Васкуларна деменција - лечење

Са становишта јавног здравља, најефикасније мере за лечење васкуларне деменције су мере примарне превенције.

Образовни програми који објашњавају важност контроле фактора ризика могу смањити учесталост можданог удара и његових компликација, укључујући васкуларну деменцију. Када се васкуларна деменција развије, циљање васкуларних фактора ризика и повезаних соматских болести може смањити стопу прогресије деменције. У неким случајевима, употреба антитромбоцитних средстава (аспирин, тиклопидин, клопидогрел) или индиректних антикоагуланса (варфарин) може бити од извесне користи.

Утицај на факторе ризика. Смањење фактора ризика за мождани удар може смањити вероватноћу поновног церебралног инфаркта. Употребу антихипертензивних средстава за смањење артеријске хипертензије треба пажљиво пратити, јер прекомерни пад крвног притиска може довести до релативне хипоперфузије, што може изазвати погоршање церебралне исхемије, општу слабост, конфузију и погоршање когнитивних функција. Церебрална емболија је још један фактор ризика за мождани удар који се може лечити. Стога је неопходно пажљиво испитивање како би се откриле епизодне срчане аритмије помоћу Холтеровог мониторинга, као и да би се утврдила природа церебралне емболије помоћу ЦТ и МР ангиографије, Доплер сонографије и ехокардиографије. Нелечена атријална фибрилација може довести до смањеног срчаног излаза, церебралне хипоперфузије и развоја церебралне исхемије, па чак и инфаркта.

Тренутно је доказана способност аспирина (у дози од 325 мг/дан) и варфарина (у дози која одржава међународни нормализовани однос на нивоу од 2-4,5) да смање ризик од поновног можданог удара. Да би се смањио ризик од можданог удара (и, последично, васкуларне деменције), пацијентима са нереуматском атријалном фибрилацијом треба прописати варфарин или аспирин у одсуству контраиндикација (Stroke Prevention in Atrial Fibrillation Investigators, 1991). Антикоагулантна терапија такође смањује ризик од можданог удара након инфаркта миокарда. Најозбиљнија потенцијална компликација антикоагулантне терапије је интракранијално крварење, чија се вероватноћа може смањити ако се међународни нормализовани однос одржава на нивоу не већем од 4.

Мушкарци који развију инфаркт миокарда или исхемијски мождани удар имају повишене нивое системског инфламаторног маркера Ц-реактивног протеина. Смањење нивоа Ц-реактивног протеина током лечења аспирином повезано је са смањеним ризиком од можданог удара и инфаркта миокарда, што указује на потенцијалну ефикасност антиинфламаторних лекова у превенцији ових болести. Каротидна ендартеректомија се препоручује код пацијената са хемодинамски значајном стенозом каротидне артерије (North American Symptomatic Carotis Endarterectomy Trial Collaborators, 1991) и улцерисаним каротидним плаковима. Лоше контролисан дијабетес мелитус и повишени липиди у крви могу смањити церебралну перфузију, узрокујући микроангиопатију, што може довести до развоја лакунарних инфаркта и на крају до васкуларне деменције. Стога, снижавање нивоа триглицерида и контрола нивоа шећера у крви могу повећати церебрални проток крви и смањити ризик од накнадног церебралног инфаркта.

Престанак пушења побољшава церебрални проток крви и когнитивне функције. Свим пушачима треба саветовати да престану са пушењем, без обзира на то да ли су развили васкуларну деменцију. Постепена детоксикација помоћу никотинских фластера за кожу може помоћи у неким случајевима.

Подаци о способности терапије замене естрогеном да смањи ризик од васкуларне деменције су контрадикторни. Терапија замене естрогеном се тренутно користи за остеопорозу, вазомоторне симптоме менопаузе, атрофични вагинитис и хипоестрогенизам. Ефикасност естрогена код кардиоваскуларних болести, исхемијског можданог удара и васкуларне деменције може се објаснити њиховом способношћу да смање адхезију тромбоцита, смање ниво липида у крви и ублаже тромболитичке и вазоконстрикторне ефекте тромбоксана А2. Међутим, постоје докази о негативним ефектима естрогена.

Аспирин. Аспирин у малим дозама може смањити агрегацију тромбоцита и тиме инхибирати тромбозу. Аспирин такође блокира вазоконстрикторни ефекат тромбоксана А2. Аспирин смањује ризик од поновног можданог удара и кардиоваскуларних компликација. У једној студији, аспирин 325 мг/дан у комбинацији са интервенцијама за факторе ризика од можданог удара побољшао је или стабилизовао церебралну перфузију и когнитивну функцију код пацијената са благом до умереном мултиинфарктном деменцијом. Иако ове налазе треба потврдити у већим студијама, аспирин у малим дозама (50-325 мг/дан) се препоручује пацијентима са васкуларном деменцијом, осим ако није контраиндикован (нпр. историја чира на желуцу или дванаестопалачном цреву или крварење из желуца).

Тиклопидин.Тиклопидин инхибира агрегацију тромбоцита инхибирањем везивања тромбоцита за фибриноген изазваног аденозин дифосфатом. Студија о можданом удару са тиклопидин аспирином (TASS) открила је да је тиклопидин (250 мг два пута дневно) био ефикаснији од аспирина (650 мг два пута дневно) у спречавању можданог удара, како фаталног тако и нефаталног. Нежељени ефекти тиклопидина укључују дијареју, осип, крварење и тешку неутропенију. Нежељени ефекти тиклопидина на кожи и гастроинтестиналном тракту обично се спонтано повлаче. Могућност неутропеније захтева редовно праћење броја белих крвних зрнаца.

Клопидогрел смањује агрегацију тромбоцита директном инхибицијом везивања за аденозин дифосфатни (АДП) рецептор и инхибирањем АДП-посредоване активације гликопротеинског IIb/IIIa комплекса. Неколико студија је показало способност клопидогрела (75 мг једном дневно) да смањи учесталост можданог удара, инфаркта миокарда и кардиоваскуларне смрти код пацијената са историјом можданог удара, инфаркта миокарда или периферне артеријске атеросклерозе. Према једној студији, клопидогрел је смањио ризик од поновљеног васкуларног догађаја за 8,7% више од аспирина. Клопидогрел је био добро подношљив. За разлику од тиклопидина, није изазвао неутропенију, а учесталост гастроинтестиналног крварења и диспепсије била је нижа него код аспирина. Истовремено, учесталост дијареје, осипа и свраба код пацијената који су узимали клопидогрел била је већа него код узимања аспирина.

Пентоксифилин. Деветомесечна, двоструко слепа, плацебо контролисана студија показала је да је пентоксифилин изазвао извесно побољшање когнитивних функција, процењених коришћењем стандардизованих скала, у поређењу са плацебом код пацијената са мултиинфарктном деменцијом дијагностикованом према DSM-III критеријумима. Доза пентоксифилина била је 400 мг 3 пута дневно (Европска студија о мултиинфарктној деменцији са пентоксифилином, 1996).

Инхибитори холинестеразе. Двоструко слепе, плацебо контролисане студије су показале да галантамин и донепезил могу побољшати когнитивне функције, свакодневне активности и смањити тежину поремећаја понашања код пацијената са васкуларном и мешовитом деменцијом.

Мемантин: Према контролисаним студијама, мемантин у дози од 20 мг/дан смањио је тежину когнитивног оштећења код пацијената са благом до умереном васкуларном деменцијом, посебно повезаном са оштећењем малих церебралних крвних судова.

Некогнитивни поремећаји. Већина студија о овом проблему спроведена је код пацијената са последицама можданог удара. Међутим, општи принципи фармаколошких и нефармаколошких интервенција наведени овде применљиви су и на друге облике васкуларне деменције.

Депресија након можданог удара. Велика депресија се јавља код 10% пацијената који су имали мождани удар. Према другој студији, 25% пацијената хоспитализованих због можданог удара испуњава критеријуме за велику депресију. Ако се узму у обзир депресивни симптоми, без обзира на то да ли испуњавају критеријуме за велику депресију или не, њихова преваленција код пацијената који су имали мождани удар пре највише 2 године повећава се на 40%.

Велика депресија код пацијената са можданим ударом често се развија са оштећењем фронталног кортекса леве хемисфере и базалних ганглија, а што је лезија ближа полу фронталног режња, то су депресивни симптоми израженији.

Непрепозната и нелечена депресија негативно утиче на активност пацијента током рехабилитације, ефикасност рехабилитационих мера и, на крају крајева, на степен обнављања изгубљених функција. Ово остаје тачно чак и након што депресија почне да се регресира. У случајевима оштећења леве хемисфере, депресију чешће прати когнитивно оштећење него у случајевима оштећења десне хемисфере.

Током прегледа, важно је искључити друге болести које, поред можданог удара, могу изазвати афективне поремећаје. Доказано је да се пост-мождана депресија може лечити антидепресивима. Тако је нортриптилин био ефикаснији од плацеба у 6-недељној двоструко слепој плацебо контролисаној студији. Међутим, овај лек треба користити са опрезом због високе учесталости нежељених ефеката, укључујући делиријум, синкопу, вртоглавицу и повећану поспаност. 6-недељна двоструко слепа контролисана студија такође је показала ефикасност селективног инхибитора поновног преузимања серотонина циталопрама. Штавише, разлике између циталопрама и плацеба биле су посебно изражене код пацијената са касним почетком депресије (7 недеља након можданог удара). Многи пацијенти са раним почетком депресије доживели су спонтани опоравак. Поред тога, флуоксетин је такође био ефикасан код пост-мождане депресије у контролисаним испитивањима.

Анксиозност након можданог удара. Анксиозност код пацијената са можданим ударом је уско повезана са депресијом. У једној студији, 27% пацијената са можданим ударом је дијагностиковано са генерализованим анксиозним поремећајем, при чему је 75% њих имало пратеће симптоме депресије. Ово указује на потребу за проналажењем и адекватним лечењем депресије код пацијената са анксиозношћу након можданог удара. Такође је важно узети у обзир да анксиозност може бити манифестација пратеће болести или нежељени ефекат узиманих лекова.

Не постоје систематске контролисане студије о ефикасности фармаколошких средстава за лечење анксиозности код пацијената са можданим ударом. Бензодиазепини се посебно често користе за лечење анксиозности код пацијената без органског оштећења мозга. Ови лекови се могу користити са опрезом код пацијената са можданим ударом. У овом случају, препоручује се прописивање лекова кратког дејства који не формирају активне метаболите (на пример, лоразепам или оксазепам) како би се смањила вероватноћа нежељених ефеката као што су поспаност, атаксија, конфузија или дезинхибиција. Буспирон такође може бити ефикасан код анксиозности након можданог удара, али његов ефекат се јавља тек након неколико недеља. Истовремено, када се користи буспирон, зависност, поспаност се не јављају, а ризик од падова се не повећава значајно. Код генерализоване анксиозности, ефекат се може постићи употребом трицикличних антидепресива. У овом случају, неопходна је пажљива титрација дозе и пажљиво праћење појаве могућих антихолинергичких ефеката. Тренутно не постоје контролисане студије које би водиле избор и дозирање лекова. Не постоји ризик од толеранције са ССРИ и низак је ризик од злоупотребе. Лекови су посебно корисни у лечењу коморбидне депресије, која често прати анксиозност након можданог удара.

Постмождана психоза. Психоза код пацијента са можданим ударом може бити изазвана леком или пратећом болешћу. Халуцинације се примећују код мање од 1% пацијената са можданим ударом. Постмождана психоза се чешће примећује код лезија десне хемисфере које захватају паријетотемпорални кортекс, као и код пацијената са церебралном атрофијом и епилептичним нападима.

Код пацијента са делиријумом, први корак је покушај утврђивања његовог узрока и избора правог лечења. Прво, клиничар мора искључити соматску болест или везу између психозе и уноса одређене супстанце. Сходно томе, лечење може да се састоји од корекције основне болести, уклањања токсичног лека и симптоматске терапије антипсихотицима (ако психотични симптоми представљају претњу по живот пацијента или спречавају преглед и лечење).

Неуролептици. Само неколико контролисаних студија је проценило ефикасност неуролептика код психозе код пацијената са можданим ударом. Општи принципи избора неуролептика, одређивања ефикасне дозе и њеног титрирања су исти као и они који се користе за лечење психотичних поремећаја код пацијената са Алцхајмеровом болешћу. Неуролептике треба прописати након темељног истраживања узрока психозе. Ако психоза представља претњу по живот или лечење пацијента, користи од неуролептика надмашују ризике повезане са њиховом употребом. Избор неуролептика заснива се на профилу нежељених ефеката, а не на његовој ефикасности. Ако пацијент има знаке паркинсонизма, треба прописати умерено активан лек (нпр. перфеназин или локситан) или лек новије генерације (рисперидон, оланзапин, сероквел), који имају мање шансе да изазову екстрапирамидалне нежељене ефекте. Потребан је опрез при прописивању неуролептика са израженим антихолинергичким ефектом, посебно код пацијената са хиперплазијом простате, ортостатском хипотензијом или склоношћу ка задржавању урина. Антихолинергички ефекат ових средстава може повећати когнитивни дефицит код таквих пацијената. У случајевима агитације и поремећаја гутања, може бити неопходна парентерална примена неуролептика. Многи традиционални неуролептици доступни су у облику за интрамускуларну примену, а неки агенси високе потенције могу се примењивати и интравенозно. Потребан је опрез приликом интравенске примене халоперидола због ризика од развоја торсадес де поинтес. Истовремено, многи неуролептици нове генерације нису доступни у облику за парентералну примену. Приликом прописивања неуролептика пацијентима са историјом можданог удара, треба узети у обзир ризик од развоја тардивне дискинезије или ређе тардивне акатизије. У том смислу, треба повремено покушати смањити дозу или прекинути употребу неуролептика.

Манија након можданог удара. Манија је веома ретка код пацијената са можданим ударом. У једној студији, њена преваленција у овој категорији пацијената била је мања од 1%. Као и код других некогнитивних поремећаја повезаних са деменцијом, неопходна је пажљива процена како би се искључила медицинска болест или веза са употребом одређеног лека, јер ови фактори могу изазвати или погоршати манију. Фармакотерапија за манију укључује употребу валпроинске киселине, карбамазепина, габапентина и литијума.

Литијум. Ефикасност литијума код маније након можданог удара није проучавана у контролисаним испитивањима. Неколико извештаја је приметило ниску ефикасност литијума код секундарне маније. Потребан је опрез при лечењу маније након можданог удара препаратима литијума због ниског терапијског индекса. Пацијенти са органским оштећењем мозга су посебно осетљиви на нежељене ефекте литијума. Тровање литијумом може изазвати неуролошке симптоме као што су тремор, атаксија, дизартрија, екстрапирамидални и церебеларни симптоми, нистагмус, делиријум, па чак и манија. Пре прописивања литијума, потребно је урадити ЕКГ, одређивање ТСХ, нивоа електролита, комплетну крвну слику и испитати функцију бубрега. Такође је потребно размотрити могућност интеракција лекова - неки диуретици и нестероидни антиинфламаторни лекови повећавају ниво литијума у крви. Током лечења литијумом, потребно је редовно пратити ниво лека у крви, ЕКГ и истовремену терапију. Иако не постоје научно верификовани подаци о терапијским концентрацијама лекова за манију након можданог удара, клиничко искуство показује да терапијске концентрације могу бити у распону од 0,5 до 0,7 mEq/L.

Карбамазепин.Не постоје контролисане студије о ефикасности карбамазепина код маније након можданог удара. Према неким подацима, пацијенти са биполарним поремећајем који настаје услед органског оштећења мозга боље реагују на карбамазепин него на литијум. Пре почетка употребе карбамазепина, потребно је спровести клинички тест крви како би се одредио број тромбоцита, ЕКГ, испитала функција јетре, садржај натријума у крви и ниво ТСХ. Такође је потребно измерити нивое у крви других лекова који се метаболишу ензимом CYP3A4. Карбамазепин је способан да индукује сопствени метаболизам, стога је неопходно одредити садржај карбамазепина у крви најмање једном на сваких 6 месеци, као и сваки пут када се промени доза или се додају лекови који могу да интерагују са карбамазепином. Не постоје научно развијене препоруке у вези са терапијским нивоом карбамазепина код маније након можданог удара. Сходно томе, дозу лека треба одабрати емпиријски, фокусирајући се на клинички ефекат. Нежељени ефекти карбамазепина укључују хипонатремију, брадикардију, атриовентрикуларни блок, леукопенију, тромбоцитопенију, атаксију, нистагмус, конфузију и поспаност. На основу теоријских разматрања, карбамазепин се може наставити ако се број белих крвних зрнаца смањи на највише 3000/μl. Код особа осетљивих на нежељене ефекте карбамазепина, почетна доза треба да буде мања од 100 мг, а препоручљиво је користити течни дозни облик лека. Титрација дозе се спроводи споро, јер су пацијенти који су имали мождани удар обично старији, код којих је смањен клиренс јетре и способност протеина плазме да се вежу за лек, па је стога концентрација активне супстанце већа.

Валпроинска киселина је још један антиконвулзив који се користи за лечење маније након можданог удара. Међутим, не постоје контролисане студије које би потврдиле њену ефикасност у овом стању. Функцију крви и јетре треба проценити пре и током лечења. Нежељени ефекти укључују поспаност, атаксију, когнитивно оштећење, тромбоцитопенију, повишене трансаминазе јетре, тремор, гастроинтестиналне сметње и губитак косе. Могуће су интеракције лекова са другим лековима који се везују за протеине плазме. Алопеција се може лечити мултивитаминима који садрже цинк и селен. Лек се може наставити са узимањем све док број белих крвних зрнаца не падне испод 3.000/µL, а тестови функције јетре не порасту више од три пута изнад горње границе нормале. Валпроинска киселина може инхибирати сопствени метаболизам, а нивои у крви могу се повећати док се лек узима у стабилној дози. Терапеутски нивои лека у серуму код маније након можданог удара још нису утврђени. Лечење, посебно код особа осетљивих на нежељене ефекте, може се започети дозом мањом од 100 мг користећи течне дозне облике. Са постепеним повећањем дозе, вероватноћа гастроинтестиналних нежељених ефеката се смањује.

Габапентин. Габапентин, који појачава ГАБАергичку трансмисију, користи се за појачавање дејства других антиконвулзива. Контролисане студије габапентина код маније након можданог удара нису спроведене. То је релативно безбедан лек, а његов главни нежељени ефекат је поспаност. Габапентин не интерагује са другим лековима и не формира активне метаболите.

Остали лекови. Бензодиазепини и антипсихотици се такође могу користити у лечењу маније након можданог удара. Ови лекови су детаљно размотрени у одељцима о анксиозности након можданог удара и психози након можданог удара.