Узроци и патогенеза одложеног пубертета

Уставни облик

Конституционално кашњење пубертета је обично наследно. Развој овог синдрома узрокован је етиолошким факторима који доводе до касне активације хипоталамо-хипофизне функције и сузбијају пулсатилну секрецију хипоталамичног ГнРХ. Патогенетски механизми њиховог дејства остају нејасни. Бројне студије су посвећене проучавању моноаминске контроле хипоталамо-хипофизне функције код деце са одложеним пубертетом. Утврђен је општи тренд у променама нивоа катехоламина: смањење нивоа норепинефрина и адреналина и повећање концентрације серотонина. Још један претпостављени узрок одложеног пубертета је функционална хиперпролактинемија, која може бити повезана са смањењем допаминергичког тонуса, што доводи до смањења пулсатилне секреције и гонадотропних хормона и хормона раста.

Одложени пубертет код хипогонадотропног хипогонадизма (централне генезе)

Основа одложеног пубертета код хипогонадотропног хипогонадизму је недостатак секреције гонадотропних хормона као резултат урођених или стечених поремећаја централног нервног система.

Одложени пубертет је примећен код пацијената са цистама и туморима централног нервног система (цисте Раткеове кесице, краниофарингиоми, герминоми, глиоми оптичког нерва и хипоталамуса, астроцитоми, тумори хипофизе, укључујући пролактиноме, кортикотропиноме, соматотропиноме, аденоме хипофизе код пацијената са синдромом мултипле ендокрине неоплазије типа I).

Одложени пубертет се јавља код пацијената са абнормалностима у развоју можданих судова, хипоплазијом септо-оптичког региона и предњег режа хипофизе, пост-инфективним (туберкулоза, сифилис, саркоидоза, итд.) и пост-зрачењем (зрачење подручја раста тумора) лезијама централног нервног система, повредама главе (током порођаја и неурохируршких операција).

Међу фамилијарним и спорадичним конгениталним болестима праћеним одложеним пубертетом, познати су следећи синдроми: Прадер-Вајли, Лоренс-Мун-Барде-Бидл, Расел-Силвер, Ханд-Шилер-Кристијан, или хистиоцитоза X (хистиоцитоза хипофизе и хипоталамуса Лангерхансовим ћелијама и њиховим прекурсорима), и лимфоцитни хипофизитис. Развој хипогонадотропног хипогонадизма узрокован је конгениталним одсуством или смањеном способношћу хипоталамуса да лучи GnRH због мутација у KALI генима (Калманов синдром), FGFR1, GPR54, гену рецептора за гонадотропин-ослобађајући хормон (GnRH) и гену за лептин, а хипофизе - гонадотропина (недостатак многих тропних хормона због мутација у PROP, HESX и RGH генима, изоловани недостатак FSH због мутација у гену за b-подјединицу FSH, прохормон конвертазу-1).

Одложени пубертет може се јавити и као резултат тешких хроничних системских болести. То укључује некомпензоване срчане мане, бронхопулмоналну, бубрежну и хепатичну инсуфицијенцију, хемосидерозу код српасте анемије, таласемију и Гошеову болест, гастроинтестиналне болести (целијакија, панкреатитис, колитис са знацима малапсорпције, Кронова болест, цистична фиброза), некомпензоване ендокрине болести (хипотиреоза, дијабетес мелитус, Иценко-Кушингова болест и синдром, конгенитални лептински и соматотропни недостатак, хиперпролактинемија), хроничне инфекције, укључујући АИДС.

Одложени пубертет може се јавити код девојчица са лошом исхраном или кршењем дијете (присилно или вештачко гладовање, нервозна и психогена анорексија или булимија, преједање), са повећаном физичком активношћу која не одговара индивидуалним физиолошким могућностима (балет, гимнастика, атлетика и дизање тегова, уметничко клизање итд.), са дуготрајном употребом глукокортикоида у терапеутске сврхе, злоупотребом наркотичних и токсичних психотропних супстанци.

Одложени пубертет може се развити под утицајем негативних фактора околине, на пример, повећање садржаја олова у крвном серуму изнад 3 μг/дл доводи до кашњења у сексуалном развоју за 2-6 месеци.

Одложени пубертет код хипергонадотропног хипогонадизму (гонадална генеза)

Гонадна инсуфицијенција доводи до слабљења блокирајућег ефекта оваријалних стероида на хипоталамусно-хипофизни регион репродуктивног система и до одговорног повећања секреције гонадотропина.

Најчешћи узрок одложеног пубертета код хипергонадотропног хипогонадизма је агенеза или дисгенеза гонада или тестиса током критичних периода људске онтогенезе (примарни хипергонадотропни хипогонадизам). Већина узрока хипергонадотропног хипогонадизма су хромозомске и генетске абнормалности (Тернеров синдром и његове варијанте), фамилијарни и спорадични дефекти у оваријалној ембриогенези (чисти облик гонадне дисгенезе са кариотипом 46.XX и 46.XY). Развој гонадне дисгенезе 46.XY узрокован је мутацијама у генима који учествују у диференцијацији организма по мушком типу. Као резултат поремећаја гонадогенезе у ембрионалном периоду, гонаде пацијенткиња су нити везивног ткива или недиференциране гонаде са присуством елемената мушких гонада (Сертолијеве ћелије, Лајдигове ћелије, тубуларне структуре). У одсуству утицаја антимилеровог хормона (МИХ) и андрогена, развој унутрашњих и спољашњих гениталија се одвија по женском типу.

Фактори који нарушавају нормалну ембриогенезу могу укључивати инактивирајуће мутације у генима бета подјединица ЛХ и ФСХ, као и мутације у генима рецептора ових хормона. Примарна инсуфицијенција јајника може се јавити као резултат аутоимуних поремећаја. Тако је у крвном серуму неких пацијената са кариотипом 46.XX или 47.XXX са гонадном дисгенезом, поред дисфункције полних жлезда, откривен висок титар антитела на цитоплазматску компоненту ћелија јајника, штитне жлезде и панкреаса. Такви пацијенти такође показују знаке хипотиреозе и дијабетес мелитуса.

Инсуфицијенција гонада може се јавити када нормално развијени јајници развију отпорност на гонадотропне стимулусе, као и због превремене исцрпљености јајника. Ретке аутоимуне болести праћене дисгенезом јајника укључују синдром атаксије-телангиектазије.

Метаболички поремећаји који могу изазвати примарну инсуфицијенцију јајника укључују недостатак ензима укључених у синтезу хормона јајника. Особе са функционалним мутацијама у гену одговорном за формирање 20,22-десмолазе имају нормалан скуп ооцита, али због дефекта у биосинтези стероидних хормона, њихови јајници нису у стању да луче андрогене и естрогене. Блокада стероидогенезе у фази деловања 17а-хидроксилазе доводи до акумулације прогестерона и дезоксикортикостерона. Мутација се преноси вертикално у породици и може утицати и на девојчице и на дечаке. Неке особе, будући да су хомозиготне, имају гонадну дисгенезу. Девојчице које преживе до пубертета имају одложени пубертет, перзистентну хипертензију и висок ниво прогестерона.

Наследни ензимски дефекти који су праћени одложеним сексуалним и физичким развојем укључују галактоземију. Ова аутозомно рецесивна болест карактерише се недостатком галактоза-1-фосфат уридилтрансферазе, која је укључена у конверзију галактозе у глукозу.

Одложени пубертет код девојчица може бити последица стечене инсуфицијенције јајника (као резултат уклањања јајника у раном детињству, оштећења фоликуларног апарата током зрачења или цитотоксичне хемотерапије). Постоје извештаји о развоју хипергонадотропног хипогонадизма након билатералне торзије јајника, аутоимуног оофоритиса, инфективних и гнојних инфламаторних процеса.

Синдром тестикуларне феминизације као узрок одложеног пубертета са примарном аменорејом није прави облик одложеног пубертета и стога је описан у посебном поглављу.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]