Симптоми недостатка витамина Б12

Постоје наследни и стечени облици анемије услед недостатка витамина _Б12.

Наследни облици анемије услед недостатка витамина _Б12

Ретки су. Клинички се карактеришу типичном сликом мегалобластичне анемије са симптомима оштећења гастроинтестиналног тракта и нервног система.

Узроци конгениталних (наследних) облика анемије услед недостатка витамина_Б12

1. Поремећај апсорпције _{витамина Б12}
   1. Недовољна секреција интринзичног фактора:
      1. конгенитални недостатак интринзичног фактора
         1. квантитативни
         2. квалитативни
      2. јувенилна псоријатична анемија (аутоимуна)
      3. јувенилна перикардијална анемија (антитела против желудачне слузокоже) са аутоимуном полиендокринопатијом
      4. јувенилна пернициозна анемија са недостатком IgA
   2. Недовољна апсорпција у танком цреву (селективна малапсорпција витамина Б12 ₎.
      1. абнормални унутрашњи фактор
      2. поремећај транспорта кобаламина до ентероцита (Имерслунд-Гресбеков синдром)
2. Поремећај транспорта _{витамина Б12}
   1. Конгенитални недостатак транскобаламина II
   2. Пролазни недостатак транскобаламина II
   3. Делимични недостатак транскобаламина I
3. Поремећај метаболизма _{витамина Б12}
   1. Недостатак аденозилкобаламина: болести кобаламина А и Б
   2. Недостатак метилмалонил-ЦоА мутазе (мут°, мут~)
   3. Комбиновани недостатак аденозилкобаламина и метилкобаламина: болести кобаламина C, D и F
   4. Недостатак метилкобаламина: болести кобаламина Е и Г.

Поремећај апсорпције _{витамина Б12}

Болести се наслеђују аутозомно рецесивно, крвни бракови су чести. Утврђено је да је ген људског интринзичног фактора локализован на хромозому I; локус Имерслунд-Гресбековог синдрома налази се на хромозому 10. Симптоми болести се обично јављају постепено. Деца доживљавају летаргију или раздражљивост, анксиозност; смањен апетит до анорексије; споро добијање на тежини, одложени физички развој. Могући су мучнина, повраћање и дијареја. Бледило коже и слузокоже се постепено повећава, јавља се субиктеричност. Карактеристични су афтозни стоматитис, глоситис и хепатоспленомегалија. Типични су неуролошки поремећаји - хипорефлексија, појава патолошких рефлекса, атаксија, говорни дефекти, парестезија, могућ је развој клонуса и коме. Лабораторијски тестови код пацијената показују смањену концентрацију витамина Б12 _у крвном серуму, примећује се метилмалонска ацидурија. Лечење се спроводи парентералном применом великих доза витамина Б12 ₍ 1000 мцг интрамускуларно дневно током најмање 2 недеље); Након нормализације клиничке и хематолошке слике болести, одржавајућа терапија витамином Б12 _се спроводи током целог живота (1000 мцг интрамускуларно једном месечно). Пацијентима са наследним недостатком срчане инсуфицијенције, поред парентералне примене витамина Б12 _, прописује се супституционална терапија хуманим интринзичним фактором.

Поремећај транспорта _{витамина Б12}

Конгенитални недостатак транскобаламина II (TC II)

ТК је главно транспортно средство за витамин Б12 _, његов конгенитални недостатак се наслеђује аутозомно рецесивно и праћен је поремећеном апсорпцијом и транспортом витамина. Клиничке манифестације болести се примећују у узрасту од 3-5 недеља и карактеришу се појавом летаргије, смањеног апетита, спорог добијања на тежини са развојем хипотрофије, повраћања, могућа је дијареја; примећују се рекурентне инфекције због имунодефицијенције и ћелијског и хуморалног типа; касније се јавља оштећење нервног система. У периферној крви се примећује прогресивна панцитопенија - изражена мегалобластна анемија са неутропенијом, тромбоцитопенијом. Ниво кобаламина у серуму крви је обично нормалан. Примећују се хомоцистинурија и метилмалонска ацидурија. За дијагнозу недостатка ТК II користи се јоноизмењивачка хроматографија или серумска електрофореза на полиакриламидном гелу обележеном са „CoB12 _“. Пошто ТК II синтетишу амниоцити, могућа је пренатална дијагноза недостатка ТК II.

Наследне анемије услед недостатка витамина _Б12 узроковане оштећеном апсорпцијом витамина

Знакови	Облик болести
	Наследни недостатак интринзичног фактора (конгенитална пернициозна анемија)	Јувенилна пернициозна анемија (аутоимуна)	Јувенилна пернициозна анемија са аутоимуним полиендокринопатијама или селективним недостатком IgA	Имерслунд-Гресбеков синдром (есенцијална епителизација са синдромом мегалобластичне анемије)
Разлог за развој	Урођено одсуство синтезе HF или урођени дефекти у молекулу HF	Присуство антитела која блокирају секрецију ХФ из желудачне слузокоже	Присуство антитела која блокирају секрецију ХФ из желудачне слузокоже	Оштећен транспорт VF-B 12 комплекса до ентероцита због одсуства рецептора за VF-B 12 комплекс
Време појаве симптома	Прве 2 године живота, понекад код адолесцената и одраслих	9 месеци - 5 година (време исцрпљивања резерви витамина Б12 које је фетус стекао у материци)	10 година и више	Прве 2 године живота, понекад и касније
Хистологија желудачне слузокоже	Слузокожа је непромењена.	Атрофија слузокоже	Атрофија слузокоже	Слузокожа је непромењена.

Лечење: 1000 мцг витамина Б ₁₂ интрамускуларно 2 пута недељно. Након нормализације клиничке и хематолошке слике болести, спроводи се терапија одржавања - 250-1000 мцг витамина Б ₁₂ месечно током целог живота.

Делимични недостатак транскобаламина I (TK I)

Описан је делимичан недостатак ТК I (познатог и као „Р-везивач“ или хаптокорин). Концентрација витамина Б ₁₂ у крвном серуму таквих пацијената је веома ниска, али нема клиничких и хематолошких знакова недостатка витамина Б ₁₂, пошто пацијенти имају нормалне нивое ТК I. Концентрација ТК I је 2,5 - 5,4% од норме. Клинички, болест се манифестује као мијелопатија, која се не може објаснити другим узроцима.

Поремећаји метаболизма _{витамина Б12}

Кобаламин је кофактор два интрацелуларна ензима: метилмалонил-КоА мутазе и хомоцистеин-метионин метилтрансферазе (метионин синтетазе).

Метилмалонил-КоА мутаза је митохондријални ензим који дисимилује метионин и друге аминокиселине - валин, изолеуцин, треонин у фази изомеризације метилмалонил-КоА у сукцинил-КоА. Код недостатка витамина Б12 _, активност метилмалонил-КоА мутазе се смањује, што доводи до поремећаја пропионатног пута метаболизма аминокиселина. Интермедијарни метаболит - метилмалонат - излучује се из организма без претварања у сукцинил-КоА и, стога, без уласка у Кребсов циклус, који је повезан са метаболизмом аминокиселина, угљених хидрата, липида.

Метионин синтетаза катализује пренос метил група са N-метилтетрахидрофолата на хомоцистеин да би се формирао метионин; истовремено одржава фолни систем у активном стању, што врши пренос једноугљеничних једињења у метаболизму хистидина, биосинтези пурина, тимидина и, сходно томе, у синтези нуклеинских киселина. Код недостатка витамина Б12 _, ресинтеза метионина од стране овог система престаје, а фолна киселина се акумулира у облику метилтетрахидрофолата, који се не користи у другим реакцијама. Овај ензим се налази у активно пролиферирајућим ћелијама коштане сржи и епитела.

Смањена активност метилмалонил-КоА мутазе праћена је повећаним излучивањем метилмалонске киселине. Смањена активност метионин синтетазе доводи до хиперхомоцистеинемије и хомоцистинурије. Метилмалонска ацидурија се карактерише тешком метаболичком ацидозом са акумулацијом великих количина киселина у крви, урину и цереброспиналној течности. Инциденца је 1:6 1.000.

Сви поремећаји метаболизма кобаламина наслеђују се аутозомно рецесивно; разликују се по клиничким манифестацијама; могућа је њихова пренатална дијагноза. Дефекти кобаламина А, Б, Ц, Е и Ф код фетуса се одређују помоћу културе фибробласта или биохемијски у амнионској течности или мајчином урину. У неким случајевима, примена кобаламина у материци је успешна.

Недостатак аденозилкобаламина: болести кобаламина А и Б.

Аденозилкобаламин се не синтетише у ћелијама пацијената, што узрокује развој метилмалонске ацидурије без хомоцистинурије. У првим недељама или месецима живота, пацијенти развијају тешку метаболичку ацидозу, што доводи до кашњења у развоју детета. Примећују се хипогликемија и хиперглицинемија. Концентрација витамина Б12 _у крвном серуму је нормална, мегалобластична анемија је одсутна.

Лечење: хидроксикобаламин или цијанокобаламин 1.000-2.000 мцг интрамускуларно 2 пута недељно доживотно.

Недостатак метилмалонил-КоА мутазе

Постоје 2 врсте ензимског недостатка:

• mut" - активност ензима није одређена;
• мутр је резидуална ензимска активност која се може стимулисати високим дозама кобаламина. Јавља се метилмалонска ацидурија, што узрокује тешку метаболичку ацидозу. Клинички се примећује поновљено повраћање које доводи до ексикозе, мишићне хипотоније, апатије и кашњења у развоју. Ниво кетона, глицина и амонијума у крви и урину је повишен. Многи пацијенти доживљавају хипогликемију, леукопенију и тромбоцитопенију. Лечење: ограничити количину протеина у исхрани (искључити унос аминокиселина - валин, изолеуцин, метионин и треонин). Карнитин се прописује пацијентима који имају недостатак. Линкомицин и метронидазол се прописују да би се смањила производња пропионата у цревима од стране анаеробних бактерија. Упркос терапији, пацијенти могу развити компликације: инфаркт базалних ганглија, тубулоинтерстицијални нефритис, акутни панкреатитис, кардиомиопатија.

Комбиновани недостатак аденозилкобаламина и метилкобаламина: болести кобаламина C, D и F

Пацијенти не синтетишу ни метилкобаламин (што доводи до хомоцистинурије и хипометионинемије) ни аденозилкобаламин (што доводи до метилмалонске ацидурије), што узрокује недостатак активности метилмалонил-КоА мутазе и метионин синтетазе. Болест почиње у првим годинама живота. Клинички се јавља мегалобластна анемија, одложени физички развој, ментална ретардација, апатија, могући напади, делиријум. Примећују се хидроцефалус, плућна болест срца, инсуфицијенција јетре, пигментна ретинопатија. Пацијенти са раним почетком болести могу умрети у првим месецима живота, са каснијим почетком болести прогноза је повољнија. Лечење: велике дозе витамина Б12 ₍ 1.000-2.000 мцг) интрамускуларно 2 пута недељно константно.

Недостатак синтезе метилкобаламина: болести кобаламина Е и Г

Оштећена синтеза метилкобаламина доводи до смањене активности метионин синтетазе, што узрокује развој хомоцистинурије и хипометионинемије, обично без метилмалонске ацидурије, мада се пролазна метилмалонска ацидурија може приметити код болести изазваних кобаламином Е. Болест почиње у прве две године живота, понекад код одраслих. Клинички се примећују мегалобластична анемија, заостајање у развоју, неуролошки поремећаји, нистагмус, хипотензија или хипертензија, мождани удар, слепило и атаксија. Лечење: хидроксикобаламин 1.000-2.000 мцг парентерално 1-2 пута недељно. Пренатална дијагноза болести изазване кобаламином Е је могућа; ако се дијагноза потврди, мајци се од другог тромесечја трудноће прописује витамин Б12 парентерално 2 пута недељно _.

Стечени облици анемије услед недостатка витамина _Б12

Много су чешћи од наследних.

Узроци стечене анемије услед недостатка витамина _Б12:

Неадекватан унос витамина _Б12.

1. _{Недостатак витамина Б12} код мајке (вегетаријанство, пернициозна анемија, спру), што доводи до недостатка витамина Б12 _у мајчином млеку - мегалобластична анемија код дојене деце развија се у 7-24 месеци (понекад и у ранијем узрасту).
2. Алиментни недостатак витамина Б12 ₍ садржај у исхрани < 2 мг/дан).
   1. строго вегетаријанство (потпуно одсуство млека, јаја и месних производа у исхрани);
   2. гладовање;
   3. брза храна;
   4. код мале деце када се хране козјим млеком или разблаженим сувим крављим млеком.

Поремећај апсорпције _{витамина Б12}

1. 1. Недостатак лучења интринзичног фактора:
   1. пернициозна анемија (антитела против желудачне слузокоже);
   2. болести слузокоже желуца;
   3. ерозивне лезије;
   4. делимична или тотална гастректомија.
2. Недовољна апсорпција у танком цреву:
   1. специфична малапсорпција витамина Б12 употреба хелата (фитати, ЕДТА) који везују калцијум, што доводи до оштећене апсорпције витамина _Б12;
   2. цревне болести праћене генерализованом малапсорпцијом, укључујући малапсорпцију витамина _Б12;
   3. болести терминалног илеума (ресекција, бајпас, Кронова болест, туберкулоза, лимфом);
   4. панкреасна инсуфицијенција;
   5. Золингер-Елисонов синдром;
   6. целијакија;
   7. спру;
   8. цревна склеродерма.
3. Такмичење за витамин _Б12:
   1. синдром „слепог црева“ – анатомске промене у танком цреву (дивертикуле, анастомозе и фистуле, слепе петље и џепови, стриктуре) доводе до оштећене апсорпције витамина Б ₁₂ због промена у бактеријској цревној флори;
   2. Инфестација широком пантљичаром (Diphyllobothrium latum) - хелминт се такмичи са домаћином за витамин Б12 _, који може бити садржан у телу хелминта у количинама потребним за постизање терапијске ремисије.

Стечени поремећаји метаболизма витамина _Б12.

1. Повећана употреба витамина _Б12:
   1. болест јетре;
   2. малигне неоплазме;
   3. хипотиреоза;
   4. недостатак протеина (квасхиОркор, маразмус).
2. Узимање лекова који нарушавају апсорпцију и/или коришћење витамина Б12 ₍ ПАС, неомицин, колхицин, етанол, метформин, циметидин, орални контрацептиви (?), азот-оксид.

Симптоми болести се јављају постепено. У почетку се примећује губитак апетита, одбојност према месу, могуће су диспептичке појаве. Најизраженији анемични синдром је бледило, благи иктерус коже са лимун-жутим нијансом, субиктерус склере, слабост, малаксалост, умор, вртоглавица, тахикардија, отежано дисање чак и при малом физичком напору. Карактеристичне су промене у гастроинтестиналном тракту - глоситис (појава јарко црвених подручја упале на језику, осетљивих на унос хране, посебно киселе), праћена болом и пецкањем, а могућа је и појава афти на језику. Како се запаљенске појаве смирују, папиле језика атрофирају, језик постаје сјајан и глатки - „лакирани језик“. Промене у нервном систему су минималне, фуникуларна мијелоза се не примећује код деце. Најчешће се примећује парестезија - осећај пузања мрава, утрнулост удова итд. Могућа је умерена хепатоспленомегалија. Понекад се, уз повећану хемолизу, примећује субфебрилна температура. Могуће су функционалне промене у гастроинтестиналном тракту и срцу. Пацијенти често доживљавају нагло смањење желудачне секреције. Због продужене хипоксије може се развити функционална миокардна инсуфицијенција (долази до поремећаја у исхрани срчаног мишића, његове масне инфилтрације).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]