Симптоми апластичне анемије

Ретроспективне студије су утврдиле да је просечан интервал од излагања етиолошком агенсу до појаве панцитопеније 6-8 недеља.

Симптоми апластичне анемије су директно повезани са степеном смањења 3 најважнија показатеља периферне крви - хемоглобина, тромбоцита и неутрофила. Велика већина пацијената са апластичном анемијом тражи медицинску помоћ због крварења, а крварење опасно по живот као прва клиничка манифестација болести је веома ретко. У типичним случајевима говоримо о петехијалном осипу, крварењу десни и лако настајућим екхимозама. Озбиљна висцерална крварења - гастроинтестинална, бубрежна и интракранијална - јављају се касније. Анемијски синдром се манифестује благим умором, тинитусом, осећајем пулсирања у глави, умором и другим класичним симптомима анемије. Деца, по правилу, добро подносе чак и веома тешку анемију. Према литератури, тешке инфекције ретко делују као први симптоми болести, међутим, према нашим подацима, то није сасвим тачно. Губитак тежине, спленомегалија, лимфаденопатија и бол нису типични за апластичну анемију. Појава ових симптома приморава да се потражи други узрок панцитопеније.

Поред пажљивог клиничког прегледа, минимални опсег неопходних дијагностичких тестова за сумњу на апластичну анемију укључује:

• хемограм са одређивањем ретикулоцита и ручним израчунавањем леукоцитарне формуле;
• мијелограм са 2-3 анатомски различите тачке;
• трепанска биопсија коштане сржи;
• тест крхкости хромозома са диепоксибутаном или митомицином (митомицин Ц);
• биохемијски тест крви.

За апластичне анемије типично је усклађено смањење индекса деривата све три главне линије хематопоезе коштане сржи (еритроцити, гранулоцити и тромбоцити), упркос различитој кинетици зрелих крвних елемената. Код већине пацијената смањен је и број лимфоцита и моноцита. Апсолутни број ретикулоцита је неадекватан тежини анемије. Повећање феталног хемоглобина уз макроцитозу типично је за апластичне анемије. Повећање активности серумских трансаминаза, са изузетком случајева апластичних анемије повезаних са хепатитисом, није типично. Релативно висока ретикулоцитоза, повећање билирубина и лактат дехидрогеназе указују на пратећи синдром - пароксизмалну ноћну хемоглобинурију.

Стање коштане сржи код апластичних анемије треба проценити и подацима аспирата са више тачака и подацима трепанске биопсије. Морфологија резидентних елемената еритро-, грануло- и мегакариоцитопоезе процењује се подацима пункцијске студије. Дизеритропоеза је веома честа карактеристика апластичних анемије, а типична је и детекција „мегалобластоидних“ еритроидних елемената, асинхроност сазревања једра и цитоплазме еритробласта - ове знаке је веома тешко разликовати од еритроидне дисплазије откривене код мијелодиспластичних синдрома. Често се пункцијом открива повећање броја плазма ћелија и макрофага са знацима фагоцитозе еритроцита. Детекција леукемијских бласта у аспирату нас приморава да преиспитамо дијагнозу.

Брус Камита и сарадници су 1976. и 1979. године идентификовали групу једноставних индикатора периферне крви и коштане сржи који одређују тежину болести и прогнозу пацијената са апластичном анемијом.

Критеријуми за тешку апластичну анемију

Ћелијска способност коштане сржи, утврђена трепаном, је мања од 25% (или <50% ако је ћелијска способност коштане сржи која није лимфоидна <30%) и постоје 2 или више од следећих критеријума:

• неутрофили мањи од 500/µl;
• тромбоцити мањи од 20.000/µl;
• коригована ретикулоцитоза мања од 40.000/μl (<1%).

Касније је идентификован супер-тешки облик апластичне анемије, који карактеришу исти индикатори као и за тешку, али са бројем неутрофила мањим од 200/μл. Преостали случајеви су класификовани као не-тешки облик апластичне анемије (умерена, средња).

Конгенитална апластична анемија

Конституционална апластична анемија (Фанконијева анемија)

Јавља се са супресијом свих хематопоетских клица и конгениталним развојним аномалијама. Описано је најмање 900 случајева Фанконијеве анемије. Наслеђује се аутозомно рецесивно, а породични облици болести се јављају код браће и сестара. Утврђено је да је група пацијената са Фанконијевом анемијом хетерогена у генетском погледу - разликује се најмање 5 различитих група (тзв. комплементационе групе) - А, Б, Ц, Д, Е, од којих је за 3 утврђена локализација генског дефекта, а за 2 је идентификован специфичан протеин.

Болест се најчешће дијагностикује у узрасту од 4-12 година, када се појављују хематолошки симптоми, али код неких пацијената може се приметити већ при рођењу.

Клинички карактеристични су интраутерино заостајање у расту, смањена телесна тежина (< 2500 г) и висина од 45-48 цм на рођењу, са накнадним кашњењем у физичком развоју. Коштана старост је 2-5 година иза пасошке старости. Најтипичније конгениталне развојне аномалије код пацијената су: микроцефалија, микрофталмија, страбизам, епикантус, хипертелоризам, аплазија или хипоплазија палца и прве метакарпалне кости, одсуство радијуса, радиоулнарна синостоза, клупска рука, синдактилија, хипоплазија зглобова кука, аномалије развоја ребара, конгениталне срчане мане, конгениталне аномалије уринарног тракта и бубрега, губитак слуха. Око 10-33% пацијената нема конгениталне развојне аномалије. Примећује се бронзано-смеђа пигментација коже (због таложења меланина у ћелијама базалног слоја епидермиса), дифузна, увећавајућа на местима природних набора, и мрље „кафа са млеком“. Често се примећују трофички поремећаји коже, ноктију и зуба. „Прехладне“ болести су честе. Неки пацијенти имају промене у централном нервном систему у виду изолације, „менталног инфантилизма“, а ређе, дебилности. Родитељи се жале на бледило детета од рођења, стално смањен апетит, касније деца примећују главобоље, слабост, смањену толеранцију на физичку активност. Јетра и слезина нису увећане.

Појава хематолошких промена најчешће се бележи у узрасту од 4-12 година; код дечака се појава хематолошких промена обично бележи раније него код девојчица. Просечна старост појаве панцитопеније код дечака је 7,9 година (од 0 до 32 године), код девојчица - 9 година (0-48 година). Често се прво јавља хеморагични синдром изазван тромбоцитопенијом, у облику спонтане екхимозе и петехијалног осипа, периодичних крварења из носа, затим се придружују прогресивна анемија и леукопенија. Болест може почети изолованом леукопенијом или анемијом, или истовременим почетком са анемијом и тромбоцитопенијом.

У периферној крви се примећује панцитопенија. Анемија је нормохромна, карактерише је анизоцитоза са тенденцијом ка макроцитози, умерена поикилоцитоза. Ретикулоцити у почетку достижу 2-2,5%, са напредовањем болести, ретикулоцитоза се смањује. Леукопенија је перзистентна и достиже највећу тежину у терминалном периоду (гранулоцити чине до 0,1 x 10 ⁹ /л). Тромбоцитопенија достиже значајан степен како болест напредује (до појединачних тромбоцита у размазу). Седиментација еритроцита (СЕ) је обично повећана.

Код Фанконијеве анемије постоји стресна еритропоеза, коју карактеришу макроцитоза, висок ниво HbF, висок ниво еритропоетина у серуму и присуство i-антигена.

Стернална пунктата у раним стадијумима болести је нормо- или хипоцелуларна. Број бласта је у нормалним границама. Садржај ћелија еритроидне лозе је повећан са кашњењем у њиховом сазревању и морфолошким абнормалностима у виду анизоцитозе, базофилне пунктатуре код нормобласта, а понекад се примећује и појава мегалобласта. Гранулоцитна линија је „сужена“, могуће је кашњење у сазревању у фази неутрофилних мијелоцита и метамијелоцита. Мегакариоцитна линија је значајно „сужена“ већ у раним фазама болести. Како болест напредује, примећује се изражена хипоцелуларност коштане сржи са супресијом свих линија и пролиферацијом масног ткива. Повећан је број ретикуларних, плазма и мастоцита у коштаној сржи. Хипоплазија коштане сржи потврђује се резултатима трепанске биопсије.

Међу биохемијским индикаторима за апластичну анемију, повећање нивоа феталног хемоглобина на 15% (са нормом од 2%) карактеристично је чак и пре развоја цитопеније; како аплазија напредује, фетални хемоглобин достиже 45%.

Утврђено је да ћелије пацијената са Фанконијевом анемијом нису способне да поправљају унакрсне везе ДНК изазване такозваним кластогенима - диепоксибутаном, митомицином Ц итд. Овај феномен је основа савремене дијагностике Фанконијеве анемије, и сви пацијенти са сумњом на Фанконијеву анемију треба да се подвргну тесту са диепоксибутаном.

Ток Фанконијеве анемије карактеришу периоди погоршања и ремисије. Без лечења, 80% пацијената умире у року од 2 године од дијагнозе панцитопеније, а око 100% у року од 4 године. Узрок смрти, уз тешку анемију, су најозбиљније манифестације хеморагичног синдрома - гастроинтестинално крварење, интракранијална хеморагија и додавање разних инфекција.

Пацијенти са Фанконијевом анемијом имају висок ризик од трансформације у мијелодиспластични синдром, акутну леукемију (посебно мијелобластну или монобластну) и малигне туморе гастроинтестиналног тракта.

Наследна апластична анемија са општим поремећајем хематопоезе без конгениталних развојних аномалија (Естрен-Дамешекова анемија)

То је тотални облик наследне апластичне анемије, наслеђује се аутозомно рецесивно, јавља се са панцитопенијом и није праћена конгениталним малформацијама. Болест је изузетно ретка, хематолошки поремећаји се примећују у раном детињству. Прогноза је неповољна.

Конгенита дискератозе (Зинссер-Цоле-Енгманн синдром)

Синдром карактеришу знаци ектодермалне дисплазије (патолошка кератинизација појединачних ћелија спинозног слоја епидермиса коже и слузокоже) у комбинацији са хематолошким променама (апластична анемија се развија код око 50% пацијената). У 75% случајева, синдром се наслеђује рецесивно везано за X хромозом и, сходно томе, јавља се код дечака; код 25% деце са болестима наслеђује се аутозомно доминантно (описан је приближно исти број пацијената). Захваћена је кожа и њени деривати, слузокоже. Постоји вишеструка расута хиперкератоза са претежном локализацијом на лицу, врату, леђима, грудима; атрофија коже дланова и стопала, палмарно-плантарна хиперхидроза; оштећен раст и дистрофија ноктију; хипотрихоза трепавица; блокада сузних канала и лакримација; леукоплакија слузокоже усне дупље, углавном језика и десни; оштећење ендокриних жлезда (нанизам, неразвијеност секундарних полних карактеристика). Хематолошке промене су разноврсне: панцитопенија, изолована анемија, тромбоцитопенија, неутропенија. Старост појаве апластичне анемије код овог синдрома може бити прилично променљива, просечна старост појаве АА је 15 година.

За разлику од пацијената са Фанконијевом анемијом, ћелије пацијената са дискератозис конгенитом немају повећану осетљивост на унакрсне антигене, тако да се ови понекад фенотипски слични синдроми могу разликовати на основу диепоксибутанског теста.

Швахман-Дајмонд синдром

Карактерише га егзокрина панкреасна инсуфицијенција, патуљасти раст, метафизна хондродисплазија, неутропенија, понекад анемија, тромбоцитопенија. Наслеђује се аутозомно доминантно.

Болест се клинички манифестује у раном узрасту и карактеришу је знаци оштећења гастроинтестиналног тракта и хематолошке промене. Примећују се дијареја, стеатореја, споро добијање на тежини и хипотрофија. Карактеристичне су промене у скелетном систему у облику хондроднасплазије метафизе и формирања ортопедске патологије, заостајање у расту. Неки пацијенти могу имати галактоземију, што доводи до хепатоспленомегалије, одложеног психомоторног развоја. Карактеристични су рекурентни респираторни обољења, отитис, апсцеси и остеомијелитис. Нека деца доживљавају кашњење у почетку пубертета.

Крвне анализе од раног узраста показују апсолутну неутропенију, број неутрофила је мањи од 1 x 10 ⁹ /л. Зрели неутрофили карактерише се хипосегментацијом језгара, а примећује се и смањење хемотаксије неутрофила. Уз неутропенију, приближно 50% пацијената има анемију са ретикулоцитопенијом, 60-70% деце има тромбоцитопенију, а приближно 25% пацијената развија апластичну анемију. У стерналној пункцији, број мијелокариоцита може бити нормалан, смањен или повећан; примећује се кашњење у сазревању неутрофила у фази метамијелоцита. Прогноза је најнеповољнија у раном детињству, када око 25% деце умире од инфективних компликација; смртни исход је могућ и од хеморагија у виталним органима.

Наследна апластична анемија са селективним недостатком еритропоезе (Блекфан-Дајмонд анемија)

Учесталост болести је 1:1.000.000 живорођене деце; 5-7:1.000.000 у Француској, 10:1.000.000 у Скандинавији, јавља се у свим етничким групама, дечаци и девојчице су подједнако погођени. Велика већина (75%) су спорадични случајеви; у неким случајевима је могуће аутозомно доминантно, аутозомно рецесивно или X-везано наслеђивање.

Први знаци болести се откривају у првим месецима или током прве године живота - 35% пацијената са анемијом на рођењу, 65% у првих 6 месеци живота и у 90% случајева болест се дијагностикује пре навршене годину дана. Дијагноза Блекфан-Дајмонд анемије код деце старије од 2 године је мало вероватна. Деца се обично рађају у термину са нормалном телесном тежином и висином, психомоторни развој је нормалан. Бледило коже и слузокоже се примећује од првих дана живота, али очигледни клинички знаци хипоксије: летаргија или узнемиреност, анксиозност, поспаност, одбијање јела, диспептичке појаве - јављају се када се хемоглобин смањи на 60-30 г/л. Конгениталне малформације су ређе (у 25% случајева) него код Фанконијеве анемије. Неки пацијенти имају карактеристичне фенотипске особине: коса боје прашине, прљави нос, велика горња усна, хипертелоризам. Како болест напредује, кожа постаје воштана, а до 5-6. године, због развоја хемосидерозе, постаје сивкаста, посебно у пределу врата, пазуха, ингвиналних набора и гениталија. Хеморагични синдром је одсутан. Примећују се хепатомегалија и спленомегалија; у току болести долази до контракције слезине, а јетра прогресивно увећавања. Коштана старост заостаје за пасошком старошћу за 4-5 година, брзина осификације је промењена. Смена млечних зуба је одложена, често се открива каријес.

У периферној крви, нормохромна макроцитна хипо- или арегенеративна анемија (ретикулоцити 0-0,1%) је обично тешка. Број леукоцита и тромбоцита остаје на нормалном нивоу током првих година живота; понекад се примећује склоност ка тромбоцитози. Са дугим током болести, може се развити умерена тромбоцитопенија. Након прве деценије живота, може се јавити и умерена неутропенија, вероватно због смањења клонске ефикасности гранулоцитних прекурсора.

Биохемијски се примећује висок ниво активности еритроцитне аденозин деаминазе; ниво феталног хемоглобина је нормалан или умерено повишен; садржај i-антигена у еритроцитима је повећан; садржај еритропоетина у серуму је повећан.

У стерналној пункцији, коштана срж је нормоцелуларна, са хипоцелуларношћу која се примећује како болест напредује. Еритроидна линија је оштро сужена; дијагностички критеријум је одсуство или мали број еритробласта (мање од 5% ћелија са нуклеусом) у коштаној сржи. Мијелоидна и мегакариоцитна линија су непромењене. Број ретикуларних ћелија и лимфоцита је повећан, док је број плазма ћелија непромењен.

Блекфан-Дајмонд анемија је хронична, 80% пацијената постиже ремисију употребом кортикостероида; спонтана ремисија је описана код 20% пацијената. „Трајна хипоксија, оштећено коришћење гвожђа, потреба за виталним трансфузијама црвених крвних зрнаца стално доводе до хемосидерозе, која потом постаје „убица“ болесног детета.“ Могућа је трансформација у мијелодиспластични синдром, акутну леукемију (лимфобластну, мијелобластну, промијелоцитну, мегакариоцитну), солидне туморе (хепатобластом, рстеосарком, малигни фиброзни хистиоцитом), лимфогрануломатозу.

Диференцијална дијагноза

Диференцијална дијагноза Блекфан-Дајмонд анемије се спроводи са другим врстама анемије, код којих се смањује број ретикулоцита у периферној крви.

Анемија током периода опоравка након хемолитичке болести новорођенчета.

Понекад се може комбиновати са смањењем интензитета еритропоезе. Апластичне кризе, које карактерише ретикулоцитопенија и смањење броја прекурсора еритроцита, могу компликовати различите врсте хемолитичке болести. Такве епизоде су пролазне, поред тога, обично се откривају знаци претходне хемолитичке болести. Развој апластичних криза повезан је са Б19-парвовирусном инфекцијом. Тактика лечења пацијената је обично очекивана: са значајним смањењем нивоа хемоглобина, врше се трансфузије крви.

Пролазна еритробластопенија у детињству

Један од најчешћих облика еритроидне аплазије. Етиологија болести је непозната. Код претходно здраве деце узраста од 5 месеци до 6 година, најчешће у узрасту од 2 године, полако се развија тешка регенеративна анемија, узрокована наглим смањењем црвених крвних зрнаца у коштаној сржи.

Развоју анемије може претходити вирусна инфекција 1 до 2 месеца раније, иако није доказана повезаност болести са одређеним патогеном; често се користи парвовирус Б19. Анамнеза и физички преглед су неинформативни; примећује се само изражена бледило коже и слузокоже. У периферној крви ниво Hb је смањен на 30-80 г/л, ретикулоцити су одсутни, број леукоцита и тромбоцита је обично нормалан, али 10% пацијената има неутропенију (<1,0 x 10 ⁹ /л), а 5% тромбоцитопенију (<100 x 10 ⁹ /л). Лабораторијски тестови откривају нормалне нивое еритроцитне аденозин деаминазе и активности феталног хемоглобина; према ензимским карактеристикама, еритроцити се класификују као популација која стари. Ниво гвожђа у серуму је повишен. Пролазну еритробластопенију поткрепљују и нормални резултати клиничких анализа крви пре болести. Стернална пунктата показује оштро сужавање еритроидне лозе, нема прекурсора, осим нормоцита и еритроцита. Студије културе коштане сржи откриле су неколико патогенетских механизама: присуство инхибитора матичних ћелија у серуму или абнормалности ових последњих, изражене или у њиховом броју или у способности да реагују на еритропоетин. Аутоимуна генеза болести је могућа са оштећењем примарних еритроидних прекурсора, а не зрелих еритроцита. Спонтана ремисија се јавља неколико месеци након почетка болести. Трансфузије крви могу бити потребне до опоравка, кортикостероиди се не користе.

Секундарна (стечена) аплазија еритроидне лозе

Такође се манифестују као анемија, праћена ретикулоцитопенијом и смањењем броја прекурсора еритроцита у коштаној сржи. Секундарна аплазија еритроидног клице може бити узрокована вирусним инфекцијама (заушке, Епштајн-Баров вирус, парвовирус Б19), а типична је пнеумонија и бактеријска сепса; лекови (хлорамфеникол, пеницилин, фенобарбитал, дифенилхидантоин); антиеритроцитна антитела; имунодефицијенција; тимом; малигни тумори.

Епизоде акутног поремећаја еритропоезе могу пратити бројне вирусне инфекције. У овом случају, број циркулишућих ретикулоцита је значајно смањен (мање од 0,1%), а ниво гвожђа у серуму се повећава. Број прекурсора еритроцита у коштаној сржи је смањен. Ове епизоде се обично заустављају и не остављају никакве последице. Најчешће, секундарну еритроидну аплазију изазива парвовирус Б19.

Код свих одојчади, за дијагнозу еритробластопеније неопходне су следеће студије:

1. Садржај серумских антитела IgM и IgG (мајка и дете).
2. Вирусна ДНК у крвном серуму.
3. Вирусна ДНК у коштаној сржи.

Ове студије могу помоћи у разликовању еритробластопеније услед инфекције парвовирусом Б19 и еритробластопеније другог порекла.

У лечењу секундарне еритробластопеније важно је елиминисати узрок болести - прекид узимања лека, лечење основне болести или тимектомија. Уколико се открију антиеритроидна антитела, индиковани су кортикостероиди, ако су неефикасни - имуносупресори (циклофосфамид или азатиоприн). У случају имунодефицијенције, парвовирусна инфекција може бити хронична, тада се имуноглобулин користи интравенозно.

Стечена апластична анемија

Клиничка слика стечених апластичних анемија разликује се у зависности од тоталног или селективног оштећења хематопоезе. Код пацијената са стеченом апластичном анемијом, за разлику од наследних облика, нема конгениталних развојних аномалија, физички и ментални развој деце није промењен, коштана старост одговара пасошком добу.

Укупни облици апластичне анемије карактеришу се комбинацијом хеморагичних, анемичних и инфективно-септичких синдрома. Хеморагични синдром изазван тромбоцитопенијом је оштро изражен: вишеструке екхимозе и петехије на кожи и слузокожама, коњунктиви, рекурентна назална, гингивална, матерична, гастроинтестинална и бубрежна крварења, хеморагије на местима ињекција. Непосредни узрок смрти код таквих пацијената најчешће су хеморагије у виталним органима. Оштећење еритроидног клице доводи до развоја анемичног синдрома, код којег пацијент осећа општу слабост, смањен апетит, вртоглавицу, повећан умор, бледило коже и слузокоже, фаланге ноктију, промене у кардиоваскуларном систему: увећање срчаних ивица, пригушене тонове, тахикардију, систолни шум различитог интензитета, могућа је екстрасистола, диспнеја. Присуство леукогранулоцитопеније узрокује развој инфективно-септичког синдрома: лако додавање инфекција било које локализације, улцеративно-некротичне лезије коже, слузокоже. Карактеристичан је тежак ток инфекција изазваних не само патогеном флором, већ и опортунистичким и гљивичним патогенима. Лимфни чворови, јетра, слезина нису увећани. Код селективног оштећења еритроидног клица, постоје манифестације само анемичног синдрома.

Сви симптоми болести могу се манифестовати и повећати мање или више акутно.

Хематолошке промене код апластичне анемије састоје се од неутропеније (апсолутни број неутрофила мањи од 1,5 x 10 ⁹ /л), анемије (Hb < 110 г/л), тромбоцитопеније (број тромбоцита < 100 x 10 ⁹ /л) и ретикулоцитопеније која не одговара тежини анемије. Мијелограм показује нагло смањење ћелијског статуса, смањење мијелоидних и еритроидних лоза, варијабилну лимфоцитозу и одсуство мегакариоцита. Код пацијената са спорим развојем аплазије, подручја активне хематопоезе - „врући џепови“ - могу дуго трајати. Трепанска биопсија открива нагло смањење хематопоетске платформе - доминира масна коштана срж, хематопоетски елементи су представљени резидуалним жариштима еритро- и мијелопоезе, мегакариоцити се практично не детектују.

Према тежини, стечене апластичне анемије се класификују у зависности од дубине цитопеније, ретикулоцитозе и резидуалне ћелијарности коштане сржи према подацима трепанске биопсије. Користе се критеријуми за тежину апластичне анемије које је развила Међународна група за проучавање апластичне анемије - „Камитини критеријуми“:

1. број гранулоцита мањи од 500 у 1 µl;
2. број тромбоцита мањи од 20.000 у 1 µl;
3. број ретикулоцита мањи од 40.000/µl (или мање од 1% након корекције за нормални хематокрит).

Апластична анемија се сматра тешком ако су присутна било која два од горе наведених крвних параметара у комбинацији са смањеном ћелијалношћу. Ако хематолошки синдром испуњава критеријуме за тешку апластичну анемију, али је број гранулоцита мањи од 200 у 1 μl - супертешка апластична анемија. Сви остали случајеви се карактеришу као нетешка апластична анемија.

Диференцијална дијагноза стечене апластичне анемије спроводи се углавном са акутном леукемијом, мегалобластном анемијом, синдромом хиперспленизма и метастазама тумора у коштаној сржи.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]