Спровођење клиничких испитивања код остеоартритиса: OMERACT III

Различите реуматолошке и нереуматолошке организације (нпр. EULAR, FDA, SADOA, ORS) објавиле су смернице за дизајн испитивања остеоартритиса. Тренутно, најшире коришћене смернице су Мере исхода у клиничким испитивањима артритиса (OMERAC III) и смернице Друштва за истраживање остеоартритиса (ORS) за дизајн и спровођење клиничких испитивања остеоартритиса.

Препоруке за дизајн клиничких испитивања код остеоартритиса (према Беламију Н., 1995)

Препоруке	Индикатор
ЕУЛАР 1	Индекс тежине остеоартритиса зглобова колена и кука (Лекена) Општа процена стања пацијента од стране истраживача Бол према ТЕБИ Општа процена стања пацијента од стране самог пацијента Време потребно за прелажење одређене удаљености (у случају гонартрозе - време потребно за пењање уз степенице)
ФДА 2	Оток Црвенило коже преко зглоба Бол при палпацији Бол у мировању или при кретању Обим покрета Време потребно за прелазак одређене удаљености или пењање једним спратом степеница Процена стања пацијента од стране истраживача на дан посете Пацијентова процена његовог стања на дан посете
САДОА 3	ВАШ Функционални индекс (W0MAC или Lequesne) Дојлов индекс Смањена покретљивост зглобова Време потребно за прелазак одређене удаљености или пењање једним спратом степеница Употреба аналгетика и/или НСАИЛ лекова Број егзацербација током датог временског периода (посебно присуство излива у коленском зглобу) Укупна процена ефикасности лечења од стране пацијената Укупна процена ефикасности лечења од стране истраживача Квалитет живота

Напомена. ¹ EULAR - Европска лига против реуматизма. ² FDA - Америчка агенција за храну и лекове. ³ SADOA - Лек спорог дејства код остеоартритиса.

Главни резултат прве конференције OMERACT (OMERACT I), која је одржана 1992. године, био је развој препорука за спровођење клиничких испитивања код реуматоидног артритиса. Ове препоруке су чиниле основу за критеријуме за побољшање реуматоидног артритиса који су се појавили касније. Током следеће конференције, OMERACT II, разматрана су питања мерења токсичности лекова који се користе у лечењу реуматских болести, процене квалитета живота пацијената са реуматским профилом и питања фармакоекономије. Трећа конференција OMERACT (1996) резултирала је развојем препорука за спровођење клиничких испитивања код остеоартрозе и остеопорозе.

Из свега наведеног, јасно је да се покрет OMERACT проширио изван проучавања реуматоидног артритиса, што се првобитно одразило и у његовом називу. Стога је предложено да се преименује у OMR (Outcome Measures in Rheumatology - Исходне мере у реуматологији), а након укључивања остеопорозе - у OMMSCT (Outcome Measures in Musculoskeletal Clinical Trials - Исходне мере у мишићно-скелетним клиничким испитивањима). Углавном због еуфоније прве скраћенице, одлучено је да се задржи назив OMERACT.

Чак и пре конференције, од учесника је затражено да попуне упитнике како би се утврдили параметри који би потенцијално могли послужити као критеријуми учинка у клиничким испитивањима остеоартрозе. Затим је понуђен још један упитник, у којем је од учесника затражено да рангирају параметре по важности у зависности од локализације остеоартрозе (колено, кук, зглобови шаке и генерализована остеоартроза), класе лекова који се проучавају (симптоматски или модификују структуру хрскавице) и класе параметара (клинички, инструментални и биолошки маркери). Други задатак се показао тешким, јер је секретаријату конференције враћено само 15 попуњених упитника.

Већ током OMERACT III, учесници конференције су морали да предложе листу индикатора за укључивање у:

• главна листа критеријума ефикасности (обавезна за клиничка испитивања фазе III код пацијената са остеоартритисом колена, кука и зглобова шаке);
• додатна листа критеријума учинка (тј. оних који могу бити укључени у главни у будућности);
• списак критеријума који неће бити укључени ни у главне ни у додатне критеријуме.

Након што су објављени резултати гласања, појавило се неколико важних питања која је требало решити:

1. Да ли је генерализовани остеоартритис посебан објекат клиничког истраживања од других облика болести? (Резолуција - генерализовани остеоартритис се не сме сматрати предметом клиничког истраживања у будућности).
2. Да ли време почетка дејства лека који се испитује одређује потребу за различитим критеријумима ефикасности? (Решење - време почетка дејства одређује када се тестира, а не шта се тестира.)
3. Да ли студије ефикасности „једноставних“ аналгетика и НСАИЛ захтевају различите критеријуме? (Резолуција - групе критеријума су исте, али методе за њихово одређивање могу да варирају).
4. Да ли критеријуми ефикасности треба да буду различити за лекове који модификују симптоме и лекове који модификују структуру? (Решење - групе индикатора укључене у основну листу треба да буду исте).
5. Очекује се да ће биолошки маркери бити важан део протокола клиничког испитивања за остеоартритис у будућности, али тренутно нема довољно убедљивих података о значају биолошких маркера у процени ефикасности лечења код пацијената, као и њиховој прогностичкој вредности за остеоартритис.
6. Утврђено је да ниједна од постојећих метода за процену квалитета живота није показала предности у односу на друге. Наглашен је значај процене квалитета живота у спровођењу клиничких испитивања код остеоартрозе. (Резолуција - да се процена квалитета живота не укључи у главну листу критеријума ефикасности, већ да се препоручи њена употреба у спровођењу испитивања фазе III у трајању од најмање 6 месеци; у наредне 3 - 5 година, утврдити улогу индикатора квалитета живота у спровођењу клиничких испитивања).
7. Напоменуто је да се не може искључити употреба у будућности критеријума који нису били укључени у главне и додатне листе приликом проучавања ефикасности новостворених лекова.
8. Да ли симптом укочености треба да буде укључен у било коју од листа критеријума учинка; да ли бол и укоченост припадају истој групи индикатора; да ли пацијенти са остеоартритисом разумеју концепт укочености; у којој мери постојеће методе могу да процене укоченост? (Резолуција - WOMAC или Lequesne индекс треба користити за процену укочености код пацијената са остеоартритисом колена или кука).
9. Разматрано је питање информативности индикатора „укупне процене лекара“ у клиничким испитивањима код пацијената са остеоартритисом (слично питање је разматрано током OMERACT I у вези са реуматоидним артритисом); упркос чињеници да је само 52% учесника конференције говорило за његово укључивање у основну листу критеријума ефикасности, индикатор није искључен.

Преференције учесника OMERACT III студије у погледу критеријума ефикасности за клиничка испитивања фазе III код пацијената са гонартрозом, коксартрозом и остеоартритисом зглобова шаке (према Bellamy N. et al., 1997)

Индикатор	Број људи који су гласали „за“ укључивање, %		Број људи који су гласали „против“ укључивања на обе листе, %	Укупан број бирача
	На главну листу	На додатну листу
Бол	100	0	0	75
Физичка функција	97	1	1	76
Визуелизација*	92	7	1	76
Укупна процена пацијента	91	1	1	75
Свеобухватна процена лекара	52	21	27	73
Квалитет живота	36	58	6	69
Јутарња укоченост	14	61	25	72
Остало**	13	69	19	16
Упала	8	70	22	74

Напомене: „стандардна радиографија; након демонстрирања предности у односу на радиографију - друге методе (МРИ, ултразвук, итд.). „На пример, бол при палпацији, активни и пасивни покрети; број егзацербација, биолошки маркери.“

Приликом састављања листе критеријума, одлучено је да се не укључе сами индикатори, већ њихове групе, остављајући коначан избор методе евалуације истраживачу. Више од 90% учесника конференције OMERACT III изјаснило се за укључивање следећих индикатора (или њихових група) у главну листу:

• бол,
• физичка функција,
• општа процена пацијента,
• методе визуелизације (за студије које трају 1 годину или дуже као критеријум за ефикасност и безбедност лекова који
  модификују структуру хрскавице).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]