Тромботичка микроангиопатија - узроци и патогенеза

Узроци тромботичке микроангиопатије су разноврсни. Постоје инфективни облици хемолитичко-уремијског синдрома и они који нису повезани са инфекцијом, спорадични. Већина случајева инфективног хемолитичко-уремијског синдрома (90% код деце и око 50% код одраслих) има цревни продром - типичан, повезан са дијарејом или постдијарејским хемолитичко-уремијским синдромом. Најчешћи патоген у овом облику хемолитичко-уремијског синдрома је Е. коли, која производи веротоксин (познат и као шига-сличан токсин због своје структурне и функционалне сличности са токсином Shigella dysenteriae типа I, који такође изазива хемолитичко-уремијски синдром). Скоро 90% пацијената са дијарејом + хемолитичко-уремијским синдромом у економски развијеним земљама је инфицирано Е. коли серотипом 0157:H, али је познато још најмање 10 серотипова овог патогена повезаних са развојем тромботичке микроангиопатије. У земљама у развоју, заједно са Е. коли, патоген је често Shigella dysenteriae тип I.

Постдијареални хемолитичко-уремијски синдром је најчешћи узрок акутне бубрежне инсуфицијенције код деце. Учесталост дијареје + хемолитичко-уремијског синдрома у просеку износи 1,5-2,1 случаја на 100.000 деце годишње, са највећом инциденцом код деце млађе од 5 година (6/100.000 годишње). Код одраслих узраста од 20-49 година, инциденца се смањује на 1/100.000, достижући минимум од 0,5/100.000 код особа старијих од 50 година. Постдијареални хемолитичко-уремијски синдром је широко распрострањен широм света, са епидемијским избијањима која се понекад јављају у епидемијским размерама, најчешће у дечјим установама и домовима за старе. Учесталост карактеришу сезонске флуктуације, са врхунцем у летњим месецима. Стока је природни резервоар узрочника дијареје + хемолитичко-уремијског синдрома. Бактеријска контаминација прехрамбених производа, посебно меса и млечних производа, као и воде, може довести до развоја хеморагичног колитиса, који је у 5-10% случајева компликован хемолитичко-уремичким синдромом. Најчешће су погођена деца узраста од 9 месеци до 4 године, са једнаком вероватноћом за дечаке и девојчице.

10% хемолитичко-уремијског синдрома код деце и више од 50% код одраслих јавља се без дијарејног продрома (тзв. атипични, који није повезан са дијарејом, Д-ХУС). Иако у неким случајевима може бити инфективне природе (развија се након вирусне инфекције, инфекције изазване пнеумококом који производи неураминидазу, СИДА), обично овај облик хемолитичко-уремијског синдрома није повезан са инфекцијом. Већина случајева Д-ХУС-а је идиопатска, неки су наследни.

Тромботичка тромбоцитопенична пурпура је много ређа од хемолитичко-уремичког синдрома (0,1-0,37 случајева на 100.000), углавном код одраслих жена. Врхунска инциденца се јавља у 3.-4. деценији живота. Тромботичка тромбоцитопенична пурпура може се развити de novo, без претходних фактора (идиопатска или класична тромботична тромбоцитопенична пурпура), али постоји и породични облик болести. Код већине пацијената са овим обликом, болест постаје хронична и рекурентна са честим егзацербацијама.

Уз хемолитичко-уремички синдром и тромботичку тромбоцитопеничну пурпуру, разликују се секундарни облици тромботичке микроангиопатије. Симптоматски комплекс сличан по морфолошким и клиничким знацима ХУС/ТТП може се развити код жена током трудноће и након порођаја, са малигном артеријском хипертензијом и системским болестима - системским еритематозним лупусом и системском склеродермом, АИДС-ом. Крајем 20. века његова појава је такође била повезана са антифосфолипидним синдромом. Развој тромботичке микроангиопатије могућ је код пацијената са малигним неоплазмама (у 50% случајева открива се метастатски аденокарцином желуца, ређе - рак дебелог црева, рак дојке, ситноћелијски рак плућа), код прималаца трансплантата коштане сржи, срца, јетре, бубрега. У последње време, тромботичка микроангиопатија се све више описује уз употребу лекова, чија се листа стално шири. Најчешћи агенси који доводе до развоја ХУС/ТТП су орални контрацептиви, антитуморски лекови (митомицин, блеомицин, цисплатин), инхибитори калцинеурина (циклоспорин, такролимус), тиклопидин, клопидогрел, интерферон алфа и кинин.

Патогенеза тромботичке микроангиопатије

Тромботичка микроангиопатија је стање заједничко за бројне болести са различитим патогенетским механизмима. Међутим, без обзира на то да ли се тромботичка микроангиопатија развија примарно или секундарно, централна карика у патогенези је оштећење васкуларног ендотела у циљним органима, углавном у бубрезима. Истовремено, механизми окидача за активацију ендотелних ћелија су различити: бактеријски егзо- и ендотоксини код типичних облика хемолитичко-уремичког синдрома, ефекат антитела или имуних комплекса код системских болести, лекови.

Патогенеза постдијареалног хемолитичко-уремијског синдрома је најдетаљније проучена. Код овог облика болести, чији је узрочник Escherichia coli серотип 0157:H7 у већини случајева, оштећење ендотела микросудова у бубрегу индукује веротоксин. Веротоксин се састоји од подјединице А, која има цитотоксично дејство, и 5 подјединица Б, које се везују за специфичне гликолипидне рецепторе ћелијске мембране, омогућавајући подјединици А да продре у ћелију. Након интернализације, подјединица А инхибира синтезу протеина, што доводи до ћелијске смрти. Рецептори за веротоксин се одређују на мембранама ендотела микросудова, укључујући гломеруларне капиларе, углавном у детињству. Са годинама се њихов број смањује, што објашњава претежну учесталост хемолитичко-уремијског синдрома код деце. Приликом уласка у организам контаминираном храном или водом, сојеви E. coli који производе веротоксин везују се за специфичне рецепторе на слузокожи дебелог црева, производе егзо- и ендотоксине, размножавају се и изазивају оштећење и смрт ћелија, што доводи до развоја колитиса, често хеморагичног. Приликом уласка у системски крвоток, веротоксин изазива оштећење циљних органа, што се у великој већини случајева манифестује клиничким симптомима хемолитичко-уремичког синдрома, ређе - тромботичке тромбоцитопеничне пурпуре.

Бактеријски липополисахарид (ендотоксин) може деловати синергистички са веротоксином, погоршавајући оштећење ендотелних ћелија индукујући локалну синтезу проинфламаторних цитокина - фактора туморске некрозе α (TNF-α), интерлеукина 1β (IL-1p). Заузврат, повећање производње TNF-α доприноси повећаном оштећењу ендотела стимулишући активацију неутрофила у оштећеном подручју крвног суда са накнадним ослобађањем медијатора токсичних за васкуларни зид. Синергистички ефекат веротоксина и бактеријског ендотоксина на локално бубрежно појачање синтезе TNF-α, демонстриран у експерименту, делимично објашњава тежину оштећења бубрега код типичног хемолитичко-уремијског синдрома.

Кључна карика у патогенези тромботичке тромбоцитопеничне пурпуре тренутно се сматра присуством супер великих мултимера фон Вилебрандовог фактора (в. В.) у крви, чије се масивно ослобађање из ендотелних ћелија током тромботичке микроангиопатије сматра важним механизмом повећане агрегације тромбоцита, будући да се ови супер велики мултимери ефикасније везују за рецепторе на мембрани тромбоцита од нормалних, што доводи до брзог стварања тромба у микроциркулаторном кориту. Супер велики в. В. мултимери се детектују у крвотоку пацијената са тромботичном тромбоцитопеничном пурпуром и нестају након опоравка, вероватно као резултат чињенице да њихова прекомерна количина током акутног периода болести превазилази могућности протеолизе. Перзистентност супер великих в. В. мултимера код тромботичке тромбоцитопеничне пурпуре повезана је са недостатком протеазе која их разграђује. У породичним случајевима болести, овај дефект је наследан и трајан; код стечених облика тромботичке тромбоцитопеничне пурпуре, он је пролазан, узрокован присуством инхибиторних антитела.

Последица оштећења ендотела, без обзира на узрок, јесте губитак његове природне тромборезистентности, коју одржавају бројне биолошки активне супстанце које производе интактне ендотелне ћелије (тромбомодулин, активатор ткивног плазминогена, простациклин, азот-оксид). Њихово дејство спречава агрегацију тромбоцита и стварање фибринских угрушака. Активирани ендотел, напротив, производи медијаторе који имају изражен прокоагулантни и проагрегантни ефекат: фон Вилебрандов фактор, инхибитор активатора плазминогена, ткивни фактор. Као одговор на оштећење васкуларног ендотела код тромботичке микроангиопатије, поред прекомерног ослобађања ф. В., долази до смањења производње простациклина и азот-оксида, који су снажни антиагреганти, што такође доприноси стварању тромба. Поред појачања функције тромбоцита, на патогенезу тромботичке микроангиопатије у великој мери утиче поремећај плазма везе коагулације и фибринолизе. Ово је узроковано повећаном експресијом ткивног фактора на површини ендотелних ћелија, након чега следи локална активација коагулације у подручјима оштећења ендотела са повећаним стварањем и таложењем фибрина. Процеси формирања фибрина су такође олакшани смањеном производњом инхибитора ткивног фактора, ендогеног антикоагулантног протеина који припада породици серин протеаза. Поред тога, тромботичку микроангиопатију карактерише локална супресија фибринолизе у подручјима микроваскуларног оштећења због повећане производње инхибитора активатора плазминогена. Дакле, оштећење васкуларног ендотела код тромботичке микроангиопатије доводи до израженог дисбаланса између анти- и прокоагулантних механизама са превлашћу потоњег, што резултира повећаним стварањем тромба у микроциркулаторном кориту различитих органа, али углавном бубрега и централног нервног система.

Патогенеза Д-ХУС-а је мање добро схваћена. Већина случајева је повезана са дејством лекова или других фактора који оштећују ендотел или појачавају микроваскуларну тромбозу. Код породичних облика болести, ниски нивои компоненте комплемента Ц3 се налазе у крвној плазми, што је последица недостатка фактора Х, протеина који регулише алтернативни пут активације комплемента. Овај дефект је узрокован вишеструким мутацијама у гену фактора Х. Као резултат губитка регулаторног утицаја фактора Х, долази до сталне активације комплемента, што доводи до оштећења ендотела и микротромбозе.

Главни симптоми ХУС/ТТП: тромбоцитопенија, хемолитичка анемија, бубрежна инсуфицијенција - директно су повезани са интраваскуларним стварањем тромба. Тромбоцитопенија је последица активације са накнадним трошењем тромбоцита у подручјима оштећеног васкуларног ендотела, хемолитичка анемија је оштећење еритроцита при контакту са тромбима који испуњавају микроциркулаторно корито. Оштећена функција бубрега повезана је са њиховим исхемијским оштећењем узрокованим смањењем перфузије услед тромботичке оклузије интрареналних крвних судова.

Патоморфологија тромботичке микроангиопатије

Без обзира на узрок и главне патогенетске механизме, морфолошка слика је иста за све облике тромботичке микроангиопатије. Васкуларна бубрежна патологија, карактеристична за тромботичку микроангиопатију, карактерише се оштећењем ендотела и тромбозом крвних судова малог калибра, претежним оштећењем артериола и гломеруларном исхемијом. Главни морфолошки знаци тромботичке микроангиопатије су едем ендотелних ћелија са њиховим одвајањем од базалне мембране, ширење субендотелног простора са акумулацијом новоформираног мембраноликог материјала у њему. Тромботичка микроангиопатија је посебан тип васкуларног оштећења, код које тромбоза и некроза бубрежних артерија и артериола нису праћене ћелијском инфилтрацијом васкуларног зида.

Хистолошка слика хемолитичко-уремичког синдрома зависи од његовог облика и старости пацијената. Постоје 2 главна типа патологије која се могу преклапати. Д + ХУС код деце млађе од 2 године карактерише се углавном оштећењем гломерула. У раној фази болести, тромби у гломеруларним капиларима преовлађују без или са минималним оштећењем артериола. Након неколико месеци, промене практично нестају у већини гломерула, али неки гломерули постају склеротични. У клинички најтежим случајевима примећује се фокална кортикална некроза. Дифузна кортикална некроза, коју је 1955. године описао С. Гасер, тренутно је изузетно ретка.

Код старије деце, одраслих и код атипичног хемолитичко-уремичког синдрома, развија се претежно артериоларни тип оштећења са најчешћом локализацијом микроангиопатског процеса у аферентним артериолама. Код акутног оштећења артериола, примећују се едем и пролиферација миоинтималних ћелија, што доводи до сужавања или облитерације лумена крвног суда. Могућа је сегментна некроза васкуларног зида или тромбоза артериола са таложењем фибрина на местима оштећења. Хронични ток процеса карактерише акумулација колагенских влакана у васкуларном зиду, истезање и хиперплазија миоинтималних ћелија, које добијају својствен концентрични распоред који подсећа на „љуску од црног лука“, што узрокује фиброзну оклузију лумена крвног суда. Ове промене доводе до секундарне гломеруларне исхемије са гломеруларним колапсом, што се манифестује повлачењем капиларних петљи, задебљањем и наборањем капиларног зида. Са потпуном облитерацијом лумена артериола, развија се гломеруларна некроза. Тешко исхемијско оштећење гломерула може довести до фокалне кортикалне некрозе. Морфолошки знаци гломеруларне исхемије обично се комбинују код пацијената са атипичним хемолитичко-уремијским синдромом са тромбозом гломеруларних капилара. Код артериоларног типа оштећења, промене се развијају и у аркуатним и интерлобарним артеријама.

Тромботичка тромбоцитопенична пурпура карактерише се оштећењем микроциркулаторног корита не само бубрега, већ и мозга, срца, панкреаса и надбубрежних жлезда. Морфолошке промене у бубрезима код тромботичке тромбоцитопеничне пурпуре сличне су онима код артериоларног типа оштећења у оквиру хемолитичко-уремичког синдрома.

Код свих облика тромботичке микроангиопатије, гломеруларне лезије су фокалне и, по правилу, захваћени су само појединачни гломеруларни сегменти. Важни знаци тромботичке микроангиопатије су задебљање и двострука контура гломеруларних базалних мембрана, што може да имитира слику мезангиокапиларног гломерулонефритиса. Мезангиолиза и анеуризматска дилатација гломеруларних капилара и артериола примећују се у биопсијама бубрега код малог броја пацијената са тромботичком микроангиопатијом. Имунохистохемијски преглед код свих врста тромботичке микроангиопатије открива фибринске наслаге у гломеруларним капиларима и артериолама; код тромботичке тромбоцитопеничне пурпуре могу се детектовати наслаге IgG, а код хемолитичко-уремичког синдрома, IgM и C3 дуж капиларног зида. Након акутне тромботичке микроангиопатије, може се развити фокална сегментна гломерулосклероза, која се обично детектује код пацијената са дуготрајном артеријском хипертензијом.

Класификација тромботичних микроангиопатија

I. Примарни облици:

• Хемолитичко-уремијски синдром
  • Типично
  • Атипично
  • Наследно
• Тромботичка тромбоцитопенична пурпура
  • Акутно
  • Хронични рецидив
  • Наследно

II. Секундарни облици повезани са: трудноћом и порођајем (прееклампсија-еклампсија, HELLP синдром)

• малигна артеријска хипертензија
• системске болести (системски еритематозни лупус, системска склеродерма)
• антифосфолипидни синдром
• малигни тумори
• трансплантација органа и ткива
• ХИВ инфекција
• терапија лековима
• друге болести и стања (панкреатитис, гломерулонефритис,
• коронарни бајпас, вештачки срчани залисци)

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]