Туретов синдром - лечење

Пре свега, лекар мора да одлучи да ли је лечење Туретовог синдрома индиковано за дату тежину симптома. Испитивања лекова за Туретов синдром су компликована таласастим током са егзацербацијама и ремисијама, које се не јављају нужно под утицајем лекова. Краткорочне флуктуације у тежини симптома не захтевају нужно тренутне промене у лечењу Туретовог синдрома. Општи циљ лечења је делимично ублажавање симптома: потпуно сузбијање тикова лековима је мало вероватно и повезано је са појавом нежељених ефеката.

Потребни су посебни образовни програми за пацијента, његову породицу и школско особље како би се промовисало разумевање болести и развој толеранције на симптоме. Коморбидни поремећаји могу бити главни узрок нелагодности и оштећене социјалне адаптације. Адекватан третман коморбидних АДХД-а, ОКП-а, анксиозности и депресије понекад смањује тежину тикова, вероватно због побољшања психолошког стања пацијента и ублажавања стреса.

Неуролептици и други антидопаминергички агенси

Скоро три деценије, антагонисти допаминских D2 рецептора, као што су халоперидол и пимозид, били су главни ослонац лечења Туретовог синдрома. Код око 70% пацијената, ови лекови у почетку производе клинички значајну супресију тикова. Међутим, дугорочно праћење показује да само мањина одржава трајно побољшање. Дуги низ година, халоперидол је био третман избора за Туретов синдром, делом зато што се показао успешним код Туретовог синдрома, а такође и зато што се сматрао безбеднијим од пимозида.

Туретов синдром се такође лечи другим ефикасним антидопаминергичким средствима, укључујући флуфеназин и сулпирид, рисперидон и тетрабеназин. Охрабрујући резултати су добијени у отвореним студијама са флуфеназином, фенотиазинским неуролептиком. Сулитирид, селективни антагонист допаминских Д2 рецептора структурно сродан метоклопрамиду, такође је пријављен као ефикасан код тикова. Међутим, нежељени ефекти повезани са повећаном производњом пролактина могу постати значајан проблем при употреби лека. Двосмислени резултати су добијени у лечењу деце и адолесцената са Туретовим синдромом тиапридом, који је структурно сродан сулпириду. Тетрабеназин, који исцрпљује пресинаптичке залихе моноамина, био је умерено ефикасан код Туретовог синдрома у отвореној студији. Међутим, примећени су значајни нежељени ефекти код његове употребе: паркинсонизам у 28,5% случајева и депресија у 15% случајева.

Недавно је у праксу лечења менталних болести уведена нова генерација неуролептика. Ова група обухвата клозапин, рисперидон, оланзапин, кветиапин и зипрасидон. Лечење Туретовог синдрома клозапином показало се неефикасним, али су добијени охрабрујући резултати у неколико отворених студија са рисперидоном. Афинитет рисперидона за допаминске D2 рецепторе је приближно 50 пута већи него код клозапина. Учесталост екстрапирамидалних нежељених ефеката и тардивне дискинезије са рисперидоном је нижа него са типичним неуролептицима. Међутим, упоредна студија ефикасности рисперидона и других неуролептика није спроведена. Стога је тренутно главна предност рисперидона његова боља подношљивост и већа безбедност.

Двоструко слепа, плацебо контролисана студија показала је ефикасност оланзапин изипрасидона код Туретовог синдрома. Тренутно нема студија о ефикасности кветиапина код Туретовог синдрома, иако су неки лекари пријавили успех са њим. Међутим, укупна улога ових атипичних антипсихотика у лечењу Туретовог синдрома остаје нејасна.

Механизам деловања

Иако антипсихотици имају сложене ефекте на многе типове рецептора који припадају различитим неуротрансмитерским системима, њихов примарни механизам деловања код Туретовог синдрома вероватно је повезан са блокадом допаминских D2 рецептора у мозгу. Ова способност је својствена свим антипсихотицима који сузбијају тикове. Пимозид и флуфеназин такође блокирају калцијумове канале - то може бити разлог за ЕКГ промене које се примећују током лечења овим лековима. Рисперидон има двоструко мањи афинитет за допаминске D2 рецепторе, али је 500 пута снажнији у блокирању серотонинских 5-HT2 рецептора од халоперидола. Тетрабеназин смањује залихе допамина у пресинаптичким везикулама.

Нежељени ефекти

Нежељени ефекти често ограничавају терапеутски потенцијал неуролептика и разлог су ниске сарадње пацијената и прекида лечења. Нежељени ефекти попут умора, интелектуалне тупости и губитка памћења могу бити узрок лошег учинка и лошег школског успеха. Повећање телесне тежине повећава незадовољство пацијента својим изгледом (поред проблема изазваних самом болешћу). Дисфункција јетре је недавно пријављена код младића који узимају рисперидон, која се развила након појаве прекомерне тежине. Ултразвучни преглед је открио знаке масне јетре. Екстрапирамидални нежељени ефекти су очигледно повезани са блокадом допаминских Д2 рецептора у каудатном једру и супстанцији нигри и укључују акатију, паркинсонизам и мишићну дистонију. У студијама код одраслих, екстрапирамидални нежељени ефекти су примећени релативно ретко, док је повећан ризик од дистопије пронађен код деце. Лучење пролактина је под инхибиторно-тоничном контролом допаминергичког система и појачава се узимањем блокатора допаминских рецептора. Повећани нивои пролактина могу изазвати отицање дојки, галактореју, аменореју и сексуалну дисфункцију. Нивои пролактина могу бити користан водич за терапију пимозидом: омогућавају благовремено ограничавање дозе лека и спречавање екстрапирамидалних нежељених ефеката. Приликом узимања неуролептика дуже од 1 године, тардивна дискинезија се развија код 10-20% пацијената. Њен ризик је већи код деце, старијих жена, Афроамериканаца и пацијената са афективним поремећајима. Тардивну дискинезију може бити тешко препознати на позадини тикова. Описани су случајеви школске фобије код деце након почетка неуролептичке терапије. Дисфорија је чест нежељени ефекат неуролептика, али права депресија је значајан проблем само при узимању тетрабеназина. Приликом узимања пимозида, забележене су промене на ЕКГ-у (продужење QTc интервала). То је навело стручњаке да препоруче редовно праћење ЕКГ-а и ограничавање дневне дозе лека на највише 10 мг. Поред тога, при узимању пимозида у дози која прелази 20 мг/дан, повећава се ризик од епилептичних напада.

Контраиндикације

Неуролептици су контраиндиковани код Паркинсонове болести, депресије ЦНС-а и преосетљивости на лекове. Не препоручује се употреба неуролептика током трудноће и дојења - у овим околностима, лекови се могу користити само код веома тешких тикова, када корист од њиховог сузбијања може надмашити ризик за дете. Пимозид и, могуће, флуфеназин могу изазвати кардиоваскуларну дисфункцију услед блокаде калцијумових канала. Пимозид је контраиндикован код конгениталног синдрома дугог QT интервала, срчаних аритмија. Не може се комбиновати са макролидним антибиотицима (кларитромицин, еритромицин, азитромицин, диритромицин) или другим лековима који продужавају QT интервал.

Токсични ефекат

Предозирање неуролептика може довести до епилептичних нападаја, срчаних аритмија и других стања опасних по живот. Малигни неуролептички синдром је редак, али је озбиљан и може се развити чак и са нормалним терапијским дозама лекова. Могући су и пад крвног притиска, седација и тешке екстрапирамидалне компликације попут акутне дистоније и ригидности. Пријављени су случајеви изненадне смрти код пацијената са шизофренијом при узимању пимоеида у високим дозама (80 мг/дан).

[ 1 ], [ 2 ]

Агонисти алфа2-адренергичких рецептора

Клонидин и гванфацин се првенствено користе као антихипертензиви. Међутим, клонидин се већ годинама користи за лечење тикова и АДХД-а. Многи клиничари сматрају клонидин леком првог избора јер не изазива тешке неуролошке компликације као што су рани екстрапирамидални синдроми или тардивна дискинезија. Међутим, плацебо контролисане студије су показале да је неефикасан или само делимично ефикасан код неких пацијената. Клонидин има највећи ефекат на моторичке тикове. Ефекат клонидина је често одложен и не постаје очигледан до 3-6 недеља касније. Међутим, главна корист од клонидина је побољшање повезаних поремећаја понашања као што су хиперактивност, повећана рањивост, поремећаји спавања и агресија, који су чести код пацијената са Туретовим синдромом и АДХД-ом. Међутим, многи пацијенти не могу да толеришу клонидин због његовог седативног дејства и ортостатске хипотензије. Посебно је забрињавајуће што се могу развити тешки симптоми ако се лек изненада прекине (нпр. због лоше сарадње пацијената) и недавно су објављени извештаји о изненадној смрти код деце која узимају клонидин.

Недавно је показано да лечење Туретовог синдрома и АДХД-а гванфацином може бити ефикасније и изазвати мање нежељених ефеката него клонидин. Способност гванфацина да смањи повезане поремећаје понашања доказана је не само у отвореним већ и у плацебо контролисаним студијама.

Механизам деловања

У малим дозама, клонидин има стимулативни ефекат на пресинаптичке алфа2-адренорецепторе, који функционишу као ауторецептори. У вишим дозама, стимулише и постсинаптичке рецепторе. Механизам деловања лека повезан је са способношћу инхибиције ослобађања норадреналина. Поред ефекта на норадренергички систем, вероватно има индиректан ефекат на активност допаминергичких система, што доказују студије нивоа хомованилинске киселине - ХМА.

Нежељени ефекти

Главни нежељени ефекти клонидина су поспаност, вртоглавица, брадикардија, затвор, сува уста и повећање телесне тежине. Раздражљивост и дисфорија се понекад развијају код деце убрзо након почетка лечења. Пријављени су случајеви појаве или погоршања депресије. Нагли прекид узимања клонидина може изазвати повратно повећање крвног притиска, тахикардију, психомоторну агитацију, болове у мишићима, повећано знојење, саливацију и могуће манично стање. Описани су случајеви наглог повећања тикова након прекида узимања клонидина, који су дуго трајали упркос поновном увођењу клонидина. Пријављено је неколико случајева изненадне смрти код деце током или након употребе клонидина. Међутим, у већини ових случајева, други фактори су могли допринети смрти, а улога клонидина остаје нејасна.

Контраиндикације

Клонидин треба избегавати код пацијената са обољењем миокарда или залистака (посебно са ограничењем излаза леве коморе), синкопом и брадикардијом. Болест бубрега (због повећаног ризика од кардиоваскуларних болести) је релативна контраиндикација. Пажљиво испитивање кардиоваскуларних поремећаја је неопходно пре лечења, а током лечења се препоручује редовно праћење пулса, крвног притиска и ЕКГ-а.

Токсични ефекат

Озбиљни нежељени ефекти могу се јавити код наглог повлачења или предозирања клонидина. Деца могу бити посебно угрожена у овим ситуацијама. Синдром повлачења се често јавља када родитељи не разумеју важност строгог праћења упутстава лекара и дете пропусти неколико доза лека. Предозирање може доћи када се таблете клонидина помешају са таблетама другог лека, као што је метилфенидат, што доводи до тога да дете узме три таблете уместо једне. Чак и минималне дозе клонидина (нпр. 0,1 мг) могу имати токсични ефекат код деце. Симптоми предозирања укључују брадикардију, депресију ЦНС-а, хипертензију која се смењује са хипотензијом, респираторну депресију и хипотермију.

[ 3 ], [ 4 ]

Лечење Туретовог синдрома другим лековима

Иако трициклични антидепресиви само незнатно смањују тикове, корисни су у лечењу пацијената са благим тиковима који такође пате од ВХД, депресије или анксиозности. Трициклични антидепресиви се такође препоручују када су тикови праћени ноћном енурезом или поремећајима спавања. Њихова употреба може изазвати тахикардију и промене на ЕКГ-у (повећање QRS, PR, QTc интервала) са потенцијалним ризиком од кардиотоксичности. Стога је потребно редовно праћење ЕКГ-а, нивоа лекова у плазми и виталних знакова. Такође треба узети у обзир могућност интеракција између трицикличних антидепресива и других лекова. Пријављено је седам случајева изненадне смрти, могуће повезаних са употребом дезипрамина и имипрамина. Селегилин такође може бити користан у комбинацији тикова и ВХД.

Отворене студије су показале да никотин може појачати ефекат неуролептика на моторичке и вокалне тикове код Туретовог синдрома. Научници су приметили значајно смањење тежине тикова након 24 сата коришћења никотинског фластера. Побољшање је трајало у просеку 11 дана (ако лечење Туретовог синдрома није било прекинуто). У другим отвореним студијама, слични резултати су добијени коришћењем никотинског фластера као монотерапије за Туретов синдром. Познато је да никотин утиче на многе неуротрансмитерске системе. Стимулишући никотинске ацетилхолинске рецепторе, повећава ослобађање бета-ендорфина, допамина, серотонина, норепинефрина, ацетилхолина и кортикостероида. Међутим, механизам којим никотин појачава ефекат неуролептика код Туретовог синдрома остаје нејасан. Потенцијацијски ефекат никотина може бити блокиран антагонистом никотинског рецептора мекамиламином.

Лечење Туретовог синдрома бензодиазепинским лековима је најефикасније када се користи клоназепам. Клоназепам се може користити:

1. као монотерапија за сузбијање тикова, посебно моторних;
2. за лечење истовремених анксиозних поремећаја, укључујући нападе панике;
3. као средство за појачавање дејства неуролептика.

Неколико других лекова такође је показало благотворно дејство код Туретовог синдрома у отвореним студијама: налоксон, антиандрогени, антагонисти калцијума, литијум и карбамазепин. Баклофен и агонист допаминских рецептора перголид показали су се умерено ефикасним у двоструко слепим, плацебо контролисаним студијама. Ињекције ботулинског токсина коришћене су за лечење неколико случајева тешке копролалије.