Узроци и патогенеза плућног емфизема

Ериксон је 1965. године описао недостатак α1-антитрипсина. Истовремено је постављена хипотеза о постојању везе између развоја емфизема и недостатка α1-антитрипсина. У експерименту на животињама, модел плућног емфизема је репродукован уношењем екстраката протеолитичких ензима из биљака у плућа.

Примарни дифузни плућни емфизем

Генетски недостатак алфа1-антитрипсина

А1-антитрипсин је главни инхибитор серинских протеаза, које укључују трипсин, химотрипсин, неутрофилну еластазу, ткивни каликреин, фактор X и плазминоген. Ген за а1-антитрипсин се налази на дугом краку хромозома 14 и назива се ген PI (инхибитор протеиназе). Ген PI се експресује у две врсте ћелија - макрофагима и хепатоцитима.

Највећа концентрација алфа1-антитрипсина налази се у крвном серуму и око 10% нивоа серума се одређује на површини епителних ћелија респираторног тракта.

Тренутно је познато 75 алела гена PI. Подељени су у 4 групе:

• нормално - са физиолошким нивоом концентрације а1-антитрипсина у крвном серуму;
• дефицијентан - ниво концентрације инхибитора трипсина смањује се на 65% норме;
• „нула“ -а1-антитрипсин није детектован у крвном серуму;
• У серуму је садржај алфа1-антитрипсина нормалан, али је његова активност у односу на еластазу смањена.

PI алели су такође подељени у зависности од електрофоретске мобилности гликопротеина а1-антитрипсина:

• опција „А“ - налази се ближе аноди;
• „варијанта“ - катода;
• Опција „М“ је најчешћа.

Главни део генског фонда (преко 95%) чине три подтипа нормалног алела „М“ - М1, М2, М3.

Људска патологија изазвана геном PI јавља се код дефицијенције и нултих алела. Главне клиничке манифестације дефицијенције α1-антитрипсина су плућни емфизем и јувенилна цироза јетре.

Код здраве особе, неутрофили и алвеоларни макрофаги у плућима луче протеолитичке ензиме (првенствено еластазу) у количинама довољним за развој емфизема, али то спречава алфа1-антитрипсин, који је присутан у крви, бронхијалном секрету и другим ткивним структурама.

У случају генетски одређеног дефицита алфа1-антитрипсина, као и његовог дефицита изазваног пушењем, агресивним етиолошким факторима и професионалним опасностима, долази до померања система протеолиза/алфа1-антитрипсин ка протеолизи, што узрокује оштећење алвеоларних зидова и развој плућног емфизема.

Ефекти дуванског дима

Пушење изазива неравнотежу у оксидативном/антиоксидативном систему са превлашћу оксиданата, што има штетан ефекат на алвеоларне зидове и доприноси развоју плућног емфизема.

Још увек није јасно зашто пушење изазива емфизем код само 10-15% пушача. Поред недостатка алфа1-антитрипсина, непознати фактори (могуће генетски) вероватно играју улогу у предиспозицији пушача за емфизем.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Утицај агресивних фактора околине

„Емфизем је донекле еколошки условљена болест“ (А.Г. Чучалин, 1998). Агресивни фактори загађене спољашње средине (загађивачи) узрокују оштећења не само респираторног тракта, већ и алвеоларних зидова, доприносећи развоју плућног емфизема. Међу загађивачима, највећи значај имају сумпор и азот-диоксиди; њихови главни генератори су термоелектране и транспорт. Поред тога, црни дим и озон играју велику улогу у развоју плућног емфизема. Повећане концентрације озона повезане су са употребом фреона у свакодневном животу (фрижидери, кућни аеросоли, парфеми, аеросоли у облику дозних облика). По врућем времену, у атмосфери се дешава фотохемијска реакција азот-диоксида (производ сагоревања транспортног горива) са ултраљубичастим зрачењем, формира се озон, што узрокује развој упале горњих дисајних путева.

Механизам развоја плућног емфизема под утицајем дуготрајног излагања атмосферским загађивачима је следећи:

• директан штетни ефекат на алвеоларне мембране;
• активација протеолитичке и оксидативне активности у бронхопулмоналном систему, што узрокује уништавање еластичног оквира плућних алвеола;
• повећана производња медијатора инфламаторне реакције - леукотриена и штетних цитокина.

Професионалне опасности, присуство перзистентне или рекурентне бронхопулмоналне инфекције

Код старијих особа, код којих се плућни емфизем открива посебно често, истовремени утицај неколико етиолошких фактора током многих година живота обично има ефекат. У неким случајевима, механичко истезање плућа игра одређену улогу (код лимених музичара, стаклодувача).

Патогенеза

Главни општи механизми развоја плућног емфизема су:

• поремећај нормалног односа протеазе/алфа1-антитрипсина и оксиданата/антиоксиданата ка превласти протеолитичких ензима и оксиданата који оштећују алвеоларни зид;
• поремећај синтезе и функције сурфактанта;
• дисфункција фибробласта (према хипотези Тајмса и др., 1997).

Фибробласти играју важну улогу у процесу репарације плућног ткива. Познато је да структурирање и реструктурирање плућног ткива врши интерстицијум и његове две главне компоненте - фибробласти и екстрацелуларни матрикс. Екстрацелуларни матрикс синтетишу фибробласти, он повезује бронхије, крвне судове, живце, алвеоле у један функционални блок. На овај начин се структурира плућно ткиво. Фибробласти интерагују са ћелијама имуног система и екстрацелуларним матриксом синтетишући цитокине.

Главне компоненте екстрацелуларног матрикса су колаген и еластин. Први и трећи тип колагена стабилизују интерстицијално ткиво, четврти тип колагена је део базалне мембране. Еластин обезбеђује еластична својства плућног ткива. Везу између различитих молекула екстрацелуларног матрикса обезбеђују протеогликани. Структурну везу између колагена и еластина обезбеђују протеогликани декорин и дерматан сулфат; везу између четвртог типа колагена и ламинина у базалној мембрани обезбеђује протеогликан хепаран сулфат.

Протеогликани утичу на функционалну активност рецептора на површини ћелије и учествују у процесима репарације плућног ткива.

Рана фаза репарације плућног ткива повезана је са пролиферацијом фибробласта. Неутрофили затим мигрирају на место оштећеног плућног ткива, где активно учествују у деполимеризацији молекула екстрацелуларног матрикса. Ове процесе регулишу различити цитокини које производе алвеоларни макрофаги, неутрофили, лимфоцити, епителне ћелије и фибробласти. Цитокини су укључени у процес репарације - фактори раста тромбоцита, фактор који стимулише колоније гранулоцита/макрофага. Депо цитокина се формира у екстрацелуларном матриксу и регулише пролиферативну активност фибробласта.

Дакле, у развоју плућног емфизема, главну улогу игра поремећај функције фибробласта и адекватни процеси репарације оштећеног плућног ткива.

Главне патофизиолошке последице емфизема су:

• колапс малих нехрскавичавих бронхија током издисаја и развој опструктивних поремећаја плућне вентилације;
• прогресивно смањење функционалне површине плућа, што доводи до смањења алвеоларно-капиларних мембрана, наглог смањења дифузије кисеоника и развоја респираторне инсуфицијенције;
• смањење капиларне мреже плућа, што доводи до развоја плућне хипертензије.

Патоморфологија

Емфизем плућа карактерише се ширењем алвеола, респираторног тракта, општим повећањем прозрачности плућног ткива, дегенерацијом еластичних влакана алвеоларних зидова и опустошавањем капилара.

Анатомска класификација плућног емфизема заснива се на степену захваћености ацинуса у патолошки процес. Разликују се следеће анатомске варијанте:

• проксимални ацинарни емфизем;
• панацинарни емфизем;
• дистални емфизем;
• неправилан емфизем.

Проксимални ацинарни облик карактерише се чињеницом да је респираторни бронхиол, који је проксимални део ацинуса, абнормално увећан и оштећен. Постоје два облика проксималног ацинарног емфизема: центрилобуларни и емфизем код рударске пнеумокониозе. Код центрилобуларног облика проксималног ацинарног емфизема, респираторни бронхиол се мења проксимално од ацинуса. Ово ствара ефекат централне локације у плућном лобулу. Дистално плућно ткиво није промењено.

Рударска пнеумокониоза карактерише се комбинацијом интерстицијалне плућне фиброзе и фокалних подручја емфизема.

Панацинарни (дифузни, генерализовани, алвеоларни) емфизем карактерише се захваћеношћу целог ацинуса у процес.

Дистални ацинарни емфизем карактерише се укључивањем претежно алвеоларних канала у патолошки процес.

Неправилан облик емфизема карактерише се разноврсним увећањем ацинуса и њиховим уништењем, а комбинован је са израженим ожиљним процесом у плућном ткиву. То узрокује неправилну природу емфизема.

Посебан облик емфизема је булозни. Була је емфизематозно подручје плућа пречника већег од 1 цм.

Примарни емфизем донекле обухвата инволуциони (сенилни) емфизем плућа. Карактерише га ширење алвеола и респираторног тракта без смањења васкуларног система плућа. Ове промене се сматрају манифестацијом инволуције, старења.

Код инволуционог плућног емфизема нема значајних поремећаја бронхијалне проходности; хипоксемија и хиперкапнија се не развијају.

Секундарни плућни емфизем

Секундарни плућни емфизем може бити фокални или дифузни. Разликују се следећи облици фокалног емфизема: перискарни (перифокални), инфантилни (лобарни), парасептални (интермедијарни) и унилатерални емфизем плућа или режња.

Перикардијални емфизем плућа - јавља се око жаришта претходне упале плућа, туберкулозе, саркоидозе. Регионални бронхитис игра главну улогу у развоју фокалног емфизема плућа. Перикардијални емфизем плућа је обично локализован у пределу врха плућа.

Инфантилни лобарни емфизем је емфизематозна промена у једном режњу плућа код мале деце, обично због ателектазе у другим режњевима. Најчешће су захваћени горњи режањ левог плућног крила и средњи режањ десног плућног крила. Инфантилни лобарни емфизем се манифестује као тешка диспнеја.

Маклауд синдром (једнострани емфизем) - обично се развија након једностраног бронхиолитиса или бронхитиса прележаног у детињству.

Парасептални емфизем је жариште емфиматозно измењеног плућног ткива уз збијену везивноткивну септуму или плеуру. Обично се развија као резултат фокалног бронхитиса или бронхиолитиса. Клинички се манифестује формирањем була и спонтаним пнеумотораксом.

Од много већег значаја је секундарни дифузни плућни емфизем. Главни узрок његовог развоја је хронични бронхитис.

Познато је да се сужавање малих бронхија и повећање бронхијалног отпора јављају и током удисаја и током издисаја. Поред тога, током издисаја, позитиван интраторакални притисак ствара додатну компресију већ слабо проходних бронхија и узрокује задржавање удисаног ваздуха у алвеолама и повећање притиска у њима, што, природно, доводи до постепеног развоја плућног емфизема. Ширење инфламаторног процеса са малих бронхија на респираторне бронхиоле и алвеоле такође је од значајног значаја.

Локална опструкција малих бронхија доводи до прекомерног растезања малих површина плућног ткива и формирања танкозидних шупљина - була, смештених субплеурално. Код вишеструких була, плућно ткиво је компримовано, што додатно погоршава секундарне опструктивне поремећаје размене гасова. Руптура була доводи до спонтаног пнеумоторакса.

Код секундарног дифузног емфизема, капиларна мрежа плућа је смањена, а развија се прекапиларна плућна хипертензија. Заузврат, плућна хипертензија подстиче фиброзу функционишућих малих артерија.