Узроци и патогенеза хипотиреозе

У великој већини случајева (90-95%), хипотиреоидизам је узрокован патолошким процесом у самој штитној жлезди, који смањује ниво производње хормона (примарни хипотиреоидизам). Поремећај регулаторног и стимулативног дејства хипофизног тиротропина или хипоталамичног фактора ослобађања (тиролиберина) доводи до секундарног хипотиреоидизма, који је знатно ређи од примарног хипотиреоидизма. Питање периферног хипотиреоидизма, који настаје или због поремећаја метаболизма хормона штитне жлезде на периферији, посебно формирања неактивног, реверзног Т3 из _{Т4, или као резултат смањене осетљивостинуклеарних} рецептора органа и ткива на хормоне штитне жлезде, остаје контроверзно. Питање деградације нивоа активних хормона штитне жлезде повезане са старењем као резултат поремећеног периферног метаболизма и промена у самој штитној жлезди током старења остаје контроверзно. Приликом скрининга популација старијих од 60 година, у неким студијама очигледни хипотиреоидизам је откривен код 3,4%, преклинички хипотиреоидизам код 5,2% испитаника, док је у другим стопа откривања била значајно нижа.

Процена функције штитне жлезде и њене улоге у различитим клиничким синдромима и болестима може бити компликована променама у периферном метаболизму тироидних хормона, што доводи до смањења нивоа Т3 код бројних болести и стања, на пример, код нефротског синдрома, код цирозе јетре, а понекад и током трудноће.

Очигледно је да је значај синдрома неосетљивости периферних хормона штитне жлезде у настанку хипотиреозе потцењен у стварној клиничкој пракси.

Тренутно је примарни хипотиреоидизам, који се јавља на основу хроничног аутоимуног тиреоидитиса, најчешћи међу одраслима. У том смислу, идеја о такозваном идиопатском хипотиреоидизму као главној варијанти спонтане тиреоидне инсуфицијенције значајно је трансформисана. Код хроничног тиреоидитиса, ткиво штитне жлезде, након што је прошло фазу лимфоидне инфилтрације, постепено атрофира и замењује се фиброзним ткивом. Жлезда може да се смањи у величини, а да се не промени значајно, и да се хипертрофира услед компензаторне хиперстимулације ТСХ (Хашимотова гушавост).

Примарни хипотиреоидизам у различитим комбинацијама са оштећењем надбубрежних жлезда, гонада, паратиреоидне жлезде и панкреаса, а код младих људи и код деце са гљивичним обољењима коже, алопецијом и витилигом познат је као синдром примарне полиендокрине инсуфицијенције, чија је аутоимуна природа неспорна. Истовремено, уз оштећење ендокриног система, пацијенти могу имати и друге имунолошке болести (бронхијална астма, пернициозна анемија, атрофични гастритис). Примарни хипотиреоидизам се јавља из више разлога.

1. Компликације након лечења:
   • хируршко лечење разних болести штитне жлезде;
   • лечење токсичне гушавости радиоактивним јодом;
   • радиотерапија за малигне болести органа који се налазе у врату (лимфом, карцином гркљана);
   • лоше контролисана терапија тиротоксичним средствима (мерказолил, литијум);
   • употреба лекова који садрже јод, укључујући радиографска контрастна средства;
   • узимање глукокортикоида, естрогена, андрогена, сулфонамидних лекова.
2. Деструктивне лезије штитне жлезде: тумори, акутне и хроничне инфекције (тироидитис, апсцес, туберкулоза, актиномикоза и, веома ретко, амилоидоза, саркоидоза, цистиноза).
3. Дисгенеза (аплазија или хипоплазија) штитне жлезде услед дефекта у интраутерином развоју, обично код новорођенчади и деце узраста 1-2 године, често у комбинацији са глувоћом и кретинизмом. Понекад се остатак ткива штитне жлезде налази у сублингвално-тироидној регији и у корену језика. Малформација штитне жлезде може бити узрокована недостатком јода у окружењу, нелеченим хипотиреоидизмом мајке или наследном предиспозицијом.

Секундарни хипотиреоидизам се развија са инфламаторним, деструктивним или трауматским лезијама хипофизе и/или хипоталамуса (тумор, хеморагија, некроза, хируршка и зрачна хипофизектомија) са недовољним лучењем ТРХ и ТСХ и накнадним смањењем функционалне активности штитне жлезде. Изоловани поремећај синтезе ТСХ се примећује веома ретко. Чешће се секундарни хипотиреоидизам јавља у оквиру опште патологије хипофизе (углавном предњег режња) и комбинује се са хипогонадизмом, хипокортицизмом, вишком соматотропног хормона.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Патогенеза хипотиреоидизма

Патогенеза (посебно примарна) хипотиреозе одређена је смањењем нивоа тироидних хормона, који имају спектар утицаја на физиолошке функције и метаболичке процесе у организму. Као резултат тога, сви типови метаболизма су потиснути, коришћење кисеоника од стране ткива је инхибирано, оксидативне реакције су успорене, а активност различитих ензимских система, размена гасова и базални метаболизам су смањени. Успоравање синтезе и катаболизма протеина и протеинских фракција, као и процес њиховог елиминисања из организма, доводи до значајног повећања продуката разградње протеина у екстраваскуларним просторима органа и ткива, у кожи, у скелетним и глатким мишићима. Конкретно, креатин фосфат се акумулира у миокарду и другим мишићним групама. Истовремено, садржај нуклеинских киселина (ДНК, РНК) се смањује, протеински спектар крви се мења ка повећању глобулинских фракција, а значајна количина албумина је концентрисана у интерстицијуму, мења се структура хемоглобина. Патогенеза повећане мембранске и транскапиларне пропустљивости за протеине, карактеристична за хипотиреозу, је у великој мери неистражена. Претпоставља се могућа умешаност вазоактивних супстанци (на пример, хистамина); вероватнија веза је са успоравањем лимфне дренаже, што смањује повратак протеина у васкуларно корито.

У срцу, плућима, бубрезима, серозним шупљинама и, пре свега, у свим слојевима коже, прекомерно се таложе кисели гликозаминогликани (ГАГ), пре свега глукуронска киселина и, у мањој мери, хондроитин сумпорна киселина. Ниво гликозаминогликана у крвним фибробластима, који су под директним утицајем тироидних хормона, ретко се повећава. У студијама које су аутори спровели заједно са А.Н. Назаровим, показано је да се ниво гликозаминогликана повећава са трајањем болести.

Вишак гликозаминогликана мења колоидну структуру везивног ткива, повећава његову хидрофилност и везује натријум, који, у условима отежане лимфне дренаже, формира микседем.

На механизам задржавања натријума и воде у ткивима може утицати и вишак вазопресина, чију производњу инхибирају тироидни хормони, као и смањење нивоа атријалног натриуретског фактора. Уз тенденцију повећања нивоа интрацелуларног и интерстицијалног натријума, постоји тенденција ка хипонатремији и смањењу степена концентрације интрацелуларног калијума. Такође се смањује засићење ткива слободним јонима калцијума. Успорава се коришћење и уклањање продуката липолизе, повећава се ниво холестерола, триглицерида и бета-липопротеина.

Недостатак хормона штитне жлезде инхибира развој можданог ткива и сузбија вишу нервну активност, што је посебно приметно у детињству. Међутим, хипотиреоидна енцефалопатија се развија и код одраслих, коју карактерише смањење менталне активности и интелигенције, слабљење условне и безусловне рефлексне активности. Физиолошка активност других ендокриних жлезда је ограничена, пре свега надбубрежне коре, која брзо смањује своју функцију под хипотермијом. Поремећен је и периферни метаболизам кортикостероида и полних хормона (ово последње доводи до ановулације). Међутим, ниво катехоламина се компензаторно повећава, али у одсуству хормона штитне жлезде, њихови физиолошки ефекти се не остварују због смањене осетљивости бета-адренергичких рецептора. Смањење нивоа хормона штитне жлезде у крви механизмом негативне повратне спреге повећава лучење хормона који стимулише штитну жлезду, а често и пролактина. ТСХ стимулише компензаторну хиперплазију ткива штитне жлезде, стварање циста, аденома итд.

Хипотиреоидна кома се заснива на депресији респираторног центра и прогресивном смањењу срчаног излаза, повећаној хипоксији мозга и хипотермији као резултату општег хипометаболизма услед смањења брзине основних метаболичких реакција и коришћења кисеоника. Уз депресију респираторног центра, плућна вентилација је отежана акумулацијом бронхијалног секрета и смањењем рефлекса кашља. Најважнија карика у патогенези, која одређује тежину и прогнозу, је хипокортицизам. Губитку свести обично претходи прекоматозни период, када су главни симптоми хипотиреозе концентрисани и погоршани. У условима тешке хипотермије (30 °C и чак ниже), функције свих унутрашњих органа, пре свега надбубрежних жлезда, су смањене. Међутим, телесна температура код хипотиреоидне коме ретко може бити нормална. Дијагноза и диференцијална дијагноза могу бити тешке у одсуству историје хипотиреозе или терапије радиоактивним јодом. Управо ова врста терапије доводи до касног хипотиреозе, чији главни симптоми стимулишу инволуцију повезану са старењем.

Патолошка анатомија

Узрок смањене функције штитне жлезде најчешће су њене атрофичне промене, изражене у различитом степену. Код тешке атрофије, жлезда тежи не више од 3-6 г и представљена је задебљаном капсулом са добро развијеним слојевима везивног ткива и крвним судовима, између којих се налази неколико острваца ткива штитне жлезде од малих фоликула са дебелим колоидним и равним фоликуларним ћелијама или Хиртле-Ашкеназијевим ћелијама. У строми се налазе неколико лимфоидних инфилтрата са додатком макрофага и других ћелија. Понекад се примећује изражена масна инфилтрација. Такве промене се обично јављају код хипотиреозе узроковане кршењем тиротропне функције хипоталамуса и/или хипофизе.

Ако је конгенитални хипотиреоидизам генетски узрокован и праћен немогућношћу штитне жлезде да производи хормоне, примећује се формирање гушавости. Жлезда се повећава у величини због хиперплазије и хипертрофије тироидног епитела, формирајући праменове, чврсте кластере, цевасте и, ретко, фоликуларне структуре практично без садржаја. Тироидни епител је велики, често са светлом вакуолисаном цитоплазмом. Језгра су посебно хипертрофирана. Могу бити џиновска и ружна. Такав епител интензивно пролиферише, што доводи до брзог раста гушавости. Субтотална ресекција штитне жлезде која се изводи код ових пацијената често се испоставља као нерадикална. Гушавост брзо рецидивира. Солидификација и диспластичне промене у тироидном епителу постају још израженије. Често се ови случајеви тумаче као рак штитне жлезде. Међутим, одсуство ангиоинвазије и феномена раста капсуле жлезде не дозвољава нам да ову патологију сматрамо малигним неоплазмама. Рецидиви и повећана пролиферација тироидног епитела у овим случајевима узроковани су хиперстимулацијом њиховог ТСХ. У таквим жлездама се често формирају бројни аденоми различитих структура, посебно ембрионалног типа.

У скелетним мишићима, хипотиреоидизам карактерише хипертрофија неких мишићних влакана са нестанком попречних пруга, руптура миофибрила, поремећај интегритета сарколеме, едем појединачних влакана и повећање броја језгара са њиховом прерасподелом дуж влакна. Понекад се примећује лимфоплазмоцитна инфилтрација, као код полимиозитиса. Све ове промене су карактеристичне за микседем и сматрају се микседематозном миопатијом.

У срцу пацијената са микседемом често се налази перикардијални едем, а у коронарним артеријама - вишеструки атероми. Базална мембрана миокардних капилара је обично оштро задебљана.

Хипофиза је често увећана, а у њој се могу открити разне промене: нагло смањење гранулације ацидофила, повећање броја слабо гранулираних базофила.

Надбубрежна кора је атрофирана. Аутоимуни хипотиреоидизам може бити комбинован са аутоимуним оштећењем надбубрежне коре (Шмитов синдром).

Хипотиреоидну полинеуропатију првенствено узрокује неуроаксонална дегенерација, која заузврат погоршава микседемску миопатију.

Хипотиреоза може пратити различите врсте нодуларне гушавости, углавном колоидну, као и генерализовану или изоловану амилоидозу штитне жлезде, код које долази до атрофије њеног паренхима услед масивног таложења амилоида у базалној мембрани фоликула и у строми жлезде.