Вазодилататори: нитроглицерин и натријум нитропрусид

Нитровазодилататори су група лекова који имају вазодилататорно дејство и међусобно се разликују по хемијској структури и примарном месту деловања. Уједињује их механизам деловања: при употреби свих нитровазодилататора, у организму се формира азот-оксид, који одређује фармаколошку активност ових лекова. У анестезиологији се традиционално користе два лека ове групе: нитроглицерин и натријум-нитропрусид. Остали нитровазодилататори (изосорбид динитрат, изосорбид мононитрат, молсидомин) користе се у терапијској пракси.

Нитроглицерин је лажни естар глицерола и азотне киселине. Строго говорећи, термин „нитроглицерин“ није сасвим тачан, јер супстанца није право нитро једињење (са основном структуром C-N02), већ нитрат, односно глицерил тринитрат. Овај лек, који је 1846. године синтетисао Собреро, постао је широко распрострањен у клиничкој пракси за ублажавање напада ангине и тек релативно недавно се користи за корекцију хипертензије.

Натријум нитропрусид се користи као средство за краткорочну контролу тешких хипертензивних реакција од средине 1950-их, иако је натријум нитропрусид синтетисан још 1850. године.

Нитроглицерин и натријум нитропрусид: место у терапији

Нитроглицерин се широко користи у анестезиолошкој пракси током CABG операција и у постоперативном периоду за корекцију хипертензије, контролисане хипотензије, у лечењу синдрома ниског срчаног излаза код пацијената са коронарном болешћу срца и за корекцију миокардне исхемије током CABG.

За корекцију повишеног крвног притиска током анестезије, нитроглицерин се користи као 1% раствор испод језика (1-4 капи, 0,15-0,6 мг) или интравенска инфузија у дозама од 1-2 мг/х (17-33 мцг/мин) или 1-3 мцг/кг/мин. Трајање дејства код сублингвалне примене је око 9 минута, код интравенске примене - 11-13 минута. Употреба нитроглицерина у дози од 1-4 капи испод језика или у нос у почетку је праћена краткотрајним повећањем крвног притиска за 17 ± 5 mm Hg. Затим се примећује смањење систолног крвног притиска, који у 3. минуту износи 17%; дијастолни крвни притисак се смањује за 8%, а средњи крвни притисак - за 16% од почетне вредности. У овом случају долази до смањења ударног обртаја (SV) и МЕФ-а за 29%, рада леве коморе (LVW) - за 36%, ЦВП - за 37%, и смањења притиска у плућној артерији (PAP). До 9. минута, хемодинамски параметри се враћају на основне вредности. Израженији хипотензивни ефекат се обезбеђује једнократном интравенском применом или инфузијом у дози од 2 мг/х (33 мцг/мин). Смањење систолног крвног притиска је око 26%, средњег крвног притиска - 22% од почетне вредности. Истовремено са смањењем крвног притиска, долази до значајног смањења ЦВТ (приближно 37%), плућног васкуларног отпора се смањује за 36%, тежине леве коморе - за 44%. До 11-13. минута након завршетка инфузије, хемодинамски параметри се не разликују од почетних и, за разлику од натријум нитропрусида, не постоји тенденција ка израженом повећању крвног притиска. Интерна „флеботомија“ са инфузијом нитроглицерина у дози од 17 мцг/мин је 437 ± 128 мл. Ово може објаснити позитиван ефекат нитроглицерина код неких пацијената у лечењу акутне инсуфицијенције леве коморе са плућним едемом.

Инфузија малих доза нитроглицерина (2-5 мцг/мин) уз истовремену инфузију допамина (200 мцг/мин) и надокнаду волумена циркулишуће крви је прилично ефикасна метода за лечење синдрома ниског срчаног излаза код пацијената са коронарном артеријском болешћу. Динамика функције миокарда је у великој мери одређена његовим почетним стањем, интензитетом дискинезије, односно стањем контрактилности. Код пацијената са интактним миокардом или благом дискинезијом, примена нитроглицерина не доводи до значајне промене у његовој функцији. Истовремено, код пацијената са умереном дискинезијом, као и са тешким оштећењем контрактилности миокарда, употреба нитроглицерина може довести до још већег погоршања контрактилности и хемодинамских параметара. Стога, ако се сумња на контрактилност миокарда, код кардиогеног шока услед инфаркта, нитроглицерин треба користити са опрезом или га потпуно напустити. Профилактичка примена нитроглицерина током операције не пружа заштитни антиисхемијски ефекат.

Употреба нитроглицерина код пацијената са хиповолемијом (током операција на великим магистралним судовима) доводи до значајног смањења УВ. За одржавање волемије неопходна је инфузија великих количина течности, услед чега је у постоперативном периоду, на позадини обнављања венског тонуса, могућ развој тешке хиперволемије и пратећих компликација.

У низу ситуација (када је грудна аорта стегнута, током буђења и екстубације), употреба нитроглицерина за снижавање крвног притиска је често неефикасна и анестезиолог мора да прибегне другим антихипертензивним лековима (натријум нитропрусид, нимодипин, итд.).

Натријум нитропрусид је снажан и ефикасан хипотензивни лек, који се широко користи за корекцију хипертензије током анестезије и операција, током буђења и екстубације пацијената, и у постоперативном периоду. Натријум нитропрусид се такође може користити за лечење акутне срчане инсуфицијенције, посебно са знацима почетног плућног едема, хипертензије компликоване акутном срчаном инсуфицијенцијом. Изузетно брз почетак (у року од 1-1,5 мин) и кратко трајање дејства обезбеђују добру контролисаност лека. Инфузија натријум нитропрусида у дози од 1-6 мцг/кг/мин изазива брзо (у року од 1-3 мин) смањење крвног притиска за 22-24%, ТПР - за 20-25% од почетних вредности (у поређењу са смањењем од 12-13% примећеним при употреби НГ). Такође, смањују се ПАП (за 30%), потрошња кисеоника миокарда (за 27%), као и МЕФ и СВ (на почетну вредност). Лек брзо нормализује крвни притисак, ударни ток (SV), МЕФ (миокардни издувни ток) и десну цев (RV) без значајних промена у индексима контрактилности миокарда, dp/dt (максимална брзина повећања притиска у аорти) и Q (однос трајања периода избацивања (LVET) и периода пре избацивања - PEP). Након појаве максимално потребног ефекта, примена натријум нитропрусида се прекида или се доза смањује, подешавајући брзину инфузије како би се крвни притисак одржао на жељеном нивоу.

У поређењу са нитроглицерином, натријум нитропрусид је ефикаснији и преферирани је лек за корекцију крвног притиска током унакрсног клемповања торакалне аорте током операција аневризме десцедентне аорте. Натријум нитропрусид се сматра леком избора за стабилизацију крвног притиска код пацијената са дисекујућом анеуризмом торакалне аорте. У овим случајевима, доза натријум нитропрусида се прилагођава како би се стабилизовао систолни крвни притисак на 100-120 mm Hg како би се спречила даља дисекција аорте током припреме пацијента за операцију. Пошто лек изазива повећање брзине избацивања леве коморе (скраћивање LVET) и често развој тахикардије, често се користи у комбинацији са бета-блокаторима (пропранолол интравенозно, почевши са 0,5 мг, а затим 1 мг на сваких 5 минута док се пулсни притисак не смањи на 60 mm Hg; есмолол, лабеталол), као и са антагонистима калцијума (нифедипин, нимодипин).

Механизам деловања и фармаколошки ефекти

За разлику од антагониста калцијума и бета-блокатора, чије је место примене површина ћелијске мембране, органски нитрати делују интрацелуларно. Механизам деловања свих нитровазодилататора је повећање садржаја азотног оксида у ћелијама глатких мишића крвних судова. Азотни оксид има снажан вазодилатациони ефекат (ендотелни релаксирајући фактор). Кратко трајање његовог дејства (Т1/2 је мање од 5 сек) одређује краткорочно дејство нитровазодилататора. У ћелији, азотни оксид активира гванилат циклазу, ензим који обезбеђује синтезу цГМП-а. Овај ензим контролише фосфорилацију низа протеина који учествују у регулацији фракције слободног интрацелуларног калцијума и контракцији глатких мишића.

Нитроглицерин, за разлику од натријум нитропрусида, који је мешовити вазодилататор, има претежно венодилатациони ефекат. Ова разлика је последица чињенице да се нитроглицерин разлаже ензимским путем и формира активну компоненту, азот-оксид. Разградња натријум нитропрусида у азот-оксид одвија се спонтано. У неким деловима васкуларног корита, посебно у дисталним артеријама и артериолама, постоји релативно мала количина ензима потребна за разградњу нитроглицерина, па је ефекат нитроглицерина на артериоларно корито знатно мање изражен него код натријум нитропрусида и јавља се при употреби великих доза. При концентрацији нитроглицерина у плазми од око 1-2 нг/мл, изазива венодилатацију, а при концентрацији изнад 3 нг/мл, изазива ширење и венског и артеријског корита.

Главни терапеутски ефекти нитроглицерина су последица опуштања глатких мишића, углавном крвних судова. Такође има опуштајући ефекат на глатке мишиће бронхија, материце, бешике, црева и жучних канала.

Нитроглицерин има изражен антиангинални (антиисхемијски) ефекат, а у великим дозама и антихипертензивни ефекат.

Познато је да код пацијената са коронарном артеријском болешћу свако повећање потрошње кисеоника миокарда (физички напор, емоционална реакција) неизбежно доводи до хипоксије миокарда и тиме до развоја напада ангине пекторис. Оштећено снабдевање крвљу миокарда заузврат доводи до смањења његове контрактилности. У овом случају, по правилу, примећује се повећање енддијастолног притиска леве коморе (ЛВЕДП) због повећања резидуалне запремине крви у шупљини леве коморе на крају систоле. Ова запремина се значајно повећава на крају дијастоле због прилива крви. Са повећањем ЛВЕДП-а, повећава се и притисак на зид леве коморе, што додатно ремети исхрану срчаног мишића због компресије артериола. Штавише, отпор у коронарним артеријама прогресивно расте од епикарда до ендокарда. Недовољно снабдевање крвљу субендокардијалних слојева миокарда доводи до развоја метаболичке ацидозе и смањења контрактилности. Преко барорецептора, тело покушава да исправи ситуацију повећањем тонуса симпатичког нервног система, што доводи до развоја тахикардије и повећане контрактилности, мада само у спољашњим слојевима миокарда, чија снабдевање крвљу остаје мање-више адекватно. То узрокује неравномерну контракцију ендокардијалних и епикардијалних слојева миокарда, што додатно ремети његову контрактилност. Тако се развија својеврсни зачарани круг.

Нитроглицерин изазива таложење крви у великим капацитивним судовима, што смањује венски повратак и преоптерећење на срце. У овом случају долази до израженијег смањења левокамерног притиска (ЛВЕДП) у поређењу са дијастолним притиском у аорти. Смањење ЛВЕДП доводи до смањења компресије коронарних судова субендокардијалне зоне миокарда од стране ткива, што је праћено смањењем потрошње кисеоника миокардом и побољшањем протока крви субендокардијалне зоне миокарда. Овај механизам објашњава његов антиангинални ефекат током развоја напада ангине пекторис.

Нитроглицерин може повећати испоруку кисеоника зонама миокардне исхемије дилатацијом коронарних артерија, колатерала и елиминисањем спазма коронарних артерија. Студије на изолованим коронарним артеријама показују да, за разлику од аденозина (снажног артеријског вазодилататора), нитроглицерин у високим дозама (8-32 мцг/кг) изазива релаксацију глатких мишића великих коронарних артерија (али не и коронарних артериола), сузбијајући коронарну ауторегулацију, што се види по повећању коронарног протока крви и засићења хемоглобина кисеоником у крви коронарног синуса. Након престанка инфузије нитроглицерина и смањења концентрације нитрата у крви, примећује се смањење коронарног протока крви испод почетног нивоа и нормализација засићења хемоглобина у крви коронарног синуса. Међутим, смањење интраваскуларног волумена код пацијената са нормалним или благо повећаним левокамерним дијабетесом (ЛВЕДП), прекомерно смањење крвног притиска и угљен-диоксида (ЦУ) може довести до смањења коронарног перфузионог притиска и погоршања миокардне исхемије, пошто је проток крви у миокарду више зависан од перфузионог притиска.

Нитроглицерин шири плућне судове и изазива повећање шантовања крви у плућима са смањењем PaO2 за 30% од почетне вредности.

Нитроглицерин шири мождане судове и ремети ауторегулацију церебралног протока крви. Повећана интракранијална запремина може изазвати повећан интракранијални притисак.

Сви нитровазодилататори инхибирају агрегацију тромбоцита изазвану АДП-ом и адреналином и смањују нивое фактора 4 тромбоцита.

Натријум нитропрусид директно делује на глатке мишиће крвних судова, узрокујући дилатацију артерија и вена. За разлику од нитроглицерина, натријум нитропрусид нема антиангинозни ефекат. Смањује снабдевање миокарда кисеоником, може изазвати смањење протока крви у миокарду у подручјима миокардне исхемије код пацијената са коронарном болешћу срца и повећање ST сегмента код пацијената са инфарктом миокарда.

Натријум нитропрусид изазива церебралну вазодилатацију, ремети ауторегулацију церебралног протока крви и повећава интракранијални притисак и притисак цереброспиналне течности, додатно реметећи перфузију кичмене мождине. Као и нитроглицерин, изазива плућну вазодилатацију и изражено интрапулмонално шантовање крви са смањењем PaO2 за 30-40% од почетне вредности. Стога, приликом употребе натријум нитропрусида, посебно код пацијената са срчаном инсуфицијенцијом, да би се спречило значајно смањење PaO2, треба повећати проценат кисеоника у удисаној смеши и применити позитиван притисак на крају издисаја (PEEP) у оквиру 5-8 mm H2O.

У неким случајевима, узимање нитрата може бити повезано са развојем толеранције, односно слабљењем, а понекад и нестанком њиховог клиничког ефекта. Механизам развоја толеранције остаје нејасан. Ова појава има већи клинички значај код редовне терапије нитратима. У просеку, што је концентрација лека у крви дуже и константнија, то је зависност од нитрата израженија. Код неких пацијената, зависност од нитрата може се развити веома брзо - у року од неколико дана или чак сати. На пример, често код интравенске примене нитрата у јединицама интензивне неге, први знаци слабљења ефекта се јављају већ 10-12 сати након почетка примене.

Зависност од нитрата је мање-више реверзибилна појава. Ако се развила зависност од нитрата, онда се након прекида узимања лека осетљивост на њега обично обнавља у року од неколико дана.

Показано је да ако је период без дејства нитрата током дана 6-8 сати, онда је ризик од развоја зависности релативно мали. Принцип спречавања развоја зависности од нитрата заснива се на овом обрасцу - методи њихове повремене употребе.

Фармакокинетика

Када се узима орално, нитроглицерин се брзо апсорбује из гастроинтестиналног тракта, већи део се разграђује већ током првог проласка кроз јетру и само веома мала количина улази у крвоток непромењена. Нитроглицерин се не везује за протеине плазме. Као и други органски естри азотне киселине, нитроглицерин подлеже нитрогенацији глутатион нитрат редуктазом, углавном у јетри и еритроцитима. Добијени динитрити и мононитрити у облику глукуронида се делимично излучују из организма путем бубрега или подлежу даљој денитрогенацији да би се формирао глицерол. Динитрити имају знатно слабији вазодилататорни ефекат од нитроглицерина. Т1/2 НГ је само неколико минута (2 мин након интравенске примене и 4,4 мин након оралне примене).

Натријум нитропрусид је нестабилно једињење које се мора примењивати континуираном интравенском инфузијом да би се постигао клинички ефекат. Молекул натријум нитропрусида се спонтано разлаже на 5 цијанидних јона (CN-) и активну нитрозо групу (N = O). Цијанидни јони пролазе кроз три врсте реакција: везују се за метхемоглобин и формирају цијанметхемоглобин; под утицајем роданазе у јетри и бубрезима везују се за тиосулфат и формирају тиоцијанат; комбиновањем са цитохром оксидазом спречавају оксидацију ткива. Тиоцијанат се споро излучује путем бубрега. Код пацијената са нормалном функцијом бубрега, његов T1/2 је 3 дана, код пацијената са бубрежном инсуфицијенцијом - знатно дуже.

Контраиндикације

Лекови ове групе не треба да се користе код пацијената са анемијом и тешком хиповолемијом због могућности развоја хипотензије и погоршања исхемије миокарда.

Увођење ННП је контраиндиковано код пацијената са повећаним интракранијалним притиском, атрофијом оптичког живца. Треба га користити са опрезом код старијих пацијената, као и код оних који пате од хипотиреозе, оштећене функције бубрега. Увођење лека се не препоручује деци и трудницама.

Толеранција и нежељени ефекти

Код дуже употребе, чест нежељени ефекат нитроглицерина је појава главобоље (због ширења церебралних крвних судова и истезања осетљивих ткива која окружују менингеалне артерије). У анестезиолошкој пракси ово није од значајног значаја, пошто се лек користи код пацијената током анестезије.

Нежељени ефекти који се јављају код краткотрајне примене нитроглицерина и НПИ углавном су последица прекомерне вазодилатације, што доводи до хипотензије. У случају предозирања или преосетљивости на ове лекове, као и у случају хиповолемије, пацијент након узимања нитрата треба да заузме хоризонтални положај са подигнутим крајем кревета за стопала како би се осигурао венски повратак крви у срце.

Хипотензија изазвана натријум нитропрусидом понекад је праћена компензаторном тахикардијом (повећање срчане фреквенције је око 20%) и повећаном активношћу ренина

Плазма. Ови ефекти се чешће примећују у условима истовремене хиповолемије. Натријум нитропрусид изазива развој синдрома коронарне крађе.

И нитроглицерин и натријум нитропрусид током операција на торакоабдоминалној аорти могу изазвати развој синдрома крађе кичмене мождине, смањујући перфузиони притисак у кичменој мождини испод нивоа компресије аорте и доприносећи њеној исхемији, повећавајући учесталост неуролошких поремећаја. Стога се ови лекови не користе за корекцију крвног притиска током таквих операција. Предност се даје инхалационим анестетицима (изофлуран, флуоротан) у комбинацији са антагонистима калцијума (нифедипин, нимодипин).

Повећани нивои ренина и катехоламина у плазми са натријум нитропрусидом узрокују значајно повећање крвног притиска након прекида његове инфузије. Комбинована употреба бета-блокатора кратког дејства, као што је есмолол, омогућава корекцију тахикардије која се развија уз његову употребу, смањење његове дозе и смањење ризика од хипертензије након прекида инфузије натријум нитропрусида.

Много ређе, нежељена дејства су узрокована акумулацијом метаболичких производа натријум нитропрусида у крви: цијанида и тиоцијаната. Ово може бити узроковано продуженом инфузијом лека (преко 24 сата), његовом употребом у великим дозама или код пацијената са бубрежном инсуфицијенцијом. Стање тровања се манифестује развојем метаболичке ацидозе, аритмије и повећаног садржаја кисеоника у венској крви (као резултат немогућности ткива да апсорбују кисеоник). Рани знак тровања је тахифилакса (потреба за сталним повећањем дозе лека да би се постигао жељени хипотензивни ефекат).

Лечење тровања цијанидом подразумева механичку вентилацију чистим кисеоником и интравенозну примену натријум тиосулфата (150 мг/кг током 15 мин), који оксидује хемоглобин у метхемоглобин. Натријум тиосулфат и метхемоглобин активно везују цијанид, смањујући његову количину у крви доступну за интеракцију са цитохром оксидазом. У случајевима тровања цијанидом, користи се и оксикобаламин, који реагује са слободним цијанидом и формира цијанокобаламин (витамин Б12). Оксикобаламин (0,1 г у 100 мл 5% раствора глукозе) се примењује интравенозно, затим се полако интравенозно примењује раствор натријум тиосулфата (12,5 г у 50 мл 5% раствора глукозе).

За лечење метхемоглобинемије која се развија уз примену великих доза нитровазодилататора, користи се 1% раствор метилен плавог (1-2 мг/кг током 5 мин), који враћа метхемоглобин у хемоглобин.

Интеракција

Дубока анестезија, претходна употреба неуролептика, других антихипертензивних средстава, антиадренергичких лекова, блокатора Ca2+, бензодиазепина могу значајно појачати хипотензивни и вазодилатациони ефекат нитроглицерина и натријум нитропрусида.

Натријум нитропрусид не делује директно са мишићним релаксантима, али смањење протока крви у мишићима током артеријске хипотензије изазвано њим индиректно успорава развој НМБ и повећава њено трајање. Инхибитор фосфодиестеразе еуфилин промовише повећање концентрације цГМП-а, чиме потенцира хипотензивни ефекат натријум нитропрусида.

Опрези

Употреба нитроглицерина изазива смањење PaO2 у просеку за 17% од почетне вредности. Стога је код пацијената са оштећеном оксигенационом функцијом плућа, срчаном инсуфицијенцијом, да би се спречило значајно смањење PaO2, потребно повећати проценат кисеоника у инхалираној смеши и користити PEEP унутар 5-8 mm H2O. Нитроглицерин треба прописивати са опрезом пацијентима са сумњом на поремећај контрактилности миокарда, пацијентима са ниским крвним притиском, инфарктом миокарда, у стању кардиогеног шока, хиповолемије итд.

Инфузију лека треба вршити под директном (инвазивном) контролом крвног притиска због могућности наглог пада крвног притиска. У случају наглог пада крвног притиска, анестезиолог треба да има вазопресоре при руци.

[ 1 ], [ 2 ]