Антифосфолипидни синдром - узроци и патогенеза

Узроци антифосфолипидног синдрома нису познати. Најчешће се антифосфолипидни синдром развија код реуматских и аутоимуних болести, углавном код системског еритематозног лупуса. Повећани нивои антитела на фосфолипиде се такође примећују код бактеријских и вирусних инфекција (стрептококе и стафилококе, микобактеријум туберкулозе, ХИВ, цитомегаловирус, Епштајн-Баров вирус, хепатитис Ц и Б и други микроорганизми, иако се тромбоза код таквих пацијената ретко развија), малигних неоплазми и употребе одређених лекова (хидралазин, изониазид, орални контрацептиви, интерферони).

Антифосфолипидна антитела су хетерогена популација антитела на антигене детерминанте негативно наелектрисаних (анјонских) фосфолипида и/или на протеине плазме који везују фосфолипиде (кофакторе). Породица антифосфолипидних антитела обухвата антитела која изазивају лажно позитивну Васерманову реакцију; лупус антикоагулант (антитела која продужавају време згрушавања крви in vitro у тестовима коагулације зависним од фосфолипида); антитела која реагују са кардиолипином aPL и другим фосфолипидима.

Интеракција антитела са фосфолипидима је сложен процес у којем кофакторски протеини играју централну улогу. Од плазма кофакторских протеина који везују фосфолипиде, најпознатији је бета _2- гликопротеин 1 (бета ₂ ГП-И), који има антикоагулантна својства. Током интеракције бета ₂ ГП-И са фосфолипидима ендотелних ћелијских мембрана и тромбоцита, формирају се „неоантигени“, са којима реагују циркулишућа антитела на фосфолипиде, што резултира активацијом тромбоцита, оштећењем васкуларног ендотела са губитком његових антитромбогених својстава, поремећајем процеса фибринолизе и супресијом активности протеина природног антикоагулантног система (протеина Ц и С). Дакле, код пацијената са антифосфолипидним синдромом примећује се перзистентна активација система хемостазе, која се развија услед повећане активности протромботичких и депресије антитромботичких механизама и доводи до рекурентне тромбозе.

Да би се објаснио узрок развоја тромбозе код пацијената са антифосфолипидним синдромом, предложена је хипотеза „двоструког удара“. Према њој, циркулишућа антитела на фосфолипиде („први удар“) подстичу хиперкоагулацију, стварајући предуслове за развој тромбозе, а стварање тромба је индуковано додатним факторима („други удар“), који се сматрају локалним тромботичним механизмима.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Патоморфологија антифосфолипидног синдрома

Морфолошку слику нефропатије повезане са антифосфолипидним синдромом карактерише комбинација акутних и хроничних вазо-оклузивних промена.

• Акутне промене су представљене тромботичном микроангиопатијом са фибринским тромбима у гломеруларним капиларима и прегломеруларним судовима, што се примећује код само 30% биопсија бубрега пацијената са нефропатијом повезаном са антифосфолипидним синдромом.
• Неки знаци хроничних промена налазе се у скоро свим биопсијама. То укључује артериосклерозу и артериолосклерозу интрареналних крвних судова, фиброзну хиперплазију интиме интерлобуларних артерија и њихових грана услед пролиферације миофибробласта, који добијају изглед „љуске црног лука“, организујуће тромбе са или без знакова реканализације (видети „Тромботичка микроангиопатија“). Комбинација акутних и хроничних промена у биопсији бубрега одражава поновну појаву формирања тромба у васкуларном кориту бубрега и указује на могућност развоја акутне тромботичке микроангиопатије код пацијената са хроничном вазо-оклузивном патологијом.

Главне морфолошке промене код нефропатије повезане са антифосфолипидним синдромом

Локализација	Оштре промене	Хроничне промене
Лопте над лоптама	Експанзија мезангијума Мезангиолиза Колапс капиларних петљи Набирање базалних мембрана Двоструко-петљасте мембране Субендотелни депозити Интракапиларна тромбоза Срчани удар	Задебљање базалне мембране Ретракција капиларног снопа Проширење простора Боуманове капсуле Исхемија капиларне петље Сегментална или глобална гломерулосклероза
Артерије, артериоле	Свежи оклузивни тромби Едем и ендотелна дегенерација Мукоидно отицање субендотела Некроза	Организујући тромби Реканализација тромба Микроанеуризме Субендотелна фиброза Концентрична хиперплазија интиме и мишићног слоја Пролиферација миофибробласта Дифузна фиброза

Као резултат прогресије тромботичке микроангиопатије, развија се фиброзна оклузија захваћених крвних судова са појавом у најтежим случајевима жаришта исхемијске атрофије кортекса у сливу ових крвних судова. У жариштима кортикалне исхемије открива се читав комплекс промена у свим елементима бубрежног паренхима: масивна интерстицијална фиброза, тубуларна атрофија, васкуларна оклузија услед фиброзне хиперплазије интиме и/или организујућих тромба (ређе свежих тромба). Гломерули су смањене величине, склеротични, сакупљени у групама или, напротив, цистично увећани, лишени капиларних петљи или имају изражену ретракцију капиларног снопа. Карактеристика морфолошке слике нефропатије повезане са антифосфолипидним синдромом је присуство склеротичних и „псеудоцистичних“ гломерула у једној биопсији.

Комбинација артериосклерозе, фиброзне хиперплазије васкуларне интиме и фокалне атрофије кортекса, као и интерстицијалне фиброзе са тубуларном атрофијом, без обзира на присуство или одсуство тромботичке микроангиопатије, омогућава да се са великом вероватноћом претпостави дијагноза нефропатије повезане са антифосфолипидним синдромом. Дакле, тромботичка микроангиопатија је само морфолошки еквивалент акутног тока тромботичког процеса у интрареналним судовима. Концепт „нефропатије повезане са антифосфолипидним синдромом“ укључује тромботичку микроангиопатију, али се не ограничава само на њу.

Уз вазо-оклузивне промене у узорцима биопсије бубрега са антифосфолипидним синдромом, често се примећује двоструко контурирање базалне мембране гломеруларних капилара, понекад - слика фокалне гломерулосклерозе. Имунохистохемијски преглед открива фибринске наслаге у зидовима крвних судова и гломерулима, у неким случајевима комбиноване са наслагама Ц3 компоненте комплемента и ИгМ у интими артерија.