Трансплантација хематопоетских матичних ћелија: поступак, прогноза

Трансплантација хематопоетских матичних ћелија (ХМЦ) је брзо развијајућа технологија која има потенцијал да излечи малигне болести крви (леукемија, лимфом, мијелом) и друге хематолошке болести (нпр. примарна имунодефицијенција, апластична анемија, мијелодисплазија). Трансплантација хематопоетских матичних ћелија може бити аутологна или алогена; могу се користити матичне ћелије изоловане из периферне или крви из пупчане врпце. Периферна крв се чешће користи као извор ХМЦ него коштана срж, посебно код аутологне трансплантације хематопоетских матичних ћелија. Пошто се матичне ћелије лакше изолују из периферне крви, број неутрофила и тромбоцита се брже обнавља. ХМЦ из крви из пупчане врпце је одобрена само за децу, јер је број ХМЦ мали.

Не постоје контраиндикације за аутологну трансплантацију хематопоетских матичних ћелија. Контраиндикације за алогену трансплантацију хематопоетских матичних ћелија код примаоца укључују тешке болести или стање које не дозвољава преоперативно кондиционирање (хемијски лекови и радиотерапија усмерени на потпуно сузбијање сопствене хематопоезе и функције имуног система). Идеалан донор је HLA-идентичан брат или сестра, чија је вероватноћа 25% код браће и сестара примаоца. Трансплантација HSC од потпуно HLA-идентичних несродних донора даје сличне резултате у погледу ефикасности. Вероватноћа HLA идентитета две насумично одабране особе варира у оквиру 1:1.000.000-3.000.000 (у зависности од етничке припадности примаоца). Решење овог проблема је стварање вишемилионских међународних регистара несродних добровољних донора. У 2009. години, широм света је регистровано приближно 15.000.000 несродних добровољних донора који су били спремни да донирају HSCT. Употреба сродних HLA-некомпатибилних HSCT нема значајне предности у односу на несродне са сличним нивоом некомпатибилности. Технологија коришћења трансплантације хематопоетских матичних ћелија изолованих из крви пупчане врпце ефикасно се користи у педијатријској онкохематологији.

[ 1 ], [ 2 ]

Поступак трансплантације хематопоетских матичних ћелија

Да би се изоловале матичне ћелије коштане сржи, 700-1500 мл (максимално 15 мл/кг) коштане сржи се аспирира из задњег илијачног гребена донора под локалном или општом анестезијом. Да би се изоловале матичне ћелије из периферне крви, донору се убризгавају рекомбинантни фактори раста (фактор стимулације колонија гранулоцита или фактор стимулације колонија гранулоцита-макрофага) како би се стимулисала пролиферација и мобилизација матичних ћелија, након чега следи стандардна флеботомија после 4-6 дана. Затим се врши сортирање ћелија засновано на флуоресценцији како би се идентификовале и изоловале матичне ћелије.

Матичне ћелије се убризгавају током 1 до 2 сата кроз централни венски катетер великог пречника. Код трансплантације хематопоетских матичних ћелија за хематопоетске малигнитете, примаоцу се дају имуносупресивни лекови [нпр. циклофосфамид 60 мг/(кг x дан) интравенозно током 2 дана са зрачењем целог тела, бусулфан 1 мг/кг орално 4 пута дневно током 4 дана и циклофосфамид без зрачења целог тела] како би се индуковали ремисије и сузбио имуни систем како би се спречило одбацивање калема. Слични режими се користе код алогене трансплантације хематопоетских матичних ћелија, чак и када нису индиковани за малигнитет, како би се смањила инциденца одбацивања и рецидива; такав режим није индикован код аутологне трансплантације хематопоетских матичних ћелија. Немијелоаблативни имуносупресивни режими могу смањити ризик од морбидитета и морталитета и корисни су код старијих пацијената, оних са коморбидитетима и оних који су подложни ефектима калема против тумора (нпр. мултипли мијелом).

Након трансплантације, прималац прима факторе који стимулишу колоније како би се смањило трајање посттрансплантационе леукопеније, профилактичку терапију лековима за заштиту од инфекција и, у случају алогене трансплантације хематопоетских матичних ћелија, профилактичку терапију имуносупресивима до 6 месеци (обично метотрексат и циклоспорин) како би се спречила реакција донорских Т лимфоцита на МХЦ молекуле примаоца (болест калем против домаћина - ГВХД). Антибиотици широког спектра се обично уздржавају, осим ако пацијент нема грозницу. Прихватање калема се обично дешава 10-20 дана након трансплантације хематопоетских матичних ћелија (раније у случају трансплантације матичних ћелија из периферне крви) и одређује се апсолутним бројем неутрофила већим од 500 x 10 ⁶ /Л.

Озбиљне ране (< 100 дана) компликације укључују неуспех прихватања калемљења, одбацивање и акутни GVHD. Неуспех прихватања калемљења и одбацивање се јављају код < 5% пацијената и карактеришу се перзистентном панцитопенијом или иреверзибилним смањењем броја крвних зрнаца. Лечење се врши глукокортикоидима током неколико недеља.

Акутна GVHD се јавља код прималаца алогене трансплантације хематопоетских матичних ћелија, код 40% пацијената који примају ћелије од некомпатибилне браће и сестара и код 80% пацијената који примају ћелије од несродних донора. Карактерише је грозница, осип, хепатитис са хипербилирубинемијом, повраћање, дијареја, бол у стомаку (са могућим развојем цревне опструкције) и губитак тежине. Фактори ризика укључују HLA и некомпатибилност пола; несродни донор; поодмакла старост примаоца, донора или обоје; претходну сензибилизацију донора; и неадекватну GVHD профилаксу. Дијагноза је очигледна из анамнезе и физичког прегледа; лечење се врши метилпреднизолоном 2 мг/кг интравенозно једном дневно, повећавајући се на 10 мг/кг ако нема побољшања у року од 5 дана.

Озбиљне касне компликације укључују хронични GVHD и рецидив болести. Хронични GVHD може се јавити независно, развити из акутног GVHD или се појавити након решавања акутног GVHD. Хронични GVHD обично почиње 4-7 месеци након трансплантације хематопоетских матичних ћелија (период може варирати од 2 месеца до 2 године). Хронични GVHD се примећује код прималаца алогене трансплантације хематопоетских матичних ћелија, код 35-50% прималаца који су примили ћелије од HLA-компатибилних браће и сестара, 60-70% од несродних донора. Болест првенствено погађа кожу (нпр. лихеноидни осип, склеродерма) и слузокожу (нпр. суви кератокоњунктивитис, пародонтитис, орогениталне лихеноидне реакције), као и гастроинтестинални тракт и јетру. Главна карактеристика је имунодефицијенција; може се развити и облитерирајући бронхиолитис сличан оном који се виђа код трансплантације плућа. На крају, 20 до 40% пацијената умире од GVHD; морталитет је већи код тежих реакција. Лечење је опционо код мукокутаних болести; У тежим стањима, лечење је слично оном код акутног GVHD-а. Коришћењем моноклонских антитела или механичке сепарације, смањење Т-ћелија у алогеном донорском калему смањује учесталост и тежину GVHD-а, али такође смањује ефекат калем-против-тумора, што може побољшати пролиферацију ћелија, побољшати прихватање калемљења и смањити стопу рецидива. Стопе рецидива су веће код алогених HSC из тог разлога и зато што се циркулишуће туморске ћелије могу трансплантирати. Туморске ћелије изоловане пре аутологне трансплантације се проучавају ex vivo.

Код пацијената без хроничног GVHD-а, сви имуносупресори се могу прекинути 6 месеци након трансплантације хематопоетских матичних ћелија; стога су касне компликације ретке код ове групе пацијената.

Прогноза трансплантације хематопоетских матичних ћелија

Прогноза варира у зависности од индикације и извршене процедуре. Генерално, болест се рецидивира код 40% до 75% прималаца аутологне трансплантације хематопоетских матичних ћелија и код 10% до 40% прималаца алогене трансплантације. Стопе успеха (коштана срж без малигних ћелија) су 30% до 40% код пацијената са рецидивираним лимфомом осетљивим на хемотерапију и 20% до 50% код пацијената са акутном леукемијом у ремисији; у поређењу са само хемотерапијом, трансплантација хематопоетских матичних ћелија побољшава преживљавање код пацијената са мултиплим мијеломом. Стопе успеха су ниже код пацијената са узнапредовалом болешћу или са реактивним солидним карциномима (нпр. рак дојке, тумори герминативних ћелија). Стопе рецидива су смањене код пацијената са GVHD-ом, али је укупни морталитет повећан ако је GVHD тежак. Интензивна терапија лековима, ефикасна профилакса GVHD-а, лечење засновано на циклоспорину и добра супортивна нега (нпр. антибиотици, профилакса вируса херпес симплекса и цитомегаловируса) повећавају дугорочно преживљавање након трансплантације хематопоетских матичних ћелија без рецидива.