Узроци и патогенеза оштећења бубрега код Вегенерове грануломатозе

Тачан узрок Вегенерове грануломатозе није утврђен. Претпоставља се да постоји веза између развоја Вегенерове грануломатозе и инфекције, индиректно потврђена чињеницама о честом почетку и погоршању болести у зимско-пролећном периоду, углавном након респираторних инфекција, што је повезано са уносом антигена (могуће вирусног или бактеријског порекла) кроз респираторни тракт. Већа учесталост погоршања болести позната је и код носилаца Staphylococcus aureus.

Последњих година, кључна улога у патогенези Вегенерове грануломатозе приписана је анти-неутрофилним цитоплазматским антителима (ANCA). Године 1985, ФЈ Ван дер Вуде и сарадници су први показали да се ANCA детектују са великом учесталошћу код пацијената са Вегенеровом грануломатозом и сугерисали њихов дијагностички значај код овог облика системског васкулитиса. Касније су ANCA детектовани и код других облика васкулитиса малих крвних судова (микроскопски полиангиитис и Чург-Штраусов синдром), због чега је ова група болести почела да се назива васкулитисом повезаним са ANCA. Поред наведених болести, ова група укључује и екстракапиларни гломерулонефритис са полумесецима, који се јавља без екстрареналних манифестација, а који се данас сматра локалним васкулитисом бубрежних судова. Њихова карактеристична карактеристика је одсуство или оскудност имуних депозита у васкуларном зиду, што је довело до појаве термина „васкулитис ниског имунитета“.

ANCA је хетерогена популација антитела која реагују са садржајем примарних гранула неутрофила и лизозома моноцита: протеиназа-3, мијелопероксидаза и, ређе, други ензими (лактоферин, катепсин, еластаза). Постоје две врсте ANCA, које се разликују на основу типа луминесценције током индиректне имунофлуоресценције неутрофила фиксираних етанолом: цитоплазматска (c-ANCA) и перинуклеарна (p-ANCA).

Цитоплазматске ANCA су усмерене претежно против протеиназе-3 и чешће су присутне код пацијената са Вегенеровом грануломатозом, иако се не сматрају специфичним за ову болест. Перинуклеарне ANCA су усмерене против мијелопероксидазе у 90% случајева и детектују се углавном код микроскопског полиангиитиса, мада се могу детектовати и код Вегенерове грануломатозе.

Учесталост детекције различитих типова ANCA код оштећења бубрега код пацијената са Вегенеровом грануломатозом и микроскопским полиангиитисом.

Резултат истраживања	Вегенерова грануломатоза, %	Микроскопски полиангиитис, %
C-ANCA (ANCA на протеиназу-3) позитиван	65-70	35-45
Позитиван p-ANCA (ANCA на мијелопероксидазу)	15-25	45-55
Негативни ANCA	10-20	10-20

До данас су се акумулирали подаци који указују да ANCA не служи само као серолошки маркер Вегенерове грануломатозе и микроскопског полиангиитиса, већ игра и важну патогенетску улогу.

• Утврђено је да ANCA активирају неутрофиле, изазивајући њихово приањање на васкуларни ендотел, дегранулацију са ослобађањем протеолитичких ензима и стварање високо активних метаболита кисеоника, што доводи до оштећења зида крвног суда.
• Показана је способност ANCA да убрза апоптозу неутрофила, што, у комбинацији са дефектним чишћењем ових ћелија од стране фагоцита, може довести до прогресије некротичних промена у васкуларном зиду.
• Претпоставља се да ANCA може да интерагује са својим метама (протеиназом-3 и мијелопероксидазом) на ендотелној површини, што такође доприноси његовом оштећењу. Ова интеракција је могућа као резултат или транслокације ANCA антигена након ослобађања из неутрофила активираних цитокинима на мембрану ендотелних ћелија, или синтезе протеиназе-3 од стране ендотелних ћелија након стимулације проинфламаторним цитокинима. Последња два механизма практично доводе до формирања имуних комплекса који се састоје од ANCA и њихових антигена in situ у васкуларном зиду, што, на први поглед, противречи идеји о „нискоимунској“ природи процеса. Вероватно је да је ниво ових имуних комплекса толико низак да се не могу детектовати стандардним имунохистохемијским методама, али је довољан да оштети васкуларни зид. Сада су добијени докази који потврђују ову претпоставку.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Патоморфологија Вегенерове грануломатозе

Вегенерова грануломатоза карактерише се распрострањеним некротизирајућим панваскулитисом микроциркулаторног корита и мишићних артерија. У акутној фази процеса открива се сегментна фибриноидна некроза васкуларног зида и његова инфилтрација неутрофилима. Често се примећује феномен кариорексе. Како се акутна упала смирује, неутрофили се замењују мононуклеарним ћелијама, а некроза се замењује фиброзом. Карактеристична одлика Вегенерове грануломатозе је формирање некротизирајућих гранулома углавном у органима који комуницирају са спољашњом средином - у горњим дисајним путевима и плућима. Ћелијски састав гранулома је полиморфан: у свежим грануломима преовлађују неутрофили, лимфоцити, епителиоидни хистиоцити, џиновске ћелије које подсећају на Пирогов-Лангхансове ћелије, а у сазревајућим фибробласти. Свежи грануломи у плућима имају тенденцију спајања, а затим распадања.

Оштећење бубрега је трећи главни симптом Вегенерове грануломатозе, примећен код 80-90% пацијената. Истовремено, на почетку болести, симптоми бубрежне патологије присутни су код мање од 20% пацијената. Природа бубрежног процеса код ANCA-асоцираног васкулитиса одређена је њиховим патоморфолошким карактеристикама: некротизирајућа упала малих крвних судова у бубрегу манифестује се развојем некротизирајућег гломерулонефритиса.

У акутној фази болести, бубрези су нормалне величине или благо увећани, њихова површина често има мале хеморагије; паренхим је блед и едематозни. На обдукцији се у приближно 20% случајева примећује папиларна некроза, која није клинички дијагностикована.

• Акутна фаза Вегенерове грануломатозе карактерише се сликом фокалног сегменталног некротизирајућег гломерулонефритиса са полумесецима. У најтежим случајевима захваћени су скоро сви гломерули, код којих се, по правилу, детектује сегментна некроза, која покрива појединачне капиларне петље, мада је могућа и тотална некроза гломеруларних капилара. Број гломерула са полумесецима варира у зависности од тежине процеса од 10 до 100%. По природи своје локације у гломерулусу, полумесеци могу бити сегментни, заузимајући мање од 50% обима капсуле, или кружни. Код 15-50% пацијената са Вегенеровом грануломатозом са оштећењем бубрега, према различитим ауторима, у биопсијским узорцима се налазе грануломатозни полумесеци који садрже бројне епителиоидне и џиновске ћелије. Код неких пацијената, грануломатозни полумесеци су комбиновани са нормалним ћелијским. У хроничној фази патолошког процеса примећују се сегментна или дифузна гломерулосклероза и фиброзни полумесеци. Због брзе еволуције морфолошких промена, феномени гломерулосклерозе могу коегзистирати са активним гломерулитисом.
• Тубулоинтерстицијалне промене код Вегенерове грануломатозе код малог броја пацијената могу бити представљене типичним интерстицијалним грануломима. Студије аутопсије откривају васкулитис узлазне васе ректе са развојем папиларне некрозе у приближно 20% случајева, што је готово немогуће открити перкутаном пункцијском нефробиопсијом и што се очигледно развија чешће него што се дијагностикује. Хронични стадијум процеса карактерише тубуларна атрофија и интерстицијална фиброза. Имунохистохемијске студије не откривају имуноглобулинске наслаге у крвним судовима и гломерулима бубрега, што је карактеристична особина пауциимунског васкулитиса и гломерулонефритиса повезаног са присуством ANCA (тип III према класификацији Р. Гласока, 1997).