Шта изазива Иценко-Кушингову болест?

Узроци Иценко-Кушингове болести нису утврђени. Код жена се Иценко-Кушингова болест најчешће јавља након порођаја. У анамнези пацијената оба пола постоје повреде главе, потрес мозга, повреде лобање, енцефалитис, арахноидитис и друге лезије ЦНС-а.

Патогенетска основа Иценко-Кушингове болести је промена у механизму контроле секреције АЦТХ. Због смањења активности допамина одговорног за инхибиторни ефекат на секрецију ЦРХ и АЦТХ и повећања тонуса серотонергичког система, поремећен је механизам регулације хипоталамус-хипофизно-адреналног система и дневни ритам секреције ЦРХ-АЦТХ-кортизола; престаје да делује принцип „повратне спреге“ са истовременим повећањем нивоа АЦТХ и кортизола; нестаје реакција на стрес - повећање кортизола под утицајем инсулинске хипогликемије.

У већини случајева, откривају се аденоми хипофизе. Макроаденоми се налазе код 10% пацијената, док остали имају микроаденоме, који се не откривају конвенционалном радиографијом турског седла и могу се дијагностиковати само компјутеризованом томографијом током хируршке дијагностичке аденомектомије (код малог броја пацијената, тумори се не налазе, али се хиперплазија базофилних ћелија хипофизе открива током хистолошког прегледа).

Туморске ћелије из уклоњених аденома хипофизе код Иценко-Кушингове болести дају позитивну имуноцитохемијску реакцију на АЦТХ, бета-липотропин, бета-ендорфин, алфа-МСХ и мет-енкефалин.

Тренутно није коначно доказано да ли су тумори хипофизе код Иценко-Кушингове болести примарна лезија хипофизе или је њихов развој повезан са поремећајем у горњим деловима централног нервног система. Вероватноћа централног порекла аденома је назначена поремећајем ритма секреције не само АЦТХ и кортизола, већ и соматотропног хормона и пролактина, резистенцијом на егзогене кортикостероиде и одсуством стадијума III и IV у фази спорог сна; наспрам тога - обнављање дневне секреције АЦТХ и кортизола након уклањања тумора хипофизе код значајног броја пацијената. Већина аденома који луче АЦТХ локализована је у предњем режњу хипофизе (60%), остатак - у њеним задњим и средњим деловима.

Патогенеза Иценко-Кушингове болести заснива се и на повећаном лучењу АЦТХ од стране хипофизе и на ослобађању кортизола, кортикостерона, алдостерона, андрогена од стране надбубрежне коре. Хронична дуготрајна кортизолемија доводи до развоја симптомског комплекса хиперкортицизма - Иценко-Кушингове болести.

Поремећаји у хипоталамусно-хипофизно-надбубрежном односу током болести комбиновани су са променама у лучењу других тропних хормона хипофизе. Лучење соматотропног хормона је значајно смањено, ниво гонадотропина и ТСХ се смањује, а пролактин се повећава.

Атрофија мишићног ткива и појава црвених пруга на кожи стомака и бутина повезани су са кршењем метаболизма протеина. Атрофични процеси утичу на попречно-пругасте мишиће и посебно су приметни у мишићима горњих и доњих екстремитета. Приликом испитивања мишићног ткива открива се тешко оштећење митохондрија.

Црвенило, мермерност, проређивање и сувоћа коже карактеристични за Кушингову болест повезани су и са полицитемијом и са атрофијом коже узрокованом повећаним катаболизмом и смањеном синтезом колагена, што доводи до капиларне транслуценције. Проређивање коже и брзо таложење масти доводе до појаве стрија (стрија). Оне се налазе код 77% пацијената и обично се јављају раније или истовремено са другим симптомима и веома су карактеристичне за ову болест. Њихово одсуство не искључује Кушингову болест.

Ефекат вишка главног кортикостероида, кортизола, у организму је да се са поремећајем ензимских система убрзавају процеси дисимилације и деаминације аминокиселина. Резултат ових процеса је повећање брзине разградње протеина и успоравање њихове синтезе. Поремећај метаболизма протеина доводи до повећања излучивања азота урином и смањења нивоа албумина.

Карактеристичан симптом болести је мишићна слабост, што се објашњава дистрофичним променама у мишићима и хипокалемијом. Хипокалијемијска алкалоза је повезана са дејством глукокортикоида на метаболизам електролита. Хормони подстичу задржавање натријума у организму, што доводи до излучивања калијумових соли. Садржај калијума у плазми, еритроцитима, мишићном ткиву и срчаном мишићу је значајно смањен.

Патогенеза артеријске хипертензије код Иценко-Кушингове болести је сложена и слабо схваћена. Несумњиву улогу играју поремећаји у централним механизмима регулације васкуларног тонуса. Хиперсекреција глукокортикоида са израженом минералокортикоидном активношћу, посебно кортикостерона и алдостерона, такође је важна. Дисфункција ренин-ангиотензинског система доводи до развоја перзистентне хипертензије. Дуготрајна хиперпродукција кортизола доводи до повећања садржаја ренина, који учествује у формирању ангиотензина I и изазива повећање артеријског притиска. Губитак калијума из мишићних ћелија изазива промене у васкуларној реактивности и повећање васкуларног тонуса. Појачавање дејства катехоламина и биогених амина, посебно серотонина, глукокортикоидима такође игра одређену улогу у патогенези хипертензије.

У патогенези остеопорозе код Иценко-Кушингове болести, катаболички ефекат глукокортикоида на коштано ткиво је од великог значаја. Маса самог коштаног ткива, као и садржај органске материје и њених компоненти (колагена и мукополисахарида) у њему, се смањује, активност алкалне фосфатазе пада. Због очувања масе и поремећаја структуре протеинске матрице, смањује се способност коштаног ткива да фиксира калцијум. Значајну улогу у развоју остеопорозе игра смањење апсорпције калцијума у гастроинтестиналном тракту, што је повезано са инхибицијом процеса хидроксилације калциферола. Уништавање протеинских компоненти костију и секундарна деминерализација доводе до остеопорозе. Излучивање великих количина калцијума путем бубрега узрокује нефрокалцинозу, стварање бубрежних каменаца, секундарни пијелонефритис и бубрежну инсуфицијенцију. Поремећаји метаболизма угљених хидрата код Иценко-Кушингове болести праћени су повећањем функција алфа-, бета- и 6-ћелија панкреаса. У патогенези стероидног дијабетеса, релативни инсулински недостатак, инсулинска резистенција и повећање нивоа контраинсуларних хормона су од великог значаја.

Патолошка анатомија Иценко-Кушингове болести

Код Иценко-Кушингове болести, оштећење је често локализовано у паравентрикуларним и супраоптичким једрима хипоталамуса и доводи до дифузне или фокалне хиперплазије кортикотрофа и/или њихове хиперфункције, што се огледа у хипертрофији ћелија и њихових органела. У више од 50% случајева, ово доводи до формирања микроаденома из ћелија које производе АЦТХ са полуаутономном природом функционисања. Неки од њих су примарни аденоми хипофизе. Код 5-15% пацијената, аденоми су базофилно-ћелијски и представљају мале солитарне туморе предњег режња са специфичним неуросекреторним гранулама пречника 250-700 nm, смештеним дуж ћелијске мембране, и сноповима микрофиламената око једра. Већина аденома је мешовито-ћелијска (од базофила и хромофоба), ређе - хромофобно-ћелијска. Туморски хромофоби су очигледно варијанта базофила средњег режња хипофизе, специјализованих за формирање АЦТХ. Неки кортикотропиноми су тумори средњег режња. Често су вишеструки и садрже нервно ткиво. У ткиву предњег режња које окружује тумор, примећује се хијалинизација базофила, карактеристична за вишак кортикостероида било ког порекла. Неке ћелије парааденоматозног ткива имају дегенеративне промене, а строма је често фибротична. Могуће су малигне варијанте кортикотропинома са агресивним растом.

Хиперпродукција АЦТХ узрокује повећање масе надбубрежног ткива и повећање функционалне активности ћелија услед повећања њиховог броја (хиперплазија) и хипертрофије. Ове појаве су најизраженије код ектопичног АЦТХ синдрома. Код деце преовлађују знаци повећане функционалне активности надбубрежних ћелија, код особа старијих од 30 година - хиперплазија и хипертрофија органа. Надбубрежне жлезде уклоњене у II стадијуму хируршког лечења су увек веће од оних уклоњених у I стадијуму. Маса надбубрежне жлезде не зависи од старости пацијената нити од масе претходно уклоњене. Микроскопски се карактеришу задебљањем фасцикуларне зоне и, у мањој мери, ретикуларне зоне. Промене у гломеруларној зони су разноврсне: од атрофичних до фокалних хиперпластичних. Код 30% пацијената хиперплазија је дифузно-нодуларна. Нодули се формирају углавном у фасцикуларној зони, често расту кроз капсулу надбубрежне жлезде и формирају израслине у облику печурке на површини. Њихова функционална активност је упоредива са активношћу целог кортекса. Код особа старијих од 40 година формирају се нодули псеудотубуларних структура са ниском функционалном активношћу, чије су ћелије препуњене липидима. Дифузно-нодуларна хиперплазија код 1/3 пацијената се такође развија у помоћном ткиву надбубрежне жлезде.

У пубертално-јувенилном, често фамилијарном облику Иценко-Кушингове болести са пигментираном мултинодуларном дисплазијом надбубрежне коре, ове последње су нормалне величине и масе. Лако се проверавају присуством бројних нодуларних инклузија тамносмеђе боје на површини реза; микроскопски се карактеришу присуством бројних нодуларних формација окружених атрофираним кортексом и формираних од великих ћелија са хипертрофираним, често полиморфним једрима, цитоплазма је оксифилна, садржи смеђи пигмент. Ове последње имају неуобичајено високу функционалну активност. Строма нодула је инфилтрирана лимфоидним елементима и масним ћелијама.

Менструалне и репродуктивне дисфункције код Иценко-Кушингове болести узроковане су раним почетком, али реверзибилним атрофичним променама ендометријума са истањивањем функционалног слоја, смањењем броја жлезда и цистичном дегенерацијом оних које преостају. Промене на јајницима се јављају касније. Своде се на атрофичне промене услед одумирања фоликуларног апарата, поремећаја у сазревању преосталих фоликула, атрофије интерстицијалног ткива, нестанка ћелија хилуса и смањења елемената мреже јајника.

Атрофичне промене са смањењем функционалне активности развијају се и у другим ендокриним жлездама: тестисима, паратироидним жлездама итд.