Вакцинација против хуманог папилома вируса (ХПВ)

Од више од 120 типова хуманог папилома вируса, више од 30 типова инфицира генитални тракт. Инфекција жена ХПВ-ом је најважнији фактор у развоју рака грлића материце, ХПВ је откривен у 99,7% биопсија и за сквамозноћелијски карцином и за аденокарцином. Вакцинација против хуманог папилома вируса (ХПВ) значајно је смањила учесталост рака грлића материце.

Развој рака грлића материце као резултат ХПВ инфекције пролази кроз низ хистолошких прекурсора - мукозну интраепителну неоплазију 2. и 3. степена (CIN 2/3) и аденокарцином ин ситу (AIS). ХПВ може изазвати интраепителну неоплазију вулве (VIN 2/3) и вагине (VaIN 2/3) и 35-50% свих случајева рака на овој локацији. ХПВ такође узрокује рак пениса, ануса и усне дупље.

ХПВ инфекција се јавља са почетком сексуалне активности, њен интензитет се повећава са бројем сексуалних партнера. У Данској је ХПВ инфекција откривена код 60% прегледаних у доби од 15-17 година, при чему се ХПВ инфекција смањује са годинама. Већина случајева инфекције је субклиничка, али прилично често промене на зараженим слузокожама напредују до развоја папилома или рака.

Сви ХПВ вируси су подељени у две групе: висок и низак онкогени ризик. Група високог ризика обухвата типове вируса 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66, 68, 73, 82. У Европи, најчешћи типови онкогених вируса су типови 16 и 18, који су откривени у 85% случајева рака грлића материце. Мање чести су онкогени типови 31, 33, 45, 52.

Група ниског онкогеног ризика обухвата ХПВ типове 6 и 11, одговорне за 90% случајева гениталне кондиломатозе (око 30 милиона нових случајева кондиломатозе се региструје годишње широм света); они су способни да изазову само нискостепену интраепителну неоплазију грлића материце (ЦИН 1). Исти ти ХПВ типови узрокују рекурентну респираторну папиломатозу (РРП) код деце и одраслих, као и значајан удео кожних брадавица.

Рак грлића материце је други најчешћи малигни тумор репродуктивних органа код жена, одмах после рака дојке. Сваке године се широм света дијагностикује око 470.000 нових случајева рака грлића материце, што чини 14,2% свих малигних неоплазми код жена.

Рак грлића материце је значајан проблем за руско здравство; 2004. године регистрован је код 12.700 жена - око 5% свих малигних тумора и 31% малигних неоплазми женских гениталних органа (12 на 100.000 жена) - 5. место у структури онколошких болести.

Имунитет и ефикасност вакцине против хуманог папилома вируса

Пошто развој рака грлића материце може потрајати 15-20 година од тренутка инфекције, ефикасност вакцина се процењује на основу имуног одговора и смањења учесталости преканцерозних промена на слузокожи (CIN 2/3, AIS, VIN 2/3, VaIN 2/3). Обе вакцине индукују стварање неутралишућих антитела у титрима који су знатно виши од оних услед природне инфекције. ХПВ вакцина Гардасил доводи до стварања специфичних антитела на 4 ХПВ типа у заштитном титру код више од 99% вакцинисаних особа (са негативном серологијом и ДНК вакциналних вируса у време вакцинације) током периода од најмање 5 година. Геометријски средњи титри (у cLIA) код адолесцената оба пола били су 2 пута већи него код жена старости 15-26 година.

Вакцина Церварикс резултира стварањем специфичних антитела на ХПВ типове 16 и 18 у заштитном титру код свих серонегативних вакцинисаних жена старости 15-25 година, максимални титар је откривен у 7. месецу, антитела у заштитном титру перзистирају најмање 6,4 године (76 месеци) након вакцинације. Код адолесцената старости 10-14 година, титри антитела након вакцинације били су двоструко већи.

Код особа које нису инфициране вакциналним сојевима, обе вакцине су 96-100% ефикасне у спречавању инфекције вакциналним типовима ХПВ-а и њихове перзистенције, и 100% ефикасне против промена слузокоже које они изазивају. У вакцинисаним групама практично нису регистровани случајеви преканцерозних промена грлића материце или гениталних кондиломатоза. Ово још једном наглашава важност започињања вакцинације пре сексуалног искуства.

И у студији ефикасности код великих (преко 18.000) група жена са просечно 2 сексуална партнера, Гардасил је показао ефикасност (код претходно неинфицираних жена) против CIN1 од 100% за HPV 16 и 95% за HPV 18, а против CIN 2/3 - 95% за оба серотипа. За вакцину Церварикс, ове бројке су биле 94 и 100% за CIN1 и 100% за CIN 2/3. У групи жена серопозитивних (али ДНК-негативних) за HPV 16 и 18 које су примале плацебо, примећен је развој и кондилома и преканцерозних промена на цервикалној слузокожи (доказ реинфекције), док међу вакцинисаним (и Гардасилом и Цервариксом) нису откривени случајеви CIN 2. Ово указује на то да природни имуни одговор није увек довољан да спречи патолошке промене и да вакцинација може да га појача до заштитног нивоа.

Ефикасност вакцина се такође повећава унакрсним утицајем на ХПВ који није део вакцине. Гардасил је ефикасан (до 75%) против CIN 2/3 и AIS промена изазваних онкогеним ХПВ типом 31 и умерен (30-40%) против ХПВ типова 33, 39, 58, 59.

Употреба адјуванса AS04 у вакцини Cervarix повећала је титар антитела најмање два пута током целе студије и осигурала високу ефикасност и против патологије изазване вирусима који нису вакцинални. Вакцина је обезбедила смањење учесталости перзистентне инфекције (током 6 месеци) са HPV 31 за 42% код претходно неинфицираних особа, за 83% са HPV 45 и за 41% са HPV 31/33/45/52/58. Унакрсна заштита у целој групи вакцинисаних особа (чији HPV статус није утврђен пре вакцинације) против инфекције са HPV 31 била је 54%, а против HPV 45 - 86%.

Високе стопе ефикасности пријављене у литератури односе се на особе без инфекције ХПВ типа вакцине у време вакцинације и које су примиле 3 дозе вакцине. У ситуацији практичне употребе вакцине код групе жена са непознатим ХПВ статусом, од којих су неке могле бити инфициране ХПВ-ом или су имале промене на слузокожи на почетку вакцинације, ефикасност ће зависити од старости вакцинисаних, њиховог сексуалног искуства, као и од броја примењених доза вакцине и времена протеклог од вакцинације. Узимајући у обзир жене старости 16-26 година које су примиле најмање 1 дозу вакцине и дошле барем једном на преглед (ITT - intent-to-treat), стопа ефикасности за CIN 2/3 и AIS изазване ХПВ 16 и 18 била је 44% за обе вакцине, а 17% за промене изазване било којом врстом вируса.

Овако умерен резултат вакцинације жена репродуктивног доба објашњава се присуством ХПВ инфекције која је претходила вакцинацији, као и кратким периодом посматрања (само 15 месеци након прве дозе), што још једном наглашава потребу за вакцинацијом адолесцената који немају сексуално искуство.

Вакцина против хуманог папилома вируса

Повезаност рака грлића материце са ХПВ инфекцијом сврстала га је међу болести које се контролишу методама имунопрофилаксије. За стварање вакцина користе се најимуногенији вирусни протеини (фузиони протеини L1 и L2) добијени генетским инжењерингом; они се самосклапањем претварају у вирусу сличне честице (VLP) које не садрже ДНК, односно не изазивају инфекцију. Вакцине нису терапијске и не утичу на тренутну инфекцију.

У Русији су регистроване две ХПВ вакцине, које се разликују по свом типичном саставу и адјувансима. Обе вакцине спречавају развој промена повезаних са утицајем ХПВ типова 16 и 18 - за европску популацију ово је превенција више од 80% случајева рака грлића материце; томе треба додати и случајеве рака изазваног другим - унакрсним реакцијама онкогених серотипова. Гардасил вакцина спречава најмање 90% случајева кондиломатозе.

Вакцине против папилома вируса

Вакцина	Сложени	Дозирање
Гардасил - квадривалентни, Мерк, Шарп и Доум, САД	1 доза (0,5 мл) садржи протеине Л1 типова 6 и 18 (по 20 мцг), 11 и 16 (по 40 мцг), сорбент - аморфни алуминијум хидроксифосфат сулфат	Адолесцентима узраста 9-17 година и женама узраста 18-45 година се даје интрамускуларно у дози од 0,5 мл према шеми 0-2-6 месеци, укључујући истовремено са вакцином против хепатитиса Б.
Церварикс - бивалентан, ГлаксоСмит Кпејн. Белгија	1 доза (0,5 мл) садржи протеине L1 типове 16 и 18 (по 20 мцг сваки), као и адјуванс AS04 (50 мцг 3-0-дезацил14-монофосфорил липида А, 0,5 мг алуминијума, 0,624 мг дихидроген фосфат дихидрата)	Примењује се код девојчица од 10 година и код жена интрамускуларно по 0,5 мл према шеми 0-1-6 месеци.

ХПВ вакцине су доступне у бочицама и шприцевима за једнократну употребу од 0,5 мл (1 доза), чуване на температури од 2-8° на месту заштићеном од светлости; не замрзавати.

ХПВ вакцине су укључене у календаре имунопрофилактике водећих економски развијених земаља. Пошто се максимални ефекат било које вакцинације постиже пре контакта са инфекцијом, препоручљивост вакцинације пре почетка сексуалне активности је неспорна, посебно зато што је серолошки одговор код адолесцената већи него код жена. У Канади, Аустрији и Белгији вакцинација се примењује почев од 9-10 година, у САД, Аустралији и 11 европских земаља - почев од 11-12 година. Штавише, 5 земаља препоручује вакцинацију жена до 18-20 година, а у 3 - до 25 година. Подаци о одржавању прилично високог нивоа преноса ХПВ-а у доби од 25-45 година указују на оправданост вакцинације жена у овој доби.

С обзиром на то да мушка инфекција игра улогу у ширењу ХПВ-а, разматра се и предлог за вакцинацију мушких адолесцената, иако математичко моделирање показује мало повећање ефикасности ако се постигне висок ниво покривености вакцинацијом жена.

Пре уврштавања у Календар, вакцинација треба да се спроводи на добровољној основи преко Центара за имунопрофилаксију и Центара за адолесцентну медицину, као и на регионалном нивоу, првенствено у регионима са високим стопама рака грлића материце.

Контраиндикације за вакцинацију против хуманог папилома вируса

Преосетљивост на компоненте ХПВ вакцине, реакције преосетљивости на претходну дозу вакцине.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Нежељени ефекти вакцине против хуманог папилома вируса

Најчешће се бележе бол на месту ињекције и главобоља, краткотрајно повећање температуре, мучнина, повраћање, мијалгија, артралгија. У неким случајевима могу се развити вртоглавица, осип, свраб, упала карличних органа, чија учесталост не прелази 0,1%. У вакцинисаној и контролној групи, број зачећа, спонтаних побачаја, живорођене деце, здраве новорођенчади и конгениталних аномалија се није разликовао. Број случајева аутоимуних болести, периферних неуропатија, укључујући Гилен-Бареов синдром, демијелинизирајућих процеса код вакцинисаних особа није се разликовао од оног за целу популацију.

Могућност примене ХПВ вакцине заједно са вакцином против хепатитиса Б је доказана; проучава се у односу на Менактру, Бустрикс и друге вакцине.