Узроци системског еритематозног лупуса

Узроци развоја системског еритематозног лупуса до данас остају нејасни, што узрокује потешкоће у дијагнози и лечењу. Претпоставља се да различити ендо- и егзогени фактори утичу на развој болести.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Генетска предиспозиција и системски еритематозни лупус

Улогу наслеђа доказује:

• висока инциденца системског еритематозног лупуса у породицама пацијената (7-12% случајева код рођака 1. и 2. степена сродства);
• већа подударност (учесталост наклоности оба партнера близаначког пара) међу монозиготним близанцима (69%) у поређењу са дизиготним близанцима (2%);
• детекција антинуклеарних антитела, хипергамаглобулинемије, лажно позитивне Васерманове реакције итд. код клинички асимптоматских рођака пацијената.

Генетска предиспозиција за развој системског еритематозног лупуса вероватно је последица наслеђивања предиспонирајућих гена, од којих сваки одређује неки аспект имуног одговора, чишћење имуног комплекса, апоптозу, регулацију упале итд. Различите комбинације ових независно сегрегирајућих дефектних гена узрокују различите поремећаје имуног одговора, што доводи до патолошких процеса и појаве одређених клиничких знакова болести.

Пацијенти са системским еритематозним лупусом имају високу учесталост специфичних генетских маркера. Ношење HLA-DR2 или HLA-DR3 независно повећава ризик од развоја системског еритематозног лупуса за 2-3 пута, а присуство хаплотипа Al, B8, DR3 одређује 10-струко повећање ризика код представника кавкаске расе. Код пацијената са системским еритематозним лупусом пронађене су асоцијације неких алела гена локуса DQ са присуством специфичних антитела, посебно антитела на ДНК, AT на Sm антиген, антитела на Ro и La антигене итд.

Уочена је веза између развоја системског еритематозног лупуса и генетски детерминисаног недостатка различитих компоненти комплемента (Clq, C2, C4), што је повезано са оштећеним клиренсом имуног комплекса. Присуство „нултог алела C4A“ у већини случајева повезано је са делецијом сегмента HLA региона класе III, укључујући гене C4A и CYP21A. Потпуно одсуство C4 (резултат хомозиготности у оба локуса) одређује 17 пута веће повећање ризика од развоја системског еритематозног лупуса.

Примећена је повезаност између системског еритематозног лупуса и полиморфизма гена цитокина, посебно TNF-α, гена IL-1Ra (антагонист рецептора IL-1), гена промотора IL-10 итд.

Показано је да су одређени алели гена рецептора FcyRIIa и FcyIIIA који се везују за IgG подкласе повезани са оштећеним клиренсом и развојем манифестација системског еритематозног лупуса посредованих имуним комплексима, посебно лупусног нефритиса.

Тачкасте мутације су откривене у структури гена који утиче на серумску концентрацију лектина неопходног за ефикасну активацију комплемента.

Метаболичке карактеристике вероватно играју одређену улогу; посебно је пронађена веза између системског еритематозног лупуса и „нултих алела“ гена ензима глутатион-С-трансферазе.

Хормонски фактори у развоју системског еритематозног лупуса

Улога полних хормона у етиологији системског еритематозног лупуса је због њиховог дејства на имуни одговор: естрогени подстичу имунолошку хиперреактивност због поликлоналне активације Б ћелија и повећане синтезе АТ, док андрогени, напротив, имају имуносупресивни ефекат, смањујући стварање антитела и сузбијајући ћелијске реакције. Ово је повезано са превлашћу жена међу пацијентима са системским еритематозним лупусом, везом између почетка болести и појаве менархе код адолесценткиња и повећањем активности болести током трудноће и након порођаја.

Код жена репродуктивног доба са системским еритематозним лупусом примећују се ниски нивои тестостерона, прогестерона и високи нивои естрогена; код пацијената оба пола примећују се повишени нивои пролактина и ниски нивои дехидроепиандростерона.

Фактори животне средине

Од примарног значаја је инсолација, чији утицај често провоцира појаву и накнадне егзацербације системског еритематозног лупуса. УВР доводи до деградације ДНК у ћелијама коже, што почиње да показује антигенско одређивање, стимулише апоптозу кератиноцита, праћену експресијом рибонуклеопротеина на њиховој површини, ремети метаболизам фосфолипида ћелијске мембране, стимулишући Б ћелије и изазивајући аутоимуне реакције код предиспонираних особа. УВР повећава ослобађање ИЛ-1, ИЛ-3, ИЛ-6 и ТНФ-алфа, доприносећи развоју локалне упале, а такође повећава и укупни ниво имуног одговора.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Инфекција

Пацијенти често имају високе титре антитела на Епштајн-Баров вирус, ретровирусе и друге, укључујући АТ на протеинске регионе хомологне људским ХЛА антигенима, у одсуству очигледне инфекције, што указује на њихову могућу улогу као окидача системског еритематозног лупуса. Највероватније је да су повишени титри антитела на вирусе резултат поликлоналне активације Б ћелија, а не доказ њихове специфичне улоге у настанку болести.

Индиректни докази о улози бактеријске инфекције укључују способност ДНК неких бактерија да стимулише синтезу антинуклеарних аутоантитела, чест развој егзацербација системског еритематозног лупуса након бактеријске инфекције итд.