Агонисти алфа2-адренорецептора

Централна стимулација кардиоваскуларног система посредована је симпатичким нервним системом путем адренергичких алфа2- и имидазолинских рецептора. Адренергички алфа2-рецептори су локализовани у многим деловима мозга, али највећи број њих је у језгрима солитарног тракта. Имидазолински рецептори су локализовани углавном у ростралном вентролатералном делу продужене мождине, као и у хромафинским ћелијама надбубрежне мождине.

Метилдопа и гванфацин имају претежно стимулативно дејство на а2-адренорецепторе. Моксонидин и рилменидин стимулишу углавном имидазолинске рецепторе. Међу антихипертензивним лековима ове групе, само клонидин има облик за папентералну примену и користи се у анестезиолошкој пракси и у пре- и у постоперативном периоду. Високо селективни стимуланси алфа2-адренорецептора укључују стране агонисте алфа2-адренорецептора - дексмедетомидин, који има антихипертензивно дејство, али се користи углавном као седатив током анестезије (дуго времена - само у ветеринарској медицини, али не тако давно уведен у клиничку праксу код људи).

Агонисти алфа2-адренергичких рецептора: место у терапији

Клонидин се може успешно користити за ублажавање хипертензивних реакција током и након операције, како би се спречила хипердинамичка реакција организма као одговор на стресне факторе (интубација, буђење и екстубација пацијента).

За премедикацију, клонидин се примењује орално или интрамускуларно. Када се клонидин примењује интравенозно, у почетку долази до краткотрајног повећања крвног притиска, након чега следи продужена хипотензија. Препоручљиво је примењивати агонисте алфа2-адренергичких рецептора интравенозно титрацијом.

Клонидин се може користити у периоперативном периоду као аналгетик и седативна компонента опште анестезије. У овом случају, хемодинамски одговор на интубацију трахеје је смањен. Као компонента опште анестезије, помаже у стабилизацији хемодинамике, смањењу потребе за инхалационим анестетицима (за 25-50%), хипнотицима (за око 30%) и опиоидима (за 40-45%). Постоперативна примена алфа2-агониста такође смањује потребу за опиоидима, спречавајући развој толеранције на њих.

Због бројних нежељених ефеката, лоше контролисаности и могућности развоја тешке хипотензије током индукције и одржавања анестезије, клонидин није добио широку примену. Међутим, у бројним клиничким ситуацијама, лако се користи у сврху премедикације, као и за појачавање дејства неких анестетика како би се смањиле њихове дозе у фази одржавања, као и за ублажавање тешко лечивих епизода интраоперативне хипертензије. Такође се користи у постоперативном периоду за ублажавање постоперативне хипертензије.

Клонидин се може користити за ублажавање грознице у постоперативном периоду.

Респираторна депресија је праћена миозом и подсећа на дејство опиоида. Лечење акутног тровања укључује подршку вентилације, примену атропина или симпатомиметика за контролу брадикардије и волуменску подршку. По потреби се прописују допамин или добутамин. За алфа2-агонисте постоји специфичан антагонист - атипамезол, чија примена брзо поништава њихове седативне и симпатолитичке ефекте.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Механизам деловања и фармаколошки ефекти

Као резултат стимулације централних а2-адренорецептора изазваних лековима ове групе и, посебно, клонидином, долази до инхибиције вазомоторног центра, смањења симпатичких импулса из централног нервног система и супресије активности адренергичких система на периферији. Резултујући ефекат је смањење ТПР и, у мањој мери, УВ, што се манифестује смањењем крвног притиска. Агонисти алфа2-адренорецептора успоравају срчани ритам и смањују тежину барорецепторског рефлекса усмереног на компензацију смањења крвног притиска, што је додатни механизам за развој брадикардије. Клонидин смањује стварање и садржај ренина у крвној плазми, што такође доприноси развоју хипотензивног ефекта уз дуготрајну употребу. Упркос смањењу крвног притиска, ниво бубрежног протока крви се не мења. Уз дуготрајну употребу, клонидин изазива задржавање натријума и воде у организму и повећање ТПР, што је један од разлога за смањење његове ефикасности.

У високим дозама, агонисти алфа2-адренорецептора активирају периферне пресинаптичке а2-адренорецепторе у терминалима адренергичких неурона, преко којих се ослобађање норепинефрина регулише негативном повратном спрегом и тако изазива краткотрајно повећање крвног притиска услед вазоконстрикције. У терапијским дозама, пресорни ефекат клонидина се не детектује, али се у случају предозирања може развити тешка хипертензија.

За разлику од ГХБ-а и фентоламина, клонидин снижава крвни притисак без изазивања изражене постуралне реакције. Клонидин такође изазива смањење интраокуларног притиска смањењем секреције и побољшањем одлива очне водице.

Фармаколошки ефекти алфа2-адренергичких агониста нису ограничени само на антихипертензивно дејство. Клонидин и дексмедетомидин се такође користе због својих изразитих седативних, анксиолитичких и аналгетских својстава. Седативни ефекат је повезан са депресијом главног адренергичког језгра мозга - локус церулеус у ромбоидној јами продужене мождине. Као резултат супресије механизама аденилат циклазе и протеин киназе, смањују се неуронски импулси и ослобађање неуротрансмитера.

Клонидин има изражен седативни ефекат и сузбија хемодинамски одговор организма на стрес (на пример, хипердинамички одговор на интубацију, трауматску фазу операције, буђење и екстубацију пацијента). Иако показује седативни ефекат и појачава дејство анестетика, клонидин не утиче значајно на ЕЕГ образац (што је веома важно током операција на брахиоцефалним артеријама).

Иако аналгетичка активност клонидина није довољна за постизање периоперативне аналгезије, лек је способан да појача дејство општих анестетика и наркотика, посебно када се примењује интратекално. Овај позитиван ефекат омогућава значајно смањење доза анестетика и наркотика који се користе током опште анестезије. Важна карактеристика клонидина је његова способност да смањи соматовегетативне манифестације апстиненције од опијата и алкохола, што је вероватно и последица смањења централне адренергичке активности.

Клонидин повећава трајање регионалне анестезије и такође има директан ефекат на постсинаптичке алфа2 рецепторе у дорзалном рогу кичмене мождине.

Фармакокинетика

Клонидин се добро апсорбује из гастроинтестиналног тракта. Биорасположивост клонидина када се узима орално је у просеку 75-95%. Његова максимална концентрација у плазми се постиже након 3-5 сати. Лек је 20% везан за протеине плазме. Будући да је липофилна супстанца, лако продире кроз крвно-мозговну баријску артерију (КББ) и има велики волумен дистрибуције. Т1/2 клонидина је 8-12 сати и може се продужити код бубрежне инсуфицијенције, јер се приближно половина лека излучује из организма путем бубрега непромењена.

Контраиндикације и упозорења

Клонидин се не сме користити код пацијената са хипотензијом, кардиогеним шоком, интракардијалним блоком, синдромом болесног синуса. Приликом парентералне употребе лека, неопходно је пажљиво пратити нивое крвног притиска, што ће омогућити благовремену дијагнозу тешке хипотензије и благовремену корекцију развијене компликације.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Толеранција и нежељени ефекти

Клонидин генерално добро подносе пацијенти. Приликом његове употребе, као и код било ког антихипертензивног лека, може доћи до прекомерне хипотензије. Неки пацијенти развијају тешку брадикардију, која се може елиминисати М-антихолинергицима. Приликом преписивања клонидина за премедикацију, пацијенти могу имати сува уста.

Агонисти алфа2-адренорецептора имају изражен седативни ефекат, а летаргија, која се сматра нежељеним ефектом у лечењу артеријске хипертензије, је сврха прописивања лека током премедикације. Мана клонидина је његова лоша контрола, могућност развоја тешке хипотензије након његове употребе и током индукције и током анестезије, као и развој синдрома одвикавања, који се клинички манифестује развојем тешке хипертензије 8-12 сати након његовог отказивања. Ово је важно узети у обзир у преоперативној припреми пацијената који систематски примају клонидин. Синдром одвикавања је редак након једне употребе клонидина.

Предозирање клонидином може бити опасно по живот. Акутно тровање укључује пролазну хипертензију праћену хипотензијом, брадикардијом, проширењем QRS комплекса, оштећењем свести и респираторном депресијом.

Интеракција

Клонидин се не сме користити у комбинацији са трицикличним антидепресивима, који могу ослабити хипотензивни ефекат клонидина због алфа-адреноблокирајућих својстава трицикличних једињења. Слабљење хипотензивног ефекта клонидина се такође примећује под утицајем нифедипина (антагонизам у дејству на интрацелуларни ток калцијумових јона).

Неуролептици могу појачати седативне и хипотензивне ефекте алфа2-агониста.