Шта узрокује цистичну фиброзу?

Узрок цистичне фиброзе је мутација гена за регулатор трансмембранске проводљивости цистичне фиброзе (CFTR), који се налази у средини дугог крака хромозома 7. Као резултат мутације гена, секрет који производе егзокрине жлезде постаје прекомерно вискозан, што узрокује патогенезу болести. Откривено је више од 1.000 различитих варијанти мутација, што доводи до развоја болести са различитим степеном тежине симптома.

Мутације гена у хомозиготном стању доводе до поремећаја синтезе протеина који формира хлоридни канал у мембранама епителних ћелија, обезбеђујући пасивни транспорт хлоридних јона. Као резултат ове патологије, егзокрине жлезде луче вискозни секрет са високом концентрацијом електролита и протеина.

Најтеже су лезије бронхопулмоналног система и панкреаса. Захваћеност респираторног тракта је типична за цистичну фиброзу, али ране плућне промене се обично јављају након 5-7 недеља живота детета у облику хипертрофије бронхијалних слузокожних жлезда и хиперплазије пехарастих ћелија. Механизам самочишћења бронхија је поремећен, што доприноси пролиферацији патогене микрофлоре и појави упале - бронхиолитиса и бронхитиса. Након тога се развија едем слузокоже, секундарни бронхоспазам и смањење лумена бронхија, повећање производње вискозног бронхијалног секрета, прогресивно погоршање мукоцилијарног клиренса - настаје зачарани круг бронхијалне опструкције.

У патогенези гастроинтестиналних поремећаја, главну улогу играју секреторни поремећаји, који се заснивају на смањењу водно-електролитске компоненте и згушњавању панкреасног сока, отежаном одливу и стагнацији, што доводи до проширења изводних канала, атрофије жлезданог ткива и развоја фиброзе. Развој ових промена у панкреасу одвија се постепено, достижући фазу потпуног ожиљавања за 2-3 године. Долази до кршења излучивања панкреасних ензима (липазе, трипсина и амилазе) у цревну шупљину.

Најранији и најозбиљнији цревни симптом је меконијумски илеус (опструктивна опструкција терминалног илеума услед накупљања вискозног меконијума), који се развија услед панкреасне инсуфицијенције и дисфункције жлезда танког црева. Према литератури, меконијумски илеус се јавља код 5-15% пацијената (у просеку 6,5%) и сматра се знаком тешког облика цистичне фиброзе.

Промене у хепатобилијарном систему, обично асимптоматске дуго времена, примећују се код скоро свих пацијената различитог узраста.

Шта се дешава код цистичне фиброзе?

Бронхијални систем

Пехарасте ћелије и жлезде слузокоже респираторног тракта производе велику количину секрета. Код цистичне фиброзе, произведени секрет карактерише повећана вискозност, што узрокује његово нагомилавање у лумену бронхија и бронхиола и њихову потпуну или делимичну опструкцију. Код цистичне фиброзе, већ у детињству, често у првој години живота, у плућима се формирају услови за размножавање патогених и опортунистичких бактерија. Механизми антимикробне заштите, укључујући активно мукоцилијарно чишћење, нормално способно да се одупре спољним патогеним агенсима, сузбијајући и спречавајући развој инфекције, су неефикасни код цистичне фиброзе. Локални одбрамбени механизми су посебно оштро ослабљени на позадини респираторних вирусних инфекција, „отварајући капије“ за продор патогених микроорганизама - Staphylococcus aureus, Haemophilius influenzae, Pseudomonas aeruginosa. Нагомилавање вискозног слузи је хранљива подлога за микроорганизме, а као резултат њиховог размножавања развија се гнојна упала. У условима поремећеног мукоцилијарног клиренса, опструкција се повећава, што доводи до погоршања стања, већег оштећења ткива и формирања зачараног круга - „опструкција-инфекција-упала“.

Најчешће, први бактеријски агенс који утиче на доње респираторне путеве је S. aureus (најчешће се изолује из спутума деце са цистичном фиброзом током првих година живота). Касније се у патогеној микрофлори појављује P. aeruginosa. Ако се у спутуму деце млађе од 6 месеци открију P. aeruginosa и S. aureus и друге патогене бактерије, можемо са сигурношћу говорити о хроничној колонизацији доњих респираторних путева детета овим микроорганизмима. Прогресија хроничног инфективног процеса изазваног P. aeruginosa обично је праћена повећањем тежине симптома оштећења доњих респираторних путева и прогресивним погоршањем функције плућа. Неки патогени су способни да се трансформишу у мукоидне (мукозне) облике који су отпорни на факторе имунолошке одбране и антимикробне лекове. Са развојем хроничног инфективног процеса доњих респираторних путева, P. aeruginosa је готово немогуће потпуно елиминисати.

На позадини респираторне вирусне инфекције, пацијенти са цистичном фиброзом често су инфицирани са H. influenzae, што доводи до тешких респираторних поремећаја. Улога Burkholderia cepacia у оштећењу доњих дисајних путева код пацијената са цистичном фиброзом је повећана. Код приближно 1/3 пацијената, на позадини инфекције са Burkholderia cepacia, јављају се честа погоршања инфективног и инфламаторног процеса у бронхопулмоналном систему. Појављује се такозвани серааа синдром, који се карактерише развојем фулминантне пнеумоније и септикемије (што указује на лошу прогнозу). Код осталих пацијената, Burkholderia cepacia не утиче значајно на ток болести. Присуство B. cepacia у спутуму указује на висок ризик од развоја суперинфекције са P. aeruginosa, S. aureus и H. influenzae.

Повремено се у спутуму пацијената са цистичном фиброзом налазе и други представници патогене микрофлоре - Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli, Serratia marcescens. Stenotrophomonas mallophilia u spp. spp., чија улога у патогенези цистичне фиброзе није дефинитивно утврђена.

Гљивична инфекција плућа се такође прилично често развија код цистичне фиброзе. Aspergillus fumigatus изазива најтежи и клинички очигледан облик микозе плућа код цистичне фиброзе - алергијску бронхопулмоналну аспергилозу, чија инциденца варира од 0,6 до 11%. Уколико се не дијагностикује на време и без адекватног лечења, гљивична инфекција се компликује формирањем проксималних бронхиектазија, што узрокује брзо повећање тежине поремећаја вентилације.

Према С. Верхегеу и др. (2007), концентрација проинфламаторних цитокина је повећана у плућном ткиву фетуса са цистичном фиброзом, што указује на рани почетак инфламаторних процеса који претходе развоју инфекције. Имунолошки поремећаји се погоршавају дуготрајном колонизацијом доњих дисајних путева од стране P. aeruginosa. У процесу њиховог размножавања, ови микроорганизми производе факторе вируленције:

• оштећење епитела доњих дисајних путева;
• стимулисање производње инфламаторних медијатора;
• повећање пропустљивости капилара;
• стимулисање инфилтрације леукоцита у плућно ткиво.

Панкреас

Панкреасни канали могу се зачепити угрушцима секрета, што се често дешава пре рођења бебе. Као резултат тога, панкреасни ензими које производе ацинарне ћелије не доспевају до дванаестопалачног црева и временом се акумулирају и активирају у зачепљеним каналима, узрокујући аутолизу панкреасног ткива. Често, већ у првом месецу живота, панкреас изгледа као скуп циста и фиброзног ткива (отуда и други назив за болест - цистична фиброза). Као резултат уништења егзокриног дела панкреаса, процеси варења и апсорпције (првенствено масти и протеина) су поремећени, развија се недостатак витамина растворљивих у мастима (А, Д, Е и К), што, у одсуству адекватног лечења, доводи до кашњења у физичком развоју детета. Код неких мутација гена регулатора трансмембранске проводљивости цистичне фиброзе, промене у панкреасу се формирају споро, а његова функција се одржава дуги низ година.

Гастроинтестинални тракт

Меконијумски илеус је блокада дисталног дела танког црева густим и вискозним меконијумом. То је компликација цистичне фиброзе која се развија код новорођенчади због поремећеног транспорта натријума, хлора и воде у танком цреву и често доводи до његове атрезије. Цревни зид, прекомерно растегнут садржајем, може пући, што узрокује развој меконијумског перитонитиса (често се то дешава чак и пре него што се дете роди).

Високо вискозни секрет цревних жлезда може, заједно са фецесом, зачепити цревни лумен и код деце и код одраслих. Најчешће се акутна, субакутна или хронична опструкција која доводи до развоја цревне опструкције јавља у дисталним деловима танког црева и проксималним деловима дебелог црева. Инвагинације танког црева често доводе до развоја цревне опструкције код деце са цистичном фиброзом.

Гастроезофагеални рефлукс код пацијената са цистичном фиброзом често је узрокован одложеним евакуацијом желудачног садржаја, повећаном продукцијом хлороводоничне киселине и поремећеном перисталтиком желуца. Развој гастроезофагеалног рефлукса такође је олакшан узимањем одређених лекова који смањују тонус доњег езофагеалног сфинктера (теофилин, салбутамол) или одређених врста физиотерапије. Рекурентни или константни рефлукс желудачног садржаја у једњак изазива развој езофагитиса различите тежине, понекад - Баретовог једњака. У случају високог гастроезофагеалног рефлукса могућа је аспирација желудачног садржаја и развој аспирационе пнеумоније.

Кожа

Код цистичне фиброзе, садржај натријум хлорида у секрету знојних жлезда прелази нормалан ниво за приближно 5 пута. Такве промене у функцији знојних жлезда могу се открити већ при рођењу и трају током целог живота пацијента. У топлим климатским условима, прекомерни губитак натријум хлорида знојем доводи до електролитског дисбаланса и метаболичке алкалозе, што предиспонира на топлотни удар.

Репродуктивни систем

Код мушкараца са цистичном фиброзом, примарна азооспермија се развија због конгениталног одсуства, атрофије или опструкције сперматозоидне врпце. Сличне аномалије у структури и функционисању полних жлезда налазе се и код неких мушкараца који су хетерозиготни носиоци мутације гена регулатора трансмембранске проводљивости цистичне фиброзе.

Смањена плодност код жена је узрокована повећаном вискозношћу цервикалне слузи, што отежава миграцију сперматозоида из вагине.