечења.

Постмаксималне вредности опадају током периода од 3 фармакокинетске фазе са почетним полуживотом од приближно 5 минута. Средње време полураспада је приближно 1-2 сата; коначно време полураспада је приближно 20 сати.

Излучивање 2-флуоро-ара-А се остварује углавном путем бубрега. 40-60% дозе примењене интравенском ињекцијом се излучује урином.

Код људи са ослабљеном функцијом бубрега, системска брзина клиренса је смањена, због чега се доза лека мора смањити.

Компонента 2-флуоро-ара-А активно се креће у леукемијске ћелије, где се рефосфорилује у монофосфат, а затим у 2- и 3-фосфат. Потоњи је главни интрацелуларни метаболички елемент (једини је са цитотоксичним дејством).

Вредности Cmax 2-флуоро-ара-АТП унутар измењених лимфоцита особа са ХЛЛ се у просеку примећују након 4 сата и карактерише их значајна индивидуална варијабилност. Вредности 2-флуоро-ара-АТП унутар леукемијских ћелија константно значајно превазилазе ниво Cmax 2-флуоро-ара-А компоненте у плазми, из чега се може закључити о специфичности акумулације која се јавља.

Излучивање 2-флуоро-ара-АТП-а из циљних ћелија остварује се са просечним полуживотом од 15 и 23 сата.

[ 7 ], [ 8 ]

Дозирање и администрација

Лек се примењује интравенозно путем капања током пола сата. Терапија се спроводи под надзором искусног и квалификованог лекара који је претходно спроводио антитуморски третман.

Потребно је користити 25 мг/м2 ^лека - сваког дана током 5 дана; такве курсеве треба спроводити у интервалима од 28 дана. Лиофилизат из бочица се разблажује у води за ињекције (2 мл). Сваки 1 мл добијене течности садржи 25 мг флударабин фосфатне компоненте.

Потребна доза (израчуната на основу величине површине људског тела) се увлачи у шприц. За болус ињекције, ова медицинска доза се раствара у 0,9% NaCl (10 ml). Да би се извршила инфузија, дозу увучену у шприц треба разблажити у 0,1 l горе наведеног раствора.

Трајање терапијског циклуса одређено је ефикасношћу лечења и развојем толеранције на Веро-Флударабин.

Особе са ХЛЛ треба да користе лек док се не постигне максимални одговор (делимична или потпуна ремисија се примећује након 6 курсева). Након тога, употреба лека се прекида.

Особама са НХЛ ниског степена потребна је континуирана терапија док се не постигне максимални одговор (делимична или потпуна ремисија). Када се постигне жељени ефекат, разматра се могућност спровођења још 2 курса консолидованог лечења. У клиничким испитивањима особа са горе наведеном патологијом, већина је прошла највише 8 курсева лечења.

Пацијентима са бубрежном дисфункцијом потребно је прилагодити дозу лека. На нивоу КК у распону од 30-70 мл у минути, порција се смањује на 50%. Да би се проценили индикатори токсичности, треба пажљиво хематолошко праћење.

Веро-флударабин се не сме прописивати ако су вредности клиренса креатинина испод 30 мл у минути.

[ 11 ], [ 12 ]

Користите Веро-флударабин током трудноће

Лек се не прописује током трудноће или дојења.

Контраиндикације

Главне контраиндикације:

• јака лична осетљивост на лек и његове компоненте;
• бубрежна дисфункција (вредности клиренса креатинина испод 30 мл у минути);
• хемолитичка анемија у декомпензованој фази.

[ 9 ]

Последице Веро-флударабин

Међу главним нежељеним ефектима:

• оштећење хематопоетских органа: тромбоцито- или неутропенија, као и анемија. Број неутрофила се максимално смањује у просеку 13. дана (у распону од 3-25 дана) од почетка терапије, а тромбоцита - 16. дана (у распону од 2-32 дана). У овом случају, мијелосупресија може бити високог интензитета и кумулативна. Смањење броја Т-лимфоцита, примећено у случају дуже употребе флударабина, може повећати вероватноћу опортунистичких инфекција, укључујући латентне вирусне лезије које се развијају услед реактивације (на пример, мултифокални облик леукоенцефалопатије, који има прогресивну природу);
• метаболички поремећаји: због лизе неоплазме могу се јавити хиперфосфатемија, -калемија или -урикемија, као и хипокалцемија, метаболичка ацидоза, кристалурија урата, хематурија и бубрежна дисфункција. Први симптом лизе неоплазме је хематурија и појава акутног бола;
• оштећење функције ПНС-а и ЦНС-а: полинеуропатија. Ретко се примећује агитација или кома, као и конфузија и епилептиформни напади;
• проблеми са функционисањем чулних органа: развој неуритиса који погађа оптички нерв, оштећење вида или неуропатија, као и слепило;
• инфекције респираторног система: развија се пнеумонија. Ретко се јавља пнеумонитис, плућна инфилтрација или плућна фиброза, што узрокује кашаљ и диспнеју;
• поремећаји варења: анорексија, стоматитис, мучнина, дијареја или повраћање. Повремено, тромбоцитопенија може изазвати крварење у гастроинтестиналном тракту, а активност панкреасних и јетрених ензима се повећава;
• поремећаји функције кардиоваскуларног система: повремено се примећују аритмија или кардиоваскуларна инсуфицијенција;
• проблеми са функционисањем урогениталног тракта: повремено се јавља хеморагични циститис;
• лезије поткожних ткива са епидермом: осип. Повремено се појављују ТЕН или ССД;
• аутоимуне манифестације: без обзира на присуство или одсуство историје аутоимуних процеса, а поред података Кумбсовог теста, постоје извештаји о појави претње по живот, а у неким случајевима и развоју аутоимуних манифестација које угрожавају живот (аутоимуни облици тромбоцитопеније или анемије хемолитичке природе, пемфигус, тромбоцитопенична пурпура и Евансов синдром) током терапије флударабином или након њеног завршетка;
• остали симптоми: грозница, малаксалост, грозница и јак умор, инфекције, слабост, као и периферни едем (су типични знаци).

[ 10 ]

Прекомерна доза

Када се Веро-Флударабин примењује у превисоким дозама, узрокује неизлечиву штету централном нервном систему, што доводи до слепила и коме. Такође се примећује тешка тромбоцито- и неутропенија.

Не постоји антидот. Потребно је прекинути лек и спровести симптоматске процедуре.

Интеракције са другим лековима

Употреба флударабина у комбинацији са супстанцом пентостатин у лечењу рефракторне ХЛЛ често узрокује смрт (јер ова комбинација има висок степен токсичности за плућа). Из тог разлога, заједничко прописивање ових лекова је забрањено.

Медицинска ефикасност флударабина може бити смањена применом дипиридамола или других инхибитора поновног преузимања аденозина.

Веро-Флударабин интравенска течност се не сме мешати са другим лековима.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Услови складиштења

Веро-Флударабин треба чувати на тамном месту, ван домашаја деце и влаге. Температурне вредности су у границама од 25°C.

[ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

Рок трајања

Веро-флударабин је одобрен за употребу у периоду од 2 године од датума производње лека.

[ 23 ], [ 24 ]

Пријава за децу

Безбедност и ефикасност флударабина код педијатријских пацијената нису проучаване.

[ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ]

Аналоги

Аналоги лека су Дарбинес, Флутотера, Флидарин са Флударабелом, Флугарда и Флударабин са Флударом.

[ 29 ], [ 30 ]