Синтеза, секреција и метаболизам тироидних хормона

Прекурсор Т4 _и Т3 _је аминокиселина Л-тирозин. Додавање јода фенолном прстену тирозина обезбеђује формирање моно- или дијодотирозина. Ако се други фенолни прстен дода тирозину преко етарске везе, формира се тиронин. Један или два атома јода могу бити везани за сваки од два или оба фенолна прстена тиронина у мета положају у односу на остатак аминокиселине. Т4 је 3,5,3',5'-тетрајодотиронин, а Т3 _је 3,5,3'-тријодотиронин, тј. садржи један атом јода мање у „спољашњем“ (лишеном аминокиселинске групе) прстену. Када се атом јода уклони из „унутрашњег“ прстена, Т4 _се претвара у 3,3',5'-тријодотиронин или у обрнути Т3 ₍ pT3 ₎. Дијодотиронин може постојати у три облика (3',5'-Т2 _, 3,5-Т2 _или 3,3'-Т2 ₎. Када се амино група одвоји од Т4 _или Т3 _, формирају се тетрајодо- и тријодотиросирћетне киселине, респективно. Значајна флексибилност просторне структуре молекула тироидног хормона, одређена ротацијом оба тиронинска прстена у односу на аланински део, игра значајну улогу у интеракцији ових хормона са везујућим протеинима крвне плазме и ћелијским рецепторима.

Главни природни извор јода су морски плодови. Минимална дневна потреба за јодом (у смислу јодида) за људе је око 80 мцг, али у неким подручјима где се јодирана со користи у превентивне сврхе, потрошња јодида може достићи 500 мцг/дан. Садржај јодида се одређује не само количином која долази из гастроинтестиналног тракта, већ и „цурењем“ из штитне жлезде (нормално око 100 мцг/дан), као и периферном дејодизацијом јодотиронина.

Штитна жлезда има способност да концентрише јодид из крвне плазме. Друга ткива, попут желудачне слузокоже и пљувачних жлезда, имају сличну способност. Процес преноса јодида у фоликуларни епител је енергетски зависан, засићен и спроводи се заједно са обрнутим транспортом натријума помоћу мембранске натријум-калијум-аденозин трифосфатазе (АТПазе). Систем транспорта јодида није строго специфичан и узрокује испоруку низа других ањона (перхлората, пертехнетата и тиоцијаната) у ћелију, који су конкурентни инхибитори процеса акумулације јодида у штитној жлезди.

Као што је већ напоменуто, поред јода, компонента тироидних хормона је тиронин, који се формира у дубинама протеинског молекула - тироглобулина. Његова синтеза се одвија у тироцитима. Тироглобулин чини 75% укупних протеина садржаних у штитној жлезди и 50% протеина синтетисаних у било ком тренутку у штитној жлезди.

Јодид који улази у ћелију се оксидује и ковалентно везује за остатке тирозина у молекулу тироглобулина. И оксидацију и јодинацију остатака тирозила катализује пероксидаза присутна у ћелији. Иако активни облик јода који јодира протеин није прецизно познат, водоник-пероксид мора бити формиран пре него што дође до такве јодинације (тј. процеса организације јода). Највероватније га производи NADH-цитохром Б или NADP-H-цитохром Ц редуктаза. И тирозилни и монојодотирозилни остаци у молекулу тироглобулина подлежу јодинацији. На овај процес утиче природа суседних аминокиселина, као и терцијарна конформација тироглобулина. Пероксидаза је мембрански везан ензимски комплекс чију протетску групу формира хем. Хематинска група је апсолутно неопходна да би ензим показао активност.

Јодирање аминокиселина претходи њиховој кондензацији, тј. формирању тиронинских структура. Последња реакција захтева присуство кисеоника и може се одвијати кроз међуформирање активног метаболита јодотирозина, као што је пирувинска киселина, која се затим везује за јодотирозилни остатак у тироглобулину. Без обзира на тачан механизам кондензације, ову реакцију такође катализује тироидна пероксидаза.

Молекулска тежина зрелог тироглобулина је 660.000 далтона (коефицијент седиментације - 19). Изгледа да има јединствену терцијарну структуру која олакшава кондензацију јодотирозилних остатака. Заиста, садржај тирозина у овом протеину се мало разликује од садржаја других протеина, а јодинација тирозилних остатака може се десити у било ком од њих. Међутим, реакција кондензације се одвија са довољно високом ефикасношћу, вероватно, само у тироглобулину.

Садржај аминокиселина јода у нативном тироглобулину зависи од доступности јода. Нормално, тироглобулин садржи 0,5% јода у облику 6 монојодотирозина (MIT), 4 - дијодотирозина (DIT), 2 - Т4 _и 0,2 - Т3 остатака по молекулу протеина. Обрнути Т3 _и дијодотиронини присутни су у веома малим количинама. Међутим, у условима недостатка јода, ови односи су поремећени: односи MIT/DIT и Т3 _/ Т4 _се повећавају, што се сматра активном адаптацијом хормоногенезе у штитној жлезди на недостатак јода, пошто Т3 _има већу метаболичку активност у поређењу са _Т4.

Читав процес синтезе тироглобулина у фоликуларној ћелији штитне жлезде усмерен је у једном смеру: од базалне мембране до апикалне мембране, а затим у колоидни простор. Формирање слободних тироидних хормона и њихов улазак у крв претпоставља постојање обрнутог процеса. Потоњи се састоји од више фаза. У почетку, тироглобулин садржан у колоиду бива захваћен наставцима микровилија апикалне мембране, формирајући пиноцитозне везикуле. Оне се крећу у цитоплазму фоликуларне ћелије, где се називају колоидне капљице. Заузврат се спајају са микрозомима, формирајући фаголизозоме, и мигрирају до базалне ћелијске мембране као њихов део. Током овог процеса долази до протеолизе тироглобулина, током које се формирају Т4 и Т3 _. Потоњи дифундују из фоликуларне ћелије у крв. У самој ћелији долази и до делимичне дејодације Т4 _{саформирањем} Т3 _. Део јодотирозина, јод и мала количина тироглобулина такође улазе у крв. Последња околност је од великог значаја за разумевање патогенезе аутоимуних болести штитне жлезде, које карактерише присуство антитела на тироглобулин у крви. За разлику од претходних идеја, према којима је формирање таквих аутоантитела било повезано са оштећењем ткива штитне жлезде и уласком тироглобулина у крв, сада је доказано да тироглобулин тамо улази нормално.

Током интрацелуларне протеолизе тироглобулина, не само јодотиронини, већ и јодотирозини садржани у протеину у великим количинама продиру у цитоплазму фоликуларне ћелије. Међутим, за разлику од Т4 _и Т3 _, они се брзо дејодирају ензимом присутним у микрозомалној фракцији, формирајући јодид. Већина овог другог се реискористи у штитној жлезди, али део ипак напушта ћелију у крв. Дејодизација јодотирозина обезбеђује 2-3 пута више јодида за нову синтезу тироидних хормона него транспорт овог ањона из крвне плазме до штитне жлезде, и стога игра главну улогу у одржавању синтезе јодотиронина.

_{Штитна жлезда производи приближно 80-100 μг Т4} дневно. Полуживот овог једињења у крви је 6-7 дана. Око 10% излученог Т4 се разграђује у телу дневно _. Брзина његове разградње, као и Т3 _, зависи од њиховог везивања за серумске и ткивне протеине. Под нормалним условима, више од 99,95% Т4 и више од 99,5% Т3 присутних у крви везано _је за протеине плазме. Потоњи делују као пуфер за ниво слободних тироидних хормона и истовремено служе као место за њихово складиштење. На дистрибуцију Т4 _и Т3 _међу различитим везујућим протеинима утиче pH вредност и јонски састав плазме. У плазми, приближно 80% Т4 _је у комплексу са глобулином који везује тироксин (ТБГ), 15% са преалбумином који везује тироксин (ТБПА), а остатак са серумским албумином. ТСХ везује 90% Т3 _, а ТСПА везује 5% овог хормона. Општеприхваћено је да је само онај мали део тироидних хормона који није везан за протеине и способан је да дифундује кроз ћелијску мембрану метаболички активан. У апсолутним бројкама, количина слободног Т4 _у серуму је око 2 нг%, а Т3 0,2 нг%. Међутим, недавно је добијен низ података о могућој метаболичкој активности оног дела тироидних хормона који је повезан са TSPA. Могуће је да је TSPA неопходан медијатор у преносу хормонског сигнала из крви у ћелије.

ТСХ има молекулску тежину од 63.000 далтона и гликопротеин је који се синтетише у јетри. Његов афинитет за Т4 _је приближно 10 пута већи него за Т3 _. Угљенохидратна компонента ТСХ је сијалинска киселина и игра значајну улогу у комплексовању хормона. Производњу ТСХ у јетри стимулишу естрогени, а инхибирају андрогени и високе дозе глукокортикоида. Поред тога, постоје конгениталне аномалије у производњи овог протеина, које могу утицати на укупну концентрацију тироидних хормона у крвном серуму.

Молекулска тежина TSPA је 55.000 далтона. Комплетна примарна структура овог протеина је сада утврђена. Његова просторна конфигурација одређује постојање канала који пролази кроз центар молекула, у коме се налазе два идентична места везивања. Комплексизација Т4 _са једним од њих нагло смањује афинитет другог према хормону. Као и ТСХ, TSPA има много већи афинитет за Т4 _него за Т3 _. Занимљиво је да су друга места TSPA способна да се вежу за мали протеин (21.000) који специфично интерагује са витамином А. Везивање овог протеина стабилизује TSPA комплекс са Т4 _. Важно је напоменути да су тешке нетироидне болести, као и гладовање, праћене брзим и значајним падом нивоа TSPA у серуму.

Серумски албумин има најмањи афинитет за тироидне хормоне од наведених протеина. Пошто албумин нормално везује не више од 5% укупне количине тироидних хормона присутних у серуму, промене у његовом нивоу имају само веома слаб утицај на концентрацију ових последњих.

Као што је већ напоменуто, комбинација хормона са серумским протеинима не само да спречава биолошке ефекте Т3 _и Т4 _, већ и значајно успорава брзину њихове разградње. До 80% Т4 _се метаболише монодејодирацијом. У случају отцепљења атома јода у 5'-позицији, формира се Т3, који има много већу биолошку активност; када се јод отцепи у позицији 5, формира се pТ3 _, чија је биолошка активност изузетно мала. Монодејодирација Т4 _у једној или другој позицији није случајан процес, већ је регулисана низом фактора. Међутим, нормално се дејодирација у обе позиције одвија једнаком брзином. Мале количине Т4 _{подлежу} деаминацији и декарбоксилацији са формирањем тетрајодотиросирћетне киселине, као и коњугацији са сумпорном и глукуронском киселином (у јетри) са накнадним излучивањем коњугата са жучом.

Монодејодација Т4 _ван штитне жлезде је главни извор Т3 _у телу. Овај процес обезбеђује скоро 80% од 20-30 μг Т3 _који се формирају дневно. Дакле, секреција Т3 _од стране штитне жлезде чини не више од 20% њених дневних потреба. Екстратиреоидно формирање Т3 из Т4 _{катализује} Т4-5' дејодиназа. Ензим је локализован у ћелијским микрозомима и захтева редуковане сулфхидрилне групе као кофактор. Верује се да се главна конверзија Т4 _у Т3 одвија у ткивима јетре и бубрега. Т3 _је мање везан за серумске протеине него Т4 _, и стога се брже разграђује. Његово време полураспада у крви је око 30 сати. Конвертује се углавном у 3,3'-Т2 _и 3,5- _Т2; Такође се формирају мале количине тријодотиросирћетне и тријодотироппионске киселине, као и коњугати са сумпорном и глукуронском киселином. Сва ова једињења су практично лишена биолошке активности. Различити дијодотиронини се затим претварају у монојодотиронине и, коначно, у слободни тиронин, који се налази у урину.

Концентрација различитих јодотиронина у серуму здраве особе је, μг%: Т4 5-11; нг%: Т3 75-200, тетрајодотиросирћетна киселина - 100-150, пТ3 20-60, 3,3'-Т2 4-20, 3,5-Т2 2-10, тријодотиросирћетна киселина - 5-15, 3',5'-Т2 2-10, 3-Т, - 2,5.