Физиолошки ефекти тироидних хормона и њихов механизам деловања

Тироидни хормони имају широк спектар деловања, али је њихов утицај највећи на ћелијско једро. Они могу директно утицати на процесе који се одвијају у митохондријама, као и у ћелијској мембрани.

Код сисара и људи, тироидни хормони су посебно важни за развој централног нервног система и за раст организма у целини.

Стимулишући ефекат ових хормона на брзину потрошње кисеоника (калоригени ефекат) од стране целог организма, као и од стране појединачних ткива и субћелијских фракција, одавно је познат. Значајну улогу у механизму физиолошког калоригеног ефекта Т4 _и Т3 _може играти стимулација синтезе таквих ензимских протеина који користе енергију аденозин трифосфата (АТП) у процесу свог функционисања, на пример, мембранске натријум-калијум-АТПазе осетљиве на оубаин, која спречава интрацелуларно накупљање натријумових јона. Тироидни хормони у комбинацији са адреналином и инсулином способни су да директно повећају апсорпцију калцијума од стране ћелија и повећају концентрацију цикличне аденозин монофосфорне киселине (цАМП) у њима, као и транспорт аминокиселина и шећера кроз ћелијску мембрану.

Тироидни хормони играју посебну улогу у регулацији кардиоваскуларног система. Тахикардија код тиреотоксикозе и брадикардија код хипотиреозе су карактеристични знаци поремећаја статуса штитне жлезде. Ове (као и многе друге) манифестације болести штитне жлезде дуго су се приписивале повећању симпатичког тонуса под утицајем тироидних хормона. Међутим, сада је доказано да прекомерни нивои ових потоњих у организму доводе до смањења синтезе адреналина и норадреналина у надбубрежним жлездама и смањења концентрације катехоламина у крви. Код хипотиреозе, концентрација катехоламина се повећава. Подаци о успоравању разградње катехоламина у условима прекомерног нивоа тироидних хормона у организму такође нису потврђени. Највероватније, због директног (без учешћа адренергичких механизама) деловања тироидних хормона на ткива, мења се осетљивост ових потоњих на катехоламине и медијаторе парасимпатичких утицаја. Заиста, код хипотиреозе је описано повећање броја бета-адренергичких рецептора у бројним ткивима (укључујући и срце).

Механизми продирања тироидних хормона у ћелије нису довољно проучени. Без обзира на то да ли се одвија пасивна дифузија или активни транспорт, ови хормони прилично брзо продиру у циљне ћелије. Места везивања за Т3 _и Т4 налазе _се не само у цитоплазми, митохондријама и једру, већ и на ћелијској мембрани; међутим, управо је нуклеарни хроматин ћелија тај који садржи места која најбоље испуњавају критеријуме хормонских рецептора. Афинитет одговарајућих протеина према различитим Т4 аналозима _је обично пропорционалан биолошкој активности ових последњих. Степен попуњености таквих места је у неким случајевима пропорционалан величини ћелијског одговора на хормон. Везивање тироидних хормона (првенствено Т3) у једру остварује се нехистонским хроматинским протеинима, чија је молекулска тежина након растварања приближно 50.000 далтона. Нуклеарно дејство тироидних хормона вероватно не захтева претходну интеракцију са цитосолним протеинима, као што је описано за стероидне хормоне. Концентрација нуклеарних рецептора је обично посебно висока у ткивима познатим по осетљивости на хормоне штитне жлезде (предњи режањ хипофизе, јетра), а веома ниска у слезини и тестисима, за које се наводи да не реагују на _Т4 и _Т3.

Након интеракције тироидних хормона са хроматинским рецепторима, активност РНК полимеразе се прилично брзо повећава и повећава се формирање високомолекуларне РНК. Показано је да, поред генерализованог утицаја на геном, Т3 може селективно стимулисати синтезу РНК која кодира формирање специфичних протеина, на пример, алфа2-макроглобулина у јетри, хормона раста у хипофизицитима и, могуће, митохондријалног ензима алфа-глицерофосфат дехидрогеназе и цитоплазматског јабучног ензима. При физиолошкој концентрацији хормона, нуклеарни рецептори су више од 90% везани за Т3 _, док је Т4 присутан у комплексу са рецепторима у веома малим количинама. Ово оправдава мишљење о Т4 као прохормону и Т3 _као правом тироидном хормону.

Регулација секреције. Т4 _и Т3 _могу зависити не само од хипофизног ТСХ, већ и од других фактора, посебно концентрације јодида. Међутим, главни регулатор активности штитне жлезде је и даље ТСХ, чија је секреција под двоструком контролом: хипоталамичким ТРХ и периферним тироидним хормонима. У случају повећања концентрације овог другог, реакција ТСХ на ТРХ је потиснута. Секрецију ТСХ инхибирају не само Т3 _и Т4 _, већ и хипоталамички фактори - соматостатин и допамин. Интеракција свих ових фактора одређује веома фину физиолошку регулацију функције штитне жлезде у складу са променљивим потребама организма.

ТСХ је гликопептид молекулске тежине 28.000 далтона. Састоји се од 2 пептидна ланца (подјединице) повезаних нековалентним силама и садржи 15% угљених хидрата; алфа подјединица ТСХ се не разликује од других полипептидних хормона (ЛХ, ФСХ, хумани хорионски гонадотропин). Биолошка активност и специфичност ТСХ одређене су његовом бета подјединицом, коју одвојено синтетишу хипофизни тиреотрофи, а потом се спаја са алфа подјединицом. Ова интеракција се дешава прилично брзо након синтезе, пошто секреторне грануле у тиреотрофима садрже углавном готов хормон. Међутим, мали број појединачних подјединица може се ослободити под дејством ТРХ у неравнотежном односу.

Секреција ТСХ у хипофизи је веома осетљива на промене концентрације Т4 и Т3 у серуму. Смањење или повећање ове концентрације за чак 15-20% доводи до реципрочних промена у секрецији ТСХ и његовом одговору на егзогени ТРХ. Активност Т4-5 дејодиназе _{ухипофизи је посебно висока, пасе} серумски Т4 тамо активније претвара у Т3 _него у другим органима. Вероватно је зато разлог зашто смањење нивоа Т3 ₍ уз одржавање нормалне концентрације Т4 _у серуму), забележено код тешких нетироидалних болести, ретко доводи до повећања секреције ТСХ. Тироидни хормони смањују број ТРХ рецептора у хипофизи, а њихов инхибиторни ефекат на секрецију ТСХ је само делимично блокиран инхибиторима синтезе протеина. Максимална инхибиција секреције ТСХ јавља се дуго након достизања максималне концентрације Т4 _и Т3 _у серуму. Насупрот томе, нагли пад нивоа тироидних хормона након тироидектомије доводи до обнављања базалне секреције ТСХ и њеног одговора на ТРХ тек након неколико месеци или чак касније. Ово треба узети у обзир приликом процене стања осовине хипофизе и штитне жлезде код пацијената који се лече од болести штитне жлезде.

Хипоталамички стимулатор секреције ТСХ, тиролиберин (трипептид пироглутамилхистидилпролинамид), присутан је у највећој концентрацији у медијалној еминенцији и аркуатном једру. Међутим, налази се и у другим деловима мозга, као и у гастроинтестиналном тракту и панкреасним острвцима, где је његова функција мало проучена. Као и други пептидни хормони, ТРХ интерагује са мембранским рецепторима хипофизиоцита. Њихов број се смањује не само под утицајем тироидних хормона, већ и са повећањем нивоа самог ТРХ („снижена регулација“). Егзогени ТРХ стимулише секрецију не само ТСХ, већ и пролактина, а код неких пацијената са акромегалијом и хроничном дисфункцијом јетре и бубрега и формирање хормона раста. Међутим, улога ТРХ у физиолошкој регулацији секреције ових хормона није утврђена. Полуживот егзогеног ТРХ у људском серуму је веома кратак - 4-5 мин. Тироидни хормони вероватно не утичу на његову секрецију, али проблем његове регулације остаје практично непроучен.

Поред горе поменутог инхибиторног дејства соматостатина и допамина на секрецију ТСХ, она је модулирана бројним стероидним хормонима. Тако, естрогени и орални контрацептиви повећавају реакцију ТСХ на ТРХ (могуће због повећања броја ТРХ рецептора на мембрани ћелија предњег режња хипофизе), ограничавају инхибиторни ефекат допаминергичких агенаса и хормона штитне жлезде. Фармаколошке дозе глукокортикоида смањују базалну секрецију ТСХ, његову реакцију на ТРХ и повећање његовог нивоа у вечерњим сатима. Међутим, физиолошки значај свих ових модулатора секреције ТСХ је непознат.

Дакле, у систему регулације функције штитне жлезде, централно место заузимају тиротрофи предњег режња хипофизе, који луче ТСХ. Потоњи контролише већину метаболичких процеса у паренхиму штитне жлезде. Његов главни акутни ефекат се своди на стимулацију производње и секреције тироидних хормона, а хронични ефекат се своди на хипертрофију и хиперплазију штитне жлезде.

На површини тироцитне мембране налазе се рецептори специфични за алфа-подјединицу ТСХ. Након што хормон ступи у интеракцију са њима, одвија се мање-више стандардни низ реакција за полипептидне хормоне. Хормон-рецепторски комплекс активира аденилат циклазу, која се налази на унутрашњој површини ћелијске мембране. Протеин који везује гванинске нуклеотиде највероватније игра улогу спреге у интеракцији хормон-рецепторског комплекса и ензима. Фактор који одређује стимулативни ефекат рецептора на циклазу може бити β-подјединица хормона. Многи ефекти ТСХ су очигледно посредовани формирањем цАМП-а из АТП-а под дејством аденилат циклазе. Иако се поново примењени ТСХ наставља везује за тироцитне рецепторе, штитна жлезда је рефракторна на поновљене примене хормона током одређеног периода. Механизам ове ауторегулације цАМП одговора на ТСХ није познат.

ЦАМП настао под дејством ТСХ интерагује у цитозолу са цАМП-везујућим подјединицама протеин киназа, што доводи до њиховог одвајања од каталитичких подјединица и активације ових последњих, односно до фосфорилације низа протеинских супстрата, што мења њихову активност и тиме метаболизам целе ћелије. Штитна жлезда такође садржи фосфопротеин фосфатазе које обнављају стање одговарајућих протеина. Хронично дејство ТСХ доводи до повећања запремине и висине тироидног епитела; затим се повећава и број фоликуларних ћелија, што узрокује њихово избацивање у колоидни простор. У култури тироцита, ТСХ подстиче формирање микрофоликуларних структура.

ТСХ у почетку смањује капацитет штитне жлезде за концентрацију јодида, вероватно због повећања пропустљивости мембране посредованог цАМП-ом које прати деполаризацију мембране. Међутим, хронично дејство ТСХ нагло повећава унос јодида, на шта очигледно индиректно утиче повећана синтеза молекула носача. Велике дозе јодида не само да инхибирају транспорт и организацију потоњих, већ и смањују цАМП одговор на ТСХ, иако не мењају његов ефекат на синтезу протеина у штитној жлезди.

ТСХ директно стимулише синтезу и јодинацију тиреоглобулина. Под утицајем ТСХ, потрошња кисеоника од стране штитне жлезде се брзо и нагло повећава, што је вероватно повезано не толико са повећањем активности оксидативних ензима, колико са повећањем доступности адениндифосфорне киселине - АДП. ТСХ повећава укупан ниво пиридин нуклеотида у ткиву штитне жлезде, убрзава циркулацију и синтезу фосфолипида у њему, повећава активност фосфолипазе А1, што утиче на количину прекурсора простагландина - арахидонске киселине.

Катехоламини стимулишу активност аденилат циклазе и протеин киназа штитне жлезде, али њихови специфични ефекти (стимулација формирања колоидних капљица и секреција Т4 _и Т3 ₎ се јасно манифестују само на позадини смањеног нивоа ТСХ. Поред свог дејства на тироците, катехоламини утичу на проток крви у штитној жлезди и мењају метаболизам тироидних хормона на периферији, што заузврат може утицати на њену секреторну функцију.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]