Синтеза, секреција и метаболизам хормона надбубрежне коре

Разлике између хемијске структуре главних стероидних једињења синтетизованих у надбубрежним жлездама своде се на неједнаку засићеност атома угљеника и присуство додатних група. За означавање стероидних хормона користи се не само систематска хемијска номенклатура (често прилично гломазна), већ и тривијална имена.

Почетна структура за синтезу стероидних хормона је холестерол. Количина произведених стероида зависи од активности ензима који катализују појединачне фазе одговарајућих трансформација. Ови ензими су локализовани у различитим фракцијама ћелије - митохондријама, микрозомима и цитозолу. Холестерол који се користи за синтезу стероидних хормона формира се у самим надбубрежним жлездама из ацетата и делимично улази у жлезду са молекулима липопротеина ниске густине (ЛДЛ) или липопротеина високе густине (ХДЛ), синтетисаних у јетри. Различити извори холестерола у овим ћелијама се мобилишу различито под различитим условима. Дакле, повећање производње стероидних хормона у условима акутне стимулације АЦТХ обезбеђено је конверзијом мале количине слободног холестерола насталог као резултат хидролизе ових естара. Истовремено, повећава се и синтеза холестерола из ацетата. Са продуженом стимулацијом коре надбубрежне жлезде, синтеза холестерола, напротив, се смањује, а његов главни извор постају плазма липопротеини (на позадини повећања броја ЛДЛ рецептора). Код абеталипопротеинемије (одсуство ЛДЛ-а), надбубрежне жлезде реагују на АЦТХ мањим него што је нормално ослобађање кортизола.

У митохондријама, холестерол се претвара у прегненолон, који је прекурсор свих стероидних хормона кичмењака. Његова синтеза је вишестепени процес. Ограничава брзину биосинтезе надбубрежних стероида и подложан је регулацији (помоћу АЦТХ, ангиотензина II и калијума, видети доле). У различитим зонама надбубрежне коре, прегненолон пролази кроз различите трансформације. У зони гломерулозе, претвара се углавном у прогестерон, а затим у 11-деоксикортикостерон (ДОЦ), а у зони фасцикулата у 17а-оксипрегненолон, који служи као прекурсор кортизола, андрогена и естрогена. У путу синтезе кортизола, 17а-хидроксипрогестерон се формира из 17а-хидроксипрегненолона, који се секвенцијално хидроксилује помоћу 21- и 11 бета-хидроксилазе у 11-деоксикортизол (кортексолон, или једињење С), а затим (у митохондријама) у кортизол (хидрокортизон, или једињење Ф).

Главни производ зоне гломерулозе надбубрежне коре је алдостерон, чији пут синтезе укључује међуфазе формирања прогестерона, DOC-а, кортикостерона (једињење Б) и 18-хидроксикортикостерона. Потоњи, под дејством митохондријалне 18-хидроксистероид дехидрогеназе, стиче алдехидну групу. Овај ензим је присутан само у зони гломерулозе. С друге стране, недостаје му 17а-хидроксилаза, што спречава стварање кортизола у овој зони. DOC се може синтетизовати у све три зоне коре, али се највећа количина производи у зони фасцикулата.

Међу секреторним производима фасцикуларне и ретикуларне зоне налазе се и Ц-19 стероиди са андрогеном активношћу: дехидроепиандростерон (ДХЕА), дехидроепиандростерон сулфат (ДХЕА-С), андростендион (и његов 11бета-аналог) и тестостерон. Сви они се формирају из 17а-оксипрегненолона. У квантитативном смислу, главни андрогени надбубрежних жлезда су ДХЕА и ДХЕА-С, који се могу претворити један у други у жлезди. ДХЕА се синтетише уз учешће 17а-хидроксилазе, која је одсутна у гломеруларној зони. Андрогена активност надбубрежних стероида углавном је последица њихове способности да се претворе у тестостерон. Саме надбубрежне жлезде производе врло мало ове супстанце, као и естрогене (естрон и естрадиол). Међутим, надбубрежни андрогени могу послужити као извор естрогена који се формирају у поткожној масти, фоликулима длаке и млечној жлезди. У феталној зони надбубрежне коре, активност 3бета-хидроксистероид дехидрогеназе је одсутна, па су главни производи ДХЕА и ДХЕА-С, који се у плаценти претварају у естрогене, обезбеђујући 90% производње естриола и 50% естрадиола и естрона у мајчином телу.

Стероидни хормони коре надбубрежне жлезде везују се за протеине плазме на различите начине. Што се тиче кортизола, 90-93% хормона присутног у плазми је везано. Око 80% овог везивања је последица специфичног глобулина који везује кортикостероиде (транскортина), који има висок афинитет за кортизол. Мања количина хормона је везана за албумин, а веома мала количина за друге протеине плазме.

Транскортин се синтетише у јетри. То је гликозиловани протеин са релативном молекулском тежином од око 50.000, који везује до 25 μг% кортизола код здраве особе. Стога, при високим концентрацијама хормона, ниво слободног кортизола више неће бити пропорционалан његовом укупном садржају у плазми. Дакле, при укупној концентрацији кортизола у плазми од 40 μг%, концентрација слободног хормона (око 10 μг%) биће 10 пута већа него при укупном нивоу кортизола од 10 μг%. По правилу, транскортин, због свог највећег афинитета за кортизол, везује се само за овај стероид, али на крају трудноће, чак 25% стероида везаног транскортином представља прогестерон. Природа стероида у комбинацији са транскортином може се променити и код конгениталне адреналне хиперплазије, када ова друга производи велике количине кортикостерона, прогестерона, 11-деоксикортизола, DOC и 21-деоксикортизола. Већина синтетичких глукокортикоида је слабо везана за транскортин. Његов ниво у плазми регулисан је различитим факторима (укључујући и хормонске). Дакле, естрогени повећавају садржај овог протеина. Хормони штитне жлезде имају слично својство. Повећање нивоа транскортина примећено је код дијабетес мелитуса и низа других болести. На пример, промене на јетри и бубрезима (нефроза) праћене су смањењем садржаја транскортина у плазми. Синтеза транскортина такође може бити инхибирана глукокортикоидима. Генетски одређене флуктуације у нивоу овог протеина обично нису праћене клиничким манифестацијама хипер- или хипокортицизма.

За разлику од кортизола и низа других стероида, алдостерон не интерагује специфично са протеинима плазме. Веома слабо се везује само за албумин и транскортин, као и за еритроците. У физиолошким условима, само око 50% укупне количине хормона је везано за протеине плазме, при чему је 10% повезано са транскортином. Стога, са повећањем нивоа кортизола и потпуном засићеношћу транскортина, ниво слободног алдостерона може се незнатно променити. Веза алдостерона са транскортином је јача него са другим протеинима плазме.

Адренални андрогени, са изузетком тестостерона, везују се претежно за албумин, и то прилично слабо. Тестостерон, с друге стране, скоро потпуно (98%) специфично интерагује са глобулином који везује тестостерон-естрадиол. Концентрација овог другог у плазми се повећава под утицајем естрогена и хормона штитне жлезде, а смањује под утицајем тестостерона и СТХ.

Хидрофобни стероиди се филтрирају бубрезима, али се скоро у потпуности (95% кортизола и 86% алдостерона) реапсорбују у тубулама. Њихово излучивање урином захтева ензимске трансформације које повећавају њихову растворљивост. Углавном се своде на прелазак кетонских група у карбоксилне и Ц-21 групе у киселе облике. Хидроксилне групе су способне да интерагују са глукуронском и сумпорном киселином, што додатно повећава растворљивост стероида у води. Међу многим ткивима у којима се одвија њихов метаболизам, најважније место заузима јетра, а током трудноће - плацента. Део метаболисаних стероида улази у садржај црева, одакле се може реапсорбовати непромењен или модификован.

Кортизол нестаје из крви са временом полураспада од 70-120 минута (у зависности од примењене дозе). Око 70% обележеног хормона улази у урин дневно; 90% овог хормона се излучује урином за 3 дана. Око 3% се налази у фецесу. Непромењени кортизол чини мање од 1% излучених обележених једињења. Прва важна фаза разградње хормона је неповратно обнављање двоструке везе између 4. и 5. атома угљеника. Овом реакцијом се производи 5 пута више 5а-дихидрокортизола него његов 5бета облик. Под дејством 3-хидроксистероид цехидрогеназе, ова једињења се брзо претварају у тетрахидрокортизол. Оксидација 11бета-хидроксилне групе кортизола доводи до стварања кортизона. У принципу, ова трансформација је реверзибилна, али због мање количине кортизона коју производе надбубрежне жлезде, она је померена ка стварању овог посебног једињења. Накнадни метаболизам кортизона одвија се слично као код кортизола и пролази кроз фазе дихидро- и тетрахидроформа. Стога је однос између ове две супстанце у урину очуван и за њихове метаболите. Кортизол, кортизон и њихови тетрахидро деривати могу проћи кроз друге трансформације, укључујући формирање кортола и кортолона, кортолне и кортолне киселине (оксидација на 21. позицији) и оксидацију бочног ланца на 17. позицији. Такође се могу формирати β-хидроксиловани метаболити кортизола и других стероида. Код деце, као и код низа патолошких стања, овај пут метаболизма кортизола добија примарни значај. 5-10% метаболита кортизола су C-19, 11-хидрокси и 17-кетостероиди.

Полуживот алдостерона у плазми не прелази 15 минута. Готово у потпуности се екстрахује из јетре једним протоком крви, а мање од 0,5% нативног хормона се налази у урину. Око 35% алдостерона се излучује као тетрахидроалдостерон глукуронид, а 20% као алдостерон глукуронид. Овај метаболит се назива киселински лабилни, или 3-оксо-коњугат. Део хормона се налази у урину као 21-дезокситетрахидроалдостерон, који се формира из тетрахидроалдостерона излученог жучом под утицајем цревне флоре и поново се апсорбује у крв.

Више од 80% андростендиона и само око 40% тестостерона се елиминише једним проласком крви кроз јетру. Углавном андрогени коњугати улазе у урин. Мали део њих се излучује кроз црева. ДХЕА-С се може излучити непромењен. ДХЕА и ДХЕА-С су способни за даљи метаболизам путем хидроксилације на 7- и 16-позицијама или конверзијом 17-кето групе у 17-хидрокси групу. ДХЕА се такође неповратно трансформише у андростендион. Потоњи се може претворити у тестостерон (углавном ван јетре), као и у андростерон и етиохоланолон. Даља редукција ових стероида доводи до стварања андростандиола и етиохоландиола. Тестостерон у циљним ткивима се претвара у 5а-дихидротестостерон, који се неповратно инактивира, претварајући се у 3а-андростандиол, или реверзибилно у 5а-андростендион. Обе ове супстанце могу се трансформисати у андростерон. Сваки од наведених метаболита је способан да формира глукурониде и сулфате. Код мушкараца, тестостерон и андростендион нестају из плазме 2-3 пута брже него код жена, што се вероватно објашњава дејством полних стероида на ниво протеина који везује тестостерон-естрадиол у плазми.

Физиолошки ефекти хормона надбубрежне коре и њихов механизам деловања

Једињења која производе надбубрежне жлезде утичу на многе метаболичке процесе и телесне функције. Сама имена - глуко- и минералокортикоиди - указују на то да она обављају важне функције у регулисању различитих аспеката метаболизма.

Вишак глукокортикоида повећава стварање гликогена и производњу глукозе у јетри и смањује унос и коришћење глукозе од стране периферних ткива. То доводи до хипергликемије и смањене толеранције на глукозу. Насупрот томе, недостатак глукокортикоида смањује производњу глукозе у јетри и повећава осетљивост на инсулин, што може довести до хипогликемије. Ефекти глукокортикоида су супротни ефектима инсулина, чије се лучење повећава у условима стероидне хипергликемије. То доводи до нормализације нивоа глукозе у крви на празан стомак, иако поремећена толеранција на угљене хидрате може да потраје. Код дијабетес мелитуса, вишак глукокортикоида погоршава поремећену толеранцију на глукозу и повећава потребу организма за инсулином. Код Адисонове болести, мање инсулина се ослобађа као одговор на унос глукозе (због малог повећања нивоа шећера у крви), тако да је тенденција ка хипогликемији ублажена и ниво шећера на празан стомак обично остаје нормалан.

Стимулација производње глукозе у јетри под утицајем глукокортикоида објашњава се њиховим дејством на процесе глуконеогенезе у јетри, ослобађањем супстрата глуконеогенезе из периферних ткива и глуконеогеним ефектом других хормона. Дакле, код добро храњених адреналектомисаних животиња, базална глуконеогенеза је очувана, али се губи њена способност повећања под утицајем глукагона или катехоламина. Код гладних животиња или животиња са дијабетес мелитусом, адреналектомија доводи до смањења интензитета глуконеогенезе, који се обнавља уношењем кортизола.

Под утицајем глукокортикоида, активирају се практично све фазе глуконеогенезе. Ови стероиди повећавају укупну синтезу протеина у јетри са повећањем формирања бројних трансаминаза. Међутим, најважније фазе глуконеогенезе за дејство глукокортикоида очигледно се јављају након реакција трансаминације, на нивоу функционисања фосфоенолпируват карбоксикиназе и глукоза-6-фосфат дехидрогеназе, чија се активност повећава у присуству кортизола.

У мишићима, масном и лимфоидном ткиву, стероиди не само да инхибирају синтезу протеина, већ и убрзавају њихову разградњу, што доводи до ослобађања аминокиселина у крв. Код људи, акутни ефекат глукокортикоида манифестује се селективним и израженим повећањем садржаја аминокиселина разгранатог ланца у плазми. Код продуженог дејства стероида, повећава се само ниво аланина. На позадини гладовања, ниво аминокиселина се повећава само кратко. Брз ефекат глукокортикоида вероватно се објашњава њиховим антиинсулинским дејством, а селективно ослобађање аланина (главног супстрата глуконеогенезе) је последица директне стимулације процеса трансаминације у ткивима. Под утицајем глукокортикоида, повећава се и ослобађање глицерола из масног ткива (због стимулације липолизе) и лактата из мишића. Убрзање липолизе доводи до повећаног протока слободних масних киселина у крв, које, иако не служе као директни супстрати за глуконеогенезу, обезбеђујући овом процесу енергију, штеде друге супстрате који се могу претворити у глукозу.

Важан ефекат глукокортикоида у сфери метаболизма угљених хидрата је такође инхибиција апсорпције и искоришћавања глукозе од стране периферних ткива (углавном масних и лимфоидних). Овај ефекат се може манифестовати чак и раније од стимулације глуконеогенезе, због чега се, након уношења кортизола, гликемија повећава чак и без повећања производње глукозе од стране јетре. Постоје и подаци о стимулацији секреције глукагона и инхибицији секреције инсулина глукокортикоидима.

Прерасподела телесне масти која се примећује код Иценко-Кушинговог синдрома (наслаге на врату, лицу и трупу и нестанак на удовима) може бити повезана са неједнаком осетљивошћу различитих масних депоа на стероиде и инсулин. Глукокортикоиди олакшавају липолитичко дејство других хормона (соматотропни хормон, катехоламини). Ефекат глукокортикоида на липолизу посредован је инхибицијом апсорпције и метаболизма глукозе у масном ткиву. Као резултат тога, количина глицерола потребна за реестерификацију масних киселина се смањује, а више слободних масних киселина улази у крв. Ово последње узрокује тенденцију ка кетози. Поред тога, глукокортикоиди могу директно стимулисати кетогенезу у јетри, што је посебно изражено у условима инсулинског недостатка.

Дејство глукокортикоида на синтезу специфичних РНК и протеина детаљно је проучавано за појединачна ткива. Међутим, они такође имају општији ефекат у организму, који се своди на стимулисање синтезе РНК и протеина у јетри, њено инхибирање и стимулисање њеног разградње у периферним ткивима као што су мишићи, кожа, масно и лимфоидно ткиво, фибробласти, али не и мозак или срце.

Глукокортикоиди, као и друга стероидна једињења, врше своје директне ефекте на ћелије тела тако што иницијално интерагују са цитоплазматским рецепторима. Имају молекулску тежину од око 90.000 далтона и асиметрични су и могуће фосфориловани протеини. Свака циљна ћелија садржи од 5.000 до 100.000 цитоплазматских глукокортикоидних рецептора. Афинитет везивања ових протеина за хормон је готово идентичан концентрацији слободног кортизола у плазми. То значи да се засићеност рецептора нормално креће од 10 до 70%. Постоји директна корелација између везивања стероида за цитоплазматске рецепторе и глукокортикоидне активности хормона.

Интеракција са хормоном изазива конформациону промену (активацију) рецептора, услед чега се 50-70% хормон-рецепторских комплекса везује за одређене регионе нуклеарног хроматина (акцепторе) који садрже ДНК и, могуће, неке нуклеарне протеине. Акцепторски региони су присутни у ћелији у тако великим количинама да никада нису потпуно засићени хормон-рецепторским комплексима. Неки од акцептора који интерагују са овим комплексима генеришу сигнал који доводи до убрзања транскрипције специфичних гена са накнадним повећањем нивоа иРНК у цитоплазми и повећаном синтезом протеина које они кодирају. Такви протеини могу бити ензими (на пример, они који учествују у глуконеогенези), који ће одредити специфичне реакције на хормон. У неким случајевима, глукокортикоиди смањују ниво специфичне иРНК (на пример, оних који кодирају синтезу АЦТХ и бета-ендорфина). Присуство глукокортикоидних рецептора у већини ткива разликује ове хормоне од стероида других класа, за које је ткивна заступљеност рецептора много ограниченија. Концентрација глукокортикоидних рецептора у ћелији ограничава величину одговора на ове стероиде, што их разликује од хормона других класа (полипептида, катехоламина), за које постоји „вишак“ површинских рецептора на ћелијској мембрани. Пошто су глукокортикоидни рецептори у различитим ћелијама очигледно исти, а одговори на кортизол зависе од типа ћелије, експресију одређеног гена под утицајем хормона одређују други фактори.

Недавно се акумулирају подаци о могућем дејству глукокортикоида не само путем механизама транскрипције гена, већ и, на пример, модификовањем мембранских процеса; међутим, биолошки значај таквих ефеката остаје нејасан. Постоје и извештаји о хетерогености ћелијских протеина који везују глукокортикоиде, али није познато да ли су сви они прави рецептори. Иако стероиди који припадају другим класама такође могу да интерагују са глукокортикоидним рецепторима, њихов афинитет за ове рецепторе је обично нижи него за специфичне ћелијске протеине који посредују у другим ефектима, посебно минералокортикоидним.

Минералокортикоиди (алдостерон, кортизол, а понекад и DOC) регулишу јонску хомеостазу утицајем на бубреге, црева, пљувачне и знојне жлезде. Њихов директан ефекат на васкуларни ендотел, срце и мозак се не може искључити. Међутим, у сваком случају, број ткива у телу која су осетљива на минералокортикоиде је много мањи од броја ткива која реагују на глукокортикоиде.

Најважнији од тренутно познатих циљних органа минералокортикоида су бубрези. Већина ефеката ових стероида локализована је у сабирним каналићима кортекса, где подстичу повећану реапсорпцију натријума, као и лучење калијума и водоника (амонијума). Ова дејства минералокортикоида се јављају 0,5-2 сата након њихове примене, праћена су активацијом синтезе РНК и протеина и трају 4-8 сати. Код недостатка минералокортикоида, у организму се развија губитак натријума, задржавање калијума и метаболичка ацидоза. Вишак хормона изазива супротне промене. Под утицајем алдостерона, реапсорбује се само део натријума који филтрирају бубрези, па је у условима оптерећења сољу овај ефекат хормона слабији. Штавише, чак и уз нормалан унос натријума, у условима вишка алдостерона, јавља се феномен бекства од његовог дејства: реапсорпција натријума у проксималним бубрежним тубулама се смањује и на крају се његово излучивање усклађује са уносом. Присуство овог феномена може објаснити одсуство едема код хроничног вишка алдостерона. Међутим, код едема срчаног, хепатичног или бубрежног порекла, губи се способност тела да „побегне“ од дејства минералокортикоида, а секундарни хипералдостеронизам који се развија у таквим условима погоршава задржавање течности.

Што се тиче секреције калијума путем бубрежних тубула, феномен бекства је одсутан. Овај ефекат алдостерона у великој мери зависи од уноса натријума и постаје очигледан само под условима довољног уноса натријума у дисталним бубрежним тубулима, где се испољава ефекат минералокортикоида на његову реапсорпцију. Дакле, код пацијената са смањеном брзином гломеруларне филтрације и повећаном реапсорпцијом натријума у проксималним бубрежним тубулима (срчана инсуфицијенција, нефроза, цироза јетре), калиуретски ефекат алдостерона је практично одсутан.

Минералокортикоиди такође повећавају излучивање магнезијума и калцијума урином. Ови ефекти су, заузврат, повезани са дејством хормона на динамику бубрежног натријума.

Важни хемодинамски ефекти минералокортикоида (посебно промене крвног притиска) су у великој мери посредовани њиховим бубрежним дејством.

Механизам ћелијских ефеката алдостерона је генерално исти као и код других стероидних хормона. Цитозолни минералокортикоидни рецептори присутни су у циљним ћелијама. Њихов афинитет за алдостерон и DOC је много већи од њиховог афинитета за кортизол. Након интеракције са стероидом који је продро у ћелију, хормон-рецепторски комплекси се везују за нуклеарни хроматин, повећавајући транскрипцију одређених гена са формирањем специфичне иРНК. Накнадне реакције, изазване синтезом специфичних протеина, вероватно се састоје од повећања броја натријумових канала на апикалној површини ћелије. Поред тога, под утицајем алдостерона, у бубрезима се повећава однос NAD-H/NAD и активност низа митохондријалних ензима (цитрат синтетаза, глутамат дехидрогеназа, малат дехидрогеназа и глутамат оксалацетат трансаминаза) који учествују у стварању биолошке енергије неопходне за функционисање натријумових пумпи (на серозној површини дисталних бубрежних тубула). Не може се искључити утицај алдостерона на активност фосфолипазе и ацилтрансферазе, услед чега се мења фосфолипидни састав ћелијске мембране и транспорт јона. Механизам деловања минералокортикоида на секрецију калијума и водоничних јона у бубрезима је мање проучен.

Ефекти и механизам деловања надбубрежних андрогена и естрогена разматрани су у поглављима о полним стероидима.

Регулација секреције хормона од стране надбубрежне коре

Производњу надбубрежних глукокортикоида и андрогена контролише хипоталамусно-хипофизни систем, док производњу алдостерона првенствено контролишу ренин-ангиотензински систем и јони калијума.

Хипоталамус производи кортиколиберин, који кроз порталне крвне судове улази у предњи режњ хипофизе, где стимулише производњу АЦТХ. Вазопресин има сличну активност. Секреција АЦТХ је регулисана помоћу три механизма: ендогеног ритма ослобађања кортиколиберина, његовог ослобађања изазваног стресом и механизма негативне повратне спреге, који се углавном остварује кортизолом.

АЦТХ изазива брзе и оштре промене у кори надбубрежне жлезде. Проток крви у жлезди и синтеза кортизола повећавају се у року од 2-3 минута након примене АЦТХ. За неколико сати, маса надбубрежних жлезда може се удвостручити. Липиди нестају из ћелија фасцикуларне и ретикуларне зоне. Постепено се граница између ових зона изглађује. Ћелије фасцикуларне зоне подсећају на ћелије ретикуларне зоне, што ствара утисак о наглом проширењу ове друге. Дуготрајна стимулација АЦТХ изазива и хипертрофију и хиперплазију коре надбубрежне жлезде.

Повећана синтеза глукокортикоида (кортизола) последица је убрзања конверзије холестерола у прегненолон у фасцикуларним и ретикуларним зонама. Вероватно се активирају и друге фазе биосинтезе кортизола, као и његово излучивање у крв. Истовремено, мале количине међупроизвода биосинтезе кортизола улазе у крв. Уз дужу стимулацију кортекса, повећава се формирање укупног протеина и РНК, што доводи до хипертрофије жлезде. Већ након 2 дана може се забележити повећање количине ДНК у њој, која наставља да расте. У случају атрофије надбубрежне жлезде (као и код смањења нивоа АЦТХ), ове друге реагују на ендогени АЦТХ много спорије: стимулација стероидогенезе се јавља скоро дан касније и достиже максимум тек до 3. дана након почетка супституционе терапије, а апсолутна вредност реакције је смањена.

На мембранама надбубрежних ћелија пронађена су места која везују АЦТХ са различитим афинитетом. Број ових места (рецептора) се смањује при високим и повећава при ниским концентрацијама АЦТХ („снижена регулација“). Ипак, укупна осетљивост надбубрежних жлезда на АЦТХ у условима његовог високог садржаја не само да се не смањује, већ, напротив, повећава се. Могуће је да АЦТХ у таквим условима стимулише појаву неких других фактора, чији ефекат на надбубрежну жлезду „превазилази“ ефекат смањене регулације. Као и други пептидни хормони, АЦТХ активира аденилат циклазу у циљним ћелијама, што је праћено фосфорилацијом низа протеина. Међутим, стерогени ефекат АЦТХ може бити посредован другим механизмима, на пример, калијум-зависном активацијом надбубрежне фосфолипазе А2 _. Било како било, под утицајем АЦТХ, активност естеразе, која ослобађа холестерол из својих естара, се повећава, а синтетаза холестерол естара је инхибирана. Хватање липопротеина од стране надбубрежних ћелија такође се повећава. Затим, слободни холестерол на протеину носачу улази у митохондрије, где се претвара у прегненолон. Дејство АЦТХ на ензиме метаболизма холестерола не захтева активацију синтезе протеина. Под утицајем АЦТХ, конверзија холестерола у сам прегненолон је очигледно убрзана. Овај ефекат се више не манифестује у условима инхибиције синтезе протеина. Механизам трофичног ефекта АЦТХ није јасан. Иако је хипертрофија једне од надбубрежних жлезда након уклањања друге свакако повезана са активношћу хипофизе, специфични антисерум за АЦТХ не спречава такву хипертрофију. Штавише, уношење самог АЦТХ током овог периода чак смањује садржај ДНК у хипертрофичној жлезди. Ин витро, АЦТХ такође инхибира раст надбубрежних ћелија.

Постоји циркадијални ритам секреције стероида. Ниво кортизола у плазми почиње да расте неколико сати након почетка ноћног сна, достиже свој максимум убрзо након буђења и пада ујутру. Поподне и до вечери, садржај кортизола остаје веома низак. Ове флуктуације се надовезују на епизодне „експлозије“ нивоа кортизола, које се јављају са различитом периодичношћу - од 40 минута до 8 сати или више. Такве емисије чине око 80% целокупног кортизола који луче надбубрежне жлезде. Синхронизоване су са врховима АЦТХ у плазми и, очигледно, са емисијама кортиколиберина из хипоталамуса. Исхрана и обрасци спавања играју значајну улогу у одређивању периодичне активности хипоталамус-хипофизно-надбубрежног система. Под утицајем различитих фармаколошких средстава, као и у патолошким стањима, циркадијални ритам секреције АЦТХ и кортизола је поремећен.

Значајно место у регулацији активности система у целини заузима механизам негативне повратне спреге између глукокортикоида и формирања АЦТХ. Први инхибирају секрецију кортиколиберина и АЦТХ. Под стресом, ослобађање АЦТХ код особа са адреналектомијом је много веће него код интактних, док егзогена примена глукокортикоида значајно ограничава повећање концентрације АЦТХ у плазми. Чак и у одсуству стреса, адренална инсуфицијенција је праћена повећањем нивоа АЦТХ од 10-20 пута. Смањење потоњег код људи се примећује већ 15 минута након примене глукокортикоида. Овај рани инхибиторни ефекат зависи од брзине повећања концентрације потоњег и вероватно је посредован њиховим дејством на мембрану хипофизе. Каснија инхибиција активности хипофизе зависи углавном од дозе (а не брзине) примењених стероида и манифестује се само у условима интактне синтезе РНК и протеина у кортикотрофима. Постоје подаци који указују на могућност посредовања раних и касних инхибиторних ефеката глукокортикоида различитим рецепторима. Релативна улога инхибиције секреције кортиколиберина и директно АЦТХ у механизму повратне спреге захтева даља разјашњења.

Производња минералокортикоида од стране надбубрежне жлезде регулисана је другим факторима, од којих је најважнији систем ренин-ангиотензин. Секреција ренина бубрезима контролише се првенствено концентрацијом хлоридних јона у течности која окружује јукстагломеруларне ћелије, као и притиском у бубрежним крвним судовима и бета-адренергичким супстанцама. Ренин катализује конверзију ангиотензиногена у декапептид ангиотензин I, који се разлаже и формира октапептид ангиотензин II. Код неких врста, овај други пролази кроз даље трансформације дајући хептапептид ангиотензин III, који је такође способан да стимулише производњу алдостерона и других минералокортикоида (DOC, 18-хидроксикортикостерон и 18-оксидеоксикортикостерон). У људској плазми, ниво ангиотензина III није већи од 20% нивоа ангиотензина II. Оба стимулишу не само конверзију холестерола у прегненолон, већ и кортикостерона у 18-хидроксикортикостерон и алдостерон. Верује се да су рани ефекти ангиотензина углавном последица стимулације почетне фазе синтезе алдостерона, док у механизму дугорочних ефеката ангиотензина, његов утицај на наредне фазе синтезе овог стероида игра велику улогу. Рецептори за ангиотензин налазе се на површини ћелија гломеруларне зоне. Занимљиво је да се у присуству вишка ангиотензина II број ових рецептора не смањује, већ напротив, повећава. Јони калијума имају сличан ефекат. За разлику од АЦТХ, ангиотензин II не активира аденилат циклазу надбубрежне жлезде. Његово дејство зависи од концентрације калцијума и вероватно је посредовано прерасподелом овог јона између екстра- и интрацелуларног окружења. Синтеза простагландина може играти одређену улогу у посредовању ефекта ангиотензина на надбубрежне жлезде. Дакле, простагландини Е серије (њихов ниво у серуму се повећава након увођења ангиотензина II), за разлику од П1Т, способни су да стимулишу секрецију алдостерона, а инхибитори синтезе простагландина (индометацин) смањују секрецију алдостерона и његов одговор на ангиотензин II. Потоњи такође има трофички ефекат на гломеруларну зону надбубрежне коре.

Повећање калијума у плазми такође стимулише производњу алдостерона, а надбубрежне жлезде су веома осетљиве на калијум. Дакле, промена његове концентрације за само 0,1 mEq/l, чак и у оквиру физиолошких флуктуација, утиче на брзину секреције алдостерона. Ефекат калијума не зависи од натријума или ангиотензина II. У одсуству бубрега, калијум вероватно игра главну улогу у регулацији производње алдостерона. Његови јони не утичу на функцију zona fasciculata надбубрежне коре. Директно делујући на производњу алдостерона, калијум истовремено смањује производњу ренина бубрезима (и, сходно томе, концентрацију ангиотензина II). Међутим, директан ефекат његових јона је обично јачи од контрарегулаторног ефекта посредованог смањењем ренина. Калијум стимулише и рану (конверзија холестерола у прегненолон) и касну (промена кортикостерона или DOC у алдостерон) фазу биосинтезе минералокортикоида. У условима хиперкалемије, однос концентрације 18-хидроксикортикостерона/алдостерона у плазми се повећава. Ефекти калијума на кору надбубрежне жлезде, као и ефекти ангиотензина II, у великој мери зависе од присуства јона калијума.

Секреција алдостерона је такође контролисана нивоом натријума у серуму. Оптерећење сољу смањује производњу овог стероида. У великој мери, овај ефекат је посредован дејством натријум хлорида на ослобађање ренина. Међутим, могућ је и директан ефекат јона натријума на процесе синтезе алдостерона, али то захтева веома оштре промене у концентрацији катјона и има мањи физиолошки значај.

Ни хипофизектомија нити супресија секреције АЦТХ дексаметазоном не утичу на производњу алдостерона. Међутим, у условима продуженог хипопитуитаризма или изолованог недостатка АЦТХ, одговор алдостерона на ограничење натријума у исхрани може бити смањен или чак потпуно елиминисан. Код људи, примена АЦТХ пролазно повећава секрецију алдостерона. Занимљиво је да се смањење његовог нивоа код пацијената са изолованим недостатком АЦТХ не примећује током терапије глукокортикоидима, иако сами глукокортикоиди могу инхибирати стероидогенезу у гломеруларној зони. Допамин очигледно игра одређену улогу у регулацији производње алдостерона, пошто његови агонисти (бромокриптин) инхибирају стероидни одговор на ангиотензин II и АЦТХ, а антагонисти (метоклопрамид) повећавају ниво алдостерона у плазми.

Као и код секреције кортизола, нивои алдостерона у плазми показују циркадијалне и епизодне осцилације, мада у знатно мањем степену. Концентрације алдостерона су највише после поноћи - до 8-9 часова ујутру, а најниже од 16 до 23 часа. Периодичност секреције кортизола не утиче на ритам ослобађања алдостерона.

За разлику од овог другог, производња андрогена од стране надбубрежних жлезда регулисана је углавном помоћу АЦТХ, иако и други фактори могу учествовати у регулацији. Дакле, у препубертетском периоду постоји несразмерно висока секреција надбубрежних андрогена (у односу на кортизол), што се назива адренархе. Међутим, могуће је да је то повезано не толико са различитом регулацијом производње глукокортикоида и андрогена, колико са спонтаним реструктурирањем путева биосинтезе стероида у надбубрежним жлездама током овог периода. Код жена, ниво андрогена у плазми зависи од фазе менструалног циклуса и у великој мери је одређен активношћу јајника. Међутим, у фоликуларној фази, удео надбубрежних стероида у укупној концентрацији андрогена у плазми је скоро 70% тестостерона, 50% дихидротестостерона, 55% андростендион, 80% ДХЕА и 96% ДХЕА-С. Средином циклуса, допринос надбубрежне жлезде укупним концентрацијама андрогена пада на 40% за тестостерон и 30% за андростендион. Код мушкараца, надбубрежне жлезде играју веома малу улогу у стварању укупне концентрације андрогена у плазми.

Производња минералокортикоида од стране надбубрежне жлезде регулисана је другим факторима, од којих је најважнији систем ренин-ангиотензин. Секреција ренина бубрезима контролише се првенствено концентрацијом хлоридних јона у течности која окружује јукстагломеруларне ћелије, као и притиском у бубрежним крвним судовима и бета-адренергичким супстанцама. Ренин катализује конверзију ангиотензиногена у декапептид ангиотензин I, који се разлаже и формира октапептид ангиотензин II. Код неких врста, овај други пролази кроз даље трансформације дајући хептапептид ангиотензин III, који је такође способан да стимулише производњу алдостерона и других минералокортикоида (DOC, 18-хидроксикортикостерон и 18-оксидеоксикортикостерон). У људској плазми, ниво ангиотензина III није већи од 20% нивоа ангиотензина II. Оба стимулишу не само конверзију холестерола у прегненолон, већ и кортикостерона у 18-хидроксикортикостерон и алдостерон. Верује се да су рани ефекти ангиотензина углавном последица стимулације почетне фазе синтезе алдостерона, док у механизму дугорочних ефеката ангиотензина, његов утицај на наредне фазе синтезе овог стероида игра велику улогу. Рецептори за ангиотензин налазе се на површини ћелија гломеруларне зоне. Занимљиво је да се у присуству вишка ангиотензина II број ових рецептора не смањује, већ напротив, повећава. Јони калијума имају сличан ефекат. За разлику од АЦТХ, ангиотензин II не активира аденилат циклазу надбубрежне жлезде. Његово дејство зависи од концентрације калцијума и вероватно је посредовано прерасподелом овог јона између екстра- и интрацелуларног окружења. Синтеза простагландина може играти одређену улогу у посредовању ефекта ангиотензина на надбубрежне жлезде. Дакле, простагландини Е серије (њихов ниво у серуму се повећава након увођења ангиотензина II), за разлику од П1Т, способни су да стимулишу секрецију алдостерона, а инхибитори синтезе простагландина (индометацин) смањују секрецију алдостерона и његов одговор на ангиотензин II. Потоњи такође има трофички ефекат на гломеруларну зону надбубрежне коре.

Повећање калијума у плазми такође стимулише производњу алдостерона, а надбубрежне жлезде су веома осетљиве на калијум. Дакле, промена његове концентрације за само 0,1 mEq/l, чак и у оквиру физиолошких флуктуација, утиче на брзину секреције алдостерона. Ефекат калијума не зависи од натријума или ангиотензина II. У одсуству бубрега, калијум вероватно игра главну улогу у регулацији производње алдостерона. Његови јони не утичу на функцију zona fasciculata надбубрежне коре. Директно делујући на производњу алдостерона, калијум истовремено смањује производњу ренина бубрезима (и, сходно томе, концентрацију ангиотензина II). Међутим, директан ефекат његових јона је обично јачи од контрарегулаторног ефекта посредованог смањењем ренина. Калијум стимулише и рану (конверзија холестерола у прегненолон) и касну (промена кортикостерона или DOC у алдостерон) фазу биосинтезе минералокортикоида. У условима хиперкалемије, однос концентрације 18-хидроксикортикостерона/алдостерона у плазми се повећава. Ефекти калијума на кору надбубрежне жлезде, као и ефекти ангиотензина II, у великој мери зависе од присуства јона калијума.

Секреција алдостерона је такође контролисана нивоом натријума у серуму. Оптерећење сољу смањује производњу овог стероида. У великој мери, овај ефекат је посредован дејством натријум хлорида на ослобађање ренина. Међутим, могућ је и директан ефекат јона натријума на процесе синтезе алдостерона, али то захтева веома оштре промене у концентрацији катјона и има мањи физиолошки значај.

Ни хипофизектомија нити супресија секреције АЦТХ дексаметазоном не утичу на производњу алдостерона. Међутим, у условима продуженог хипопитуитаризма или изолованог недостатка АЦТХ, одговор алдостерона на ограничење натријума у исхрани може бити смањен или чак потпуно елиминисан. Код људи, примена АЦТХ пролазно повећава секрецију алдостерона. Занимљиво је да се смањење његовог нивоа код пацијената са изолованим недостатком АЦТХ не примећује током терапије глукокортикоидима, иако сами глукокортикоиди могу инхибирати стероидогенезу у гломеруларној зони. Допамин очигледно игра одређену улогу у регулацији производње алдостерона, пошто његови агонисти (бромокриптин) инхибирају стероидни одговор на ангиотензин II и АЦТХ, а антагонисти (метоклопрамид) повећавају ниво алдостерона у плазми.

Као и код секреције кортизола, нивои алдостерона у плазми показују циркадијалне и епизодне осцилације, мада у знатно мањем степену. Концентрације алдостерона су највише после поноћи - до 8-9 часова ујутру, а најниже од 16 до 23 часа. Периодичност секреције кортизола не утиче на ритам ослобађања алдостерона.

За разлику од овог другог, производња андрогена од стране надбубрежних жлезда регулисана је углавном помоћу АЦТХ, иако и други фактори могу учествовати у регулацији. Дакле, у препубертетском периоду постоји несразмерно висока секреција надбубрежних андрогена (у односу на кортизол), што се назива адренархе. Међутим, могуће је да је то повезано не толико са различитом регулацијом производње глукокортикоида и андрогена, колико са спонтаним реструктурирањем путева биосинтезе стероида у надбубрежним жлездама током овог периода. Код жена, ниво андрогена у плазми зависи од фазе менструалног циклуса и у великој мери је одређен активношћу јајника. Међутим, у фоликуларној фази, удео надбубрежних стероида у укупној концентрацији андрогена у плазми је скоро 70% тестостерона, 50% дихидротестостерона, 55% андростендион, 80% ДХЕА и 96% ДХЕА-С. Средином циклуса, допринос надбубрежне жлезде укупним концентрацијама андрогена пада на 40% за тестостерон и 30% за андростендион. Код мушкараца, надбубрежне жлезде играју веома малу улогу у стварању укупне концентрације андрогена у плазми.