Зијаген

Зиаген је антивирусни системски лек. Он је инхибитор нуклеотидне и нуклеозидне реверзне транскриптазе.

Индикације Зијаген

Користи се код деце и одраслих као део комплексног лечења током АРТ-терапије за ХИВ инфекцију.

Образац за издавање

Доступан као раствор за оралну примену, у полиетиленској бочици запремине 240 мл. Паковање садржи 1 бочицу са адаптером за шприц и дозирним шприцем.

[ 1 ], [ 2 ]

Фармакодинамика

Активна супстанца лека је абакавир, који је укључен у категорију нуклеозидних инхибитора репликације вторичне транскриптазе (НРИ). Он је снажан инхибитор елемената ХИВ-1, као и ХИВ-2 (то укључује изолате ХИВ-1 који имају смањену осетљивост на ламивудин са зидовудином, као и невирапин са диданозином и залцитабином). Једном када уђе у ћелију, супстанца се претвара у активни производ распада (карбовир трифосфат), а њен главни механизам деловања је успоравање процеса реверзне транскриптазе ХИВ-а, која уништава везу потребну за вирус унутар ланца ДНК и зауставља процес његове репликације.

Ин витро антивирусно тестирање абакавира није показало антагонизам ННРИ (као што су ламивудин и зидовудин са диданозином, као и ставудин са емтрицитабином и залцитабин са тенофовиром), ННРИ (као што је вирамун) или ПИ лекова (као што је ампренавир) када се примењују истовремено.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Фармакокинетика

Абакавир, када уђе у гастроинтестинални тракт, апсорбује се прилично брзо, а његова биорасположивост код одраслих након оралне примене достиже 83%. Серумски максимум супстанце се примећује након 1,5 сата након узимања таблете или након 60 минута након узимања оралног раствора.

Вредности AUC су исте и за раствор и за таблете. Након узимања таблете лека у дози од 600 мг/дан, вршна концентрација достиже приближно 3 мцг/мл, а ниво AUC у интервалу од 12 сати између доза је 6 мцг/сат/мл. Вршне вредности супстанце при употреби раствора биће веће (иако не много) него при употреби таблета. Употреба лека са храном успорава време достизања вршне вредности у серуму, али не утиче на укупне вредности лека у плазми. Ово омогућава да се Зиаген узима са храном.

Лек лако продире у различита ткива. Клиничка испитивања су показала да код особа са ХИВ инфекцијом лек добро пролази у цереброспиналну течност (ЦСТ). Просечни удели активне компоненте лека у цереброспиналној течности и крвном серуму су приближно 30-44%. Након узимања лека у медицинској дози, индекс везивања за протеине је око 49%.

Лек се метаболизује у јетри (примарно), при чему се мање од 2% примењене дозе излучује путем бубрега (непромењен облик). Главни производи разградње су 5'-карбоксилна киселина и 5'-глукуронид, који настају уз учешће алкохол дехидрогеназе или кроз процес глукуронидације.

Полуживот лека је 90 минута. Уз поновљену примену лека у количини од 300 мг два пута дневно, нема приметне акумулације супстанце. Непромењени абакавир са производима распада се излучује путем бубрега (83%), а остатак - са фецесом.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Дозирање и администрација

Лек се може користити само под надзором лекара са богатим искуством у лечењу особа са ХИВ-ом.

Пре почетка лечења абакавиром, потребно је спровести скрининг како би се утврдило да ли је ХИВ-инфицирана особа носилац алела HLA B*5701. Ово се мора урадити без обзира на расу пацијента. Прописивање лека особама код којих је утврђен алел HLA B*5701 је забрањено.

Раствор се користи без обзира на унос хране. Лек је такође доступан у облику таблета.

Величине дозирања за децу тежине веће од 25 кг и одрасле: препоручује се узимање 600 мг лека (или 30 мл) дневно - или у 2 дозе (300 мг/15 мл), или целокупна дневна доза у 1 дози.

Деца тежине мање од 25 кг.

Деца старија од 1 године морају узимати 8 мг/кг дневно (са две дозе) или 16 мг/кг (са једном дозом). Није дозвољено више од 600 мг (или 30 мл) лека дневно.

Одојчади узраста 3-12 месеци треба давати лек у количини од 8 мг/кг (два пута дневно). Уколико није могуће користити лек два пута дневно, треба размотрити могућност узимања једне дозе од 16 мг/кг дневно. Треба узети у обзир да су информације у вези са употребом лека у једној дневној дози за ову старосну категорију веома ограничене.

Приликом преласка са два пута дневно на једнократну дозу, треба узети једнократну дозу (наведену горе) приближно 12 сати након узимања дневне дозе у 2 дозе, а затим наставити са узимањем лека у интервалима потребним за једнократну употребу (24 сата). Приликом преласка са једне дозе на два пута дневно, треба узети први део два пута дневно приближно 24 сата након узимања последње једнократне дозе.

[ 10 ], [ 11 ]

Користите Зијаген током трудноће

Типично, приликом одлучивања о употреби антиретровирусних лекова за ХИВ терапију код трудница и смањења ризика од вертикалног преноса болести на дете, узимају се у обзир информације добијене из тестова на животињама, као и постојеће клиничко искуство са употребом Зиагена код трудница.

Тестови на животињама су показали ембриотоксичност код пацова, али не и код зечева. Канцерогени ефекти су примећени код животињских модела, али медицински значај ових података није утврђен. Утврђено је да абакавир и његови продукти разградње могу да прођу кроз људску плаценту.

Код трудница које су узимале лек у 1. тромесечју (више од 800 случајева), као и код оних које су га узимале у 2. и 3. тромесечју (више од 1000 случајева), нису примећене неонаталне/феталне реакције или конгениталне аномалије код фетуса. Ове информације нам омогућавају да закључимо да је ризик од конгениталне аномалије код људи веома низак.

Митохондријални поремећаји: Показано је да нуклеозидни и нуклеотидни аналози лекова изазивају оштећење митохондрија in vitro или in vivo тестовима. Постоје информације о митохондријалној дисфункцији код HIV-негативне деце чије су мајке користиле нуклеозидне аналоге лекова током трудноће или током постнаталног периода.

Тестови на пацовима су показали да абакавир и његови метаболити продиру у њихово млеко. Активна компонента лека може се излучити и у мајчино млеко код људи. Нема информација о употреби лека код одојчади млађе од 3 месеца. У том смислу, препоручује се уздржавање од дојења током лечења Зиагеном. Генерално, мајкама са ХИВ-ом се саветује да се у сваком случају уздрже од дојења како би се избегао ризик од преношења инфекције на дете.

Контраиндикације

Главне контраиндикације:

• преосетљивост на абакавир или друге компоненте лека;
• умерена до тешка инсуфицијенција јетре;
• Нема информација о безбедности употребе лека за одојчад млађу од 3 месеца, па је забрањено прописивање лека за ову старосну категорију.

Последице Зијаген

Порекло многих нежељених ефеката још увек није објашњено - није познато да ли су повезани са употребом Зиагена конкретно или других лекова, или су настали као последица саме болести. Главни поремећаји:

• проблеми са гастроинтестиналним трактом и метаболичким процесима: често се примећује хиперлактатемија или анорексија. Повремено се развија лактатна ацидоза;
• лезије у нервном систему: често се јављају главобоље;
• манифестације из дигестивног система: често се јављају повраћање, дијареја или мучнина. Повремено се примећује панкреатитис, али није било могуће утврдити да је његов развој повезан са употребом лекова;
• лезије поткожних слојева и површине коже: често се појављује осип (без системских манифестација). Повремено се развија Стивенс-Џонсонов синдром, мултиформни еритем или ТЕН;
• Системски поремећаји: често се примећује осећај летаргије или умора, као и грозница.

Прекомерна доза

Клиничка испитивања су спроведена са појединачним дозама до 1,2 г лека (и до 1,8 г лека дневно) и нису идентификоване нове нежељене реакције осим оних пријављених код стандардних доза. Нема информација о употреби виших доза раствора.

Уколико се развије интоксикација, пацијенту је потребно стално праћење како би се утврдиле манифестације токсичности. Ако је потребно, треба спровести процедуре подршке лечењу. Нема информација о могућности уклањања абакавира помоћу хемодијализе или процедура перитонеалне дијализе.

[ 12 ], [ 13 ]

Интеракције са другим лековима

Експериментална испитивања ин витро показала су да је потенцијал за интеракције са другим лековима путем елемента 450 прилично низак за абакавир. Елемент 450 није главни учесник у метаболизму супстанце, а сам абакавир не инхибира метаболичке процесе путем ензима CYP3A4, који је део хемопротеинског система P450. Утврђено је да су ин витро тестови показали да лек у медицински активним концентрацијама не инхибира ензиме CYP3A4, CYP2C9 или CYP2D6. У клиничким тестовима није дошло до индукције метаболичких процеса у јетри, стога је вероватноћа интеракција са другим антиретровирусним инхибиторима протеазе, као и са другим лековима, чији се метаболизам одвија путем многих ензима P450, изузетно ниска. Студије су такође показале да не постоји значајна интеракција за терапијске процесе између Зиагена и ламивудина или зидовудина.

Лекови који имају потенцијал да индукују ензиме (нпр. фенобарбитал са рифампицином или фенитоином), утицајем на UFDGT, могу благо смањити нивое абакавира у плазми.

Метаболизам лека се мења под утицајем етил алкохола - долази до повећања нивоа AUC - за приближно 41%. Али овај индикатор се не сматра значајним. Заузврат, абакавир не утиче на метаболизам етил алкохола.

Подаци добијени фармакокинетичким тестовима показују да комбинација 600 мг (два пута дневно) Зиагена са метадоном смањује вршне вредности абакавира за 35% и одлаже време до њиховог достизања за 60 минута, али ниво AUC остаје исти. Промене у фармакокинетичким својствима лека немају клинички значај. Тестови су такође показали да лек повећава просечне вредности укупног клиренса метадона за 22%. Због тога може доћи до индукције ензима који метаболишу лекове. Особе које се лече метадоном треба стално да прате лекари - због знакова апстиненције који се јављају током дозирања. Уколико се таква ситуација развије, може бити потребна нова промена дозе метадона.

Ретиноиди се излучују уз учешће елемента алкохол дехидрогеназе. Интеракције са леком могу се развити, иако нису проучаване.

Пошто се рибавирин и абакавир фосфорилишу на сличне начине, очекују се интрацелуларне интеракције између њих. Ово може довести до смањења интрацелуларних фосфорилисаних продуката разградње рибавирина, што потом може смањити шансе за постизање одрживог вирусолошког одговора код особа инфицираних вирусом хепатитиса Ц (у случају терапије пегилованим интерфероном/рибавирином). Медицинска литература пружа супротстављене информације у вези са комбинацијом Зиагена са рибавирином. Неки извори сугеришу да особе коинфициране ХИВ-ом и вирусом хепатитиса Ц, које узимају антиретровирусне лекове који садрже абакавир, имају ризик од ослабљеног одговора на терапију пегилованим рибавирином/интерфероном. Стога је потребан опрез приликом комбиновања ових лекова.

[ 14 ]

Услови складиштења

Зиаген треба чувати на месту ван домашаја мале деце, на температури не вишој од 30°C.

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Рок трајања

Зиаген се мора употребити у року од 2 године од датума производње лека. Међутим, отворена бочица има рок трајања не дужи од 2 месеца.

[ 18 ], [ 19 ]