Сепса код деце

До данас, сепса код деце остаје водећи узрок смртности у болницама међу педијатријским пацијентима.

Током протеклих 10 година, дефиниција сепсе код деце је коришћена као и код одраслих, са различитим критичним праговима SIRS-а. У међувремену, познато је да је удео деце са пратећим болестима (укључујући имунолошке поремећаје) међу болесном децом са тешком сепсом већи од оног код одраслих.

Тренутно се сепса схвата као системска инфламаторна реакција са сумњом или доказаном инфекцијом (бактеријског, вирусног, гљивичног или рикецијског порекла).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Тешка сепса је четврти водећи узрок смрти код деце млађе од 1 године и други водећи узрок смрти код деце узраста од 1 до 14 година. Године 1995, у Сједињеним Државама је пријављено више од 42.000 случајева бактеријске или гљивичне сепсе код деце, са стопом морталитета од 10,3% (тј. око 4.300 пацијената, што је 7% свих смртних случајева деце). Трошкови лечења сепсе код деце у Сједињеним Државама износе 1,97 милијарди долара годишње.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Класификација сепсе

Синдром системског инфламаторног одговора - присуство најмање два од следећа четири критеријума, од којих један мора бити абнормална температура или број белих крвних зрнаца.

1. централна температура >38,5 °C или <36,0 °C,
2. тахикардија, дефинисана као просечна срчана фреквенција која прелази два квадратна одступања од старосне норме (у одсуству спољашњих и болних стимулуса, дуготрајне употребе лекова) дуже од 30 минута, за децу млађу од 1 године - брадикардија, дефинисана као просечна срчана фреквенција мања од 10. старосног перцентила (у одсуству спољашњег вагусног стимулуса, употребе бета-блокатора или урођених срчаних мана) која траје дуже од 30 минута,
3. средња фреквенција дисања која прелази два квадратна одступања од старосне норме, или потреба за механичком вентилацијом код акутне болести која није повезана са општом анестезијом или неуромускуларним болестима,
4. број леукоцита је већи или мањи од старосне норме (није секундарна леукопенија узрокована хемотерапијом) или више од 10% незрелих неутрофила.

Инфекција - претпостављена или доказана (бактеријска култура, хистолошка потврда инфекције или позитивна ПЦР) узрокована било којим патогеним микроорганизмом или клиничким синдромима повезаним са великом вероватноћом инфекције. Докази о инфекцији укључују позитивне налазе или клиничко објашњење на снимањима или лабораторијским тестовима (леукоцити у стерилним телесним течностима и шупљинама, петехијални или пурпурни осип или акутна пурпура, плућни инфилтрати на рендгенским снимцима, перфорација црева).

Сепса - SIRS у присуству или као резултат сумње на инфекцију или доказане инфекције.

Тешка сепса је сепса плус једно од следећег: кардиоваскуларна дисфункција органа или ARDS, или две или више дисфункција других органа и система (респираторног, бубрежног, неуролошког, хематолошког, хепатобилијарног).

Септички шок - сепса и дисфункција кардиоваскуларних органа.

Дефиниција и класификација педијатријске сепсе засноване су на критеријумима SIRS-а који су коришћени у клиничком испитивању ENHANCE рекомбинантног хуманог активираног протеина Ц код тешке сепсе код деце. Стручњаци су узели у обзир да су код деце тахикардија и тахипнеја неспецифични симптоми многих патолошких процеса. У том смислу, главне разлике у дефиницији SIRS-а између одраслих и деце су да су за дијагнозу SIRS-а код деце неопходне или промене телесне температуре или промене у броју белих крвних зрнаца (SIRS код детета се не може дијагностиковати само на основу диспнеје и тахикардије). Поред тога, неке критеријуме треба модификовати узимајући у обзир старост детета. Конкретно, брадикардија може бити знак SIRS-а код новорођенчади и одојчади, док је код старије деце ретка срчана фреквенција знак претерминалног стања. Хипотермија (телесна температура испод 36 °C) такође може указивати на озбиљну инфекцију, посебно код одојчади.

Телесна температура изнад 38,5 °C повећава специфичност и утиче на природу интензивне неге. Температура мерена на прсту стопала темпоралним или аксиларним приступом не може се сматрати довољно тачном. Централна температура треба да се мери ректалним, бешичним или централним катетером (у плућној артерији).

Код одраслих и мале деце, дијагностички критеријуми за септички шок се значајно разликују. У педијатријској пракси, шок се дефинише као тахикардија (може бити одсутна код хипотермије) са симптомима смањене перфузије (слабљење периферног пулса у поређењу са централним, промене у његовом пуњењу, повећање времена пуњења капилара на 2 с или више, мермерни и хладни екстремитети, смањена диуреза). Треба имати на уму да је код деце артеријска хипотензија касни знак шока, манифестација декомпензације циркулаторног система, тј. шок код детета може се јавити много пре почетка артеријске хипотензије.

Треба напоменути да не постоји доказна база за горе наведене тачке, тако да су дате информације засноване на мишљењима стручњака и подацима из медицинске литературе.

Потребно је узети у обзир старосне карактеристике пацијената, будући да клиничке разлике између SIRS-а и отказивања органа у великој мери зависе од физиолошких промена које се дешавају у телу детета како оно одраста. Из тог разлога, дефиниција сепсе код детета зависи и од биолошког и стварног узраста и лабораторијских података. Узимајући у обзир карактеристике тока сепсе, предложено је 6 клинички и физиолошки значајних старосних група, као и праговне дијагностичке вредности знакова SIRS-а.

Старосне групе деце у односу на дефиницију тешке сепсе

Новорођенчад	0-7 дана живота
Новорођенчад	1 недеља - 1 месец
Бебе	1 месец - 1 година
Предшколци	2-5 година
Школска деца	6-12 година
Тинејџери	13-18 година

Ове старосне групе су одређене узимајући у обзир карактеристике могућег ризика од инвазивних инфекција, специфичност узраста, антибиотску терапију и кардиореспираторне физиолошке промене повезане са узрастом. Важна карактеристика градације узраста је подела новорођенчади у две групе до 7 дана и од 7 дана до 1 месеца.

[ 12 ]

Дијагностички критеријуми за дисфункцију органа код деце са тешком сепсом

Кардиоваскуларна дисфункција - артеријска хипотензија упркос интравенској примени течности од 40 мл/кг током 2 сата (систолни крвни притисак смањен за два квадратна одступања од нормалне вредности специфичне за узраст), или потреба за вазопресорима за одржавање крвног притиска у нормалном опсегу (допамин или добутамин више од 5 мцг/кг у минути или било која доза епинефрина или норепинефрина), или два од следећих пет симптома:

1. метаболичка ацидоза (базни дефицит преко 5 ммол/л),
2. лактацидемија преко 4 ммол/л,
3. олигурија (диуреза <0,5 мл/кг на сат, код новорођенчади <1 мл/кг на сат),
4. продужење времена пуњења капилара за више од 5 секунди,
5. градијент температуре коже и ректума већи од 3°C.

Респираторна дисфункција paO2/FiO2 <300 у одсуству цијанотичне конгениталне срчане мане или придружене плућне патологије, или paCO2 >60 mmHg, или 20 mmHg изнад нормалног paCO2, или потреба за FiO2 >0,5 да би се одржала SaO2 >92%, или потреба за механичком вентилацијом.

Неуролошка дисфункција скор на Глазговој скали коме <11 поена или акутна промена менталног стања са смањењем резултата на Глазговој скали коме за 3 поена.

Хематолошка дисфункција - број тромбоцита <80x10 ⁹ /л или смањење од 50% највишег броја у последња 3 дана (код хроничних онкохематолошких пацијената).

Бубрежна дисфункција - креатинин у плазми је 2 пута већи од старосне норме или се повећао 2 пута од основне вредности.

Дисфункција јетре:

• концентрација укупног билирубина >68,4 μmol/l (осим новорођенчади),
• Активност АЛТ је 2 пута већа од старосне норме

Микробиолошка дијагностика сепсе подразумева испитивање вероватног извора инфекције и периферне крви. Када се исти патогени микроорганизам изолује из оба локуса, његова етиолошка улога се сматра доказаном. Када се из извора инфекције и периферне крви изолују различити патогени, мора се проценити етиолошки значај сваког од њих. Треба имати на уму да бактеријемија (присуство микроорганизма у системском крвотоку) није патогномонични знак сепсе. Детекцију микроорганизама без клиничке и лабораторијске потврде SIRS-а треба сматрати не сепсом, већ пролазном бактеријемијом.

Приликом изоловања типичних патогених микроорганизама (S. aureus, Kl. pneumoniae, Ps. aeruginosa, гљивице), један позитиван резултат је довољан за постављање дијагнозе. Приликом изоловања кожних сапрофита, неопходне су две хемокултуре да би се потврдила права бактеријемија.

Неки стручњаци препоручују рано агресивно лечење педијатријских пацијената са тешком сепсом и септичким шоком како би се смањио морталитет за 25% у наредних 5 година. Свеобухватна интензивна нега за педијатријску сепсу треба да укључује контролу извора (у сарадњи са хирурзима), адекватну антибактеријску терапију, вишекомпонентну истовремену интензивну негу и превенцију повезане дисфункције органа.

[ 13 ]

Лечење сепсе код деце

Антибактеријска терапија

Најважнија компонента интензивне неге за сепсу су антибиотици, јер рана адекватна емпиријска антибактеријска терапија за сепсу помаже у смањењу морталитета и учесталости њених компликација. Сходно томе, антибиотике за сепсу треба прописати одмах по успостављању нозолошке дијагнозе и пре добијања резултата бактериолошке студије. Након добијања резултата бактериолошке студије, режим антибиотске терапије може се променити узимајући у обзир осетљивост изоловане микрофлоре.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Дозе антибиотика (једнократне) за лечење сепсе код деце

Пеницилини

Амоксицилин/клавуланат	30 мг/кг амоксицилина 2 пута дневно	30-40 мг/кг амоксицилина 3 пута дневно
Ампицилин	50 мг/кг 3 пута/дан	50 мг/кг 4 пута/дан
Оксацилин	50 мг/кг 3 пута/дан	50 мг/кг 4 пута/дан
Тикарцилин/клавуланат	80 мг/кг 2 пута/дан	80 мг/кг 3 пута/дан

Цефазолини I-III генерације без антипсеудомонадне активности

Цефазалин	20 мг/кг 2-3 пута/дан	30 мг/кг 3 пута/дан
Цефотаксим	50 мг/кг 3 пута/дан	30-50 мг/кг 3 пута/дан
Цефтриаксон	50 мг/кг 1 пут/дан	50-75 мг/кг 1 пут/дан
Цефуроксим	50 мг/кг 3 пута/дан	50 мг/кг 3 пута/дан
Цефазолини I-III генерације са антипсеудомоналним дејством
Цефепим	30 мг/кг 3 пута/дан	30 мг/кг 3 пута/дан
Цефоперазон	30 мг/кг 2 пута/дан	30 мг/кг 3 пута/дан
Цефтазидим	50 мг/кг 2-3 пута/дан	50 мг/кг 3 пута/дан
Цефоперазон/сулбактам	20 мг/кг цефоперазона 2 пута дневно	20 мг/кг цефоперазона 2 пута дневно

Карбапенеми

Меропенем	20 мг/кг 3 пута/дан	20 мг/кг 3 пута/дан
Имипенем/циластатин	| 15 мг/кг 4 пута/дан |	15 мг/кг 4 пута/дан

Аминогликозиди

Амикацин	7,5-10 мг/кг 1 пут/дан	10-15 мг/кг 1 пут/дан
Гентамицин	2-4 мг/кг 2 пута/дан	4 мг/кг 2 пута/дан
Нетилмицин	4-6 мг/кг 1 пут/дан	5-7 мг/кг 1 пут/дан

Флуорохинолони

Ципрофлоксацин

Није применљиво

5-10 мг/кг 2 пута/дан

Лекови са антианаеробним дејством

Метронидазол

3,5 мг/кг 2 пута дневно

7,5 мг/кг 2 пута/дан

Лекови са антистафилококним дејством

Ванкомицин	20 мг/кг 2 пута/дан	20-30 мг/кг 2 пута/дан
Линезолид	10 мг/кг 2 пута/дан	10 мг/кг 2 пута/дан
Рифампицин	5 мг/кг 2 пута/дан	5 мг/кг 2 пута/дан
Фусидин	20 мг/кг 3 пута/дан	20 мг/кг 3 пута/дан

Лекови са антифунгалним дејством

Амфотерицин Б	0,25-1 мг/кг 1 пут дневно	0,25-1 мг/кг 1 пут дневно
Вориконазол	Нема података	8 мг/кг 2 пута/први дан, затим 4 мцг 2 пута/дан
Каспофунгин	50 мг/м2 1 пут/дан	50 мг/м2 1 пут/дан
Флуконазол	10-15 мг/кг 1 пут/дан	10-15 мг/кг 1 пут/дан

Да би се спровео адекватан микробиолошки тест крви, морају се поштовати следећа правила:

• Крв за тестирање треба узети пре него што се пропишу антибиотици. Ако се већ примењује антибактеријска терапија, крв треба узети пре примене лека. Узимање крви на врхунцу грознице не повећава осетљивост методе.
• Крв за тестирање мора се узети из периферне вене.
• Крв треба прикупљати из венског катетера за микробиолошко тестирање само ако се сумња на сепсу повезану са катетером. У овом случају, треба извршити истовремену квантитативну бактериолошку студију крви добијене из интактне периферне вене и из сумњивог катетера. Ако је исти микроорганизам изолован из оба узорка и квантитативни однос броја бактерија у узорцима катетера и вене једнак је или већи од 5, катетер је највероватније извор сепсе и треба га уклонити.

Пажљива припрема коже на месту убода периферне вене, поклопац бочице са медијумом и употреба комерцијалних система за прикупљање крви са адаптером могу смањити степен контаминације узорака на 3% или мање.

Емпиријски избор антибактеријских лекова већ у првој фази лечења одређује употребу антибиотика са довољно широким спектром деловања, понекад у комбинацији, с обзиром на опсежну листу потенцијалних патогена са различитом осетљивошћу. Када је примарна лезија локализована у трбушној дупљи и орофаринксу, треба посумњати и на учешће анаеробних микроорганизама у инфективном процесу. Још један параметар који одређује почетни емпиријски терапијски програм за сепсу је тежина болести. Тешка сепса са МФ има већу стопу морталитета и терминални септички шок, стога, примену максималног режима антибактеријске терапије код детета са тешком сепсом треба спроводити у најранијој фази лечења. Због чињенице да рана примена адекватне антибактеријске терапије смањује ризик од смрти, фактор ефикасности антибиотика треба да доминира над његовим трошковима.

Поред тога, рационалан избор почетног режима антибактеријске терапије за сепсу зависи не само од локализације извора (жаришта) инфекције, већ и од услова настанка инфекције (заједнички стечена или нозокомијална). Такође је неопходно планирати не само обухват свих потенцијалних патогена, већ и могућност учешћа у инфективном процесу мултирезистентних болничких сојева микроорганизама (тзв. проблемски микроорганизми). Ту спадају многе грам-позитивне (метицилин-резистентне стафилококе, пеницилин-резистентне пнеумококе, мултирезистентне ентерококе) и грам-негативне (Kl. pneumoniae, E. coli, Serratia marcesens, Ps. aeruginosa, Stenotrophomonas maltophilia, Acinetobacter spp) бактерије. У том смислу, оптимални режим емпиријске терапије за тешку нозокомијалну сепсу је употреба карбапенема (меропенем, имипенем) као лекова са најширим спектром деловања и најнижим нивоом резистенције међу „проблемним“ сојевима грам-негативних бактерија. Приликом прописивања имипенема детету, треба имати на уму да се припремљени раствор мора употребити у року од 1 сата, иначе постаје неупотребљив (тј. неприхватљиво је дати лек из једне бочице пацијенту у року од 24 сата). Поред тога, меропенем боље продире у мождано ткиво и стога служи као лек избора за сепсу на позадини менингитиса, док имипенем, са оштећеном пропустљивошћу КББ, може изазвати нападе као резултат дејства компоненте циластатина.

Антибактеријска терапија за сепсу са непознатим примарним жариштем

Услови настанка	Лекови прве линије	Алтернативни лекови
Сепса се развила у заједници	Амоксицилин/клавуланат (сулбактам) ± аминогликозид	Ципрофлоксацин + метронидазол
	Ампицилин/сулбактам + аминогликозид
	Цефтриаксон ± метронидазол
	Цефотаксим ± метронидазол
Болничка сепса без МОДС-а	Цефепим ± метронидазол	Меропенем
	Цефоперазон/сулбактам	Имипенем
		Цефтазидим ± метронидазол
		Ципрофлоксацин + метронидазол
Сепса развијена у болничком окружењу, присуство МОДС-а	Меропенем	Цефепим + метронидазол
	Имипенем	Цефоперазон/сулбактам
		Ципрофлоксацин ± метронидазол

Ако назначени режими лечења нису ефикасни, треба проценити препоручљивост додатне примене ванкомицина или линезолида, као и системских антифунгала (флуконазол, каспофунгин, вориконазол).

Када се из крви или примарног извора инфекције открије етиолошки значајан микроорганизам, постаје могуће спровести етиотропну терапију узимајући у обзир осетљивост, што значајно повећава ефикасност лечења.

Препоруке за етиотропну терапију сепсе

Стрептококус вириданс

Стрептококус пнеумоније

Ентерококус фекалис

Бурхолдена цепачика

Грам-позитивни организми
Стафилококус ауреус, Стафилококус епидермидис	Оксацилин	Амоксицилин/клавуланат
	Цефазолин	Цефуроксим
Охајо
Стафилококус ауреус, Стафилококус епидермидис	Ванкомицин	Рифампицин + ко-тримоксазол (ципрофлоксацин)
	Линезолид
ОП		Фусидин + ко-тримоксазол (ципрофлоксацин)
Ампицилин	Ванкомицин
Бензилпеницилин	Цефотаксим
	Цефтриаксон
Цефотаксим	Ампицилин
Цефтриаксон	Бензилпеницилин
Цефепим	Ванкомицин
	Меропенем
	Имипенем
Ампицилин + гентамицин	Ванкомицин ± гентамицин
	Линезолид
Ентерококус фаецијум	Линезолид	Ванкомицин + гентамицин
Грам-негативни организми
Ешерихија коли,	Амоксицилин/клавуланат	Меропенем
П. мирабилис	Цефотаксим	Имипенем
	Цефтриаксон	Цефепим
		Ципрофлоксацин
К. пнеумонијае	Меропенем	Амикацин
П. вулгарис	Имипенем	Цефепим
		Цефоперазон/сулбактам
		Цефотаксим
		Цефтриаксон
		Ципрофлоксацин
Ентеробактерије	Меропенем	Амикацин
Цитробактер спп.	Имипенем	Цефотаксим
Serratia spp.	Цефепим	Цефтриаксон
		Ципрофлоксацин
Ацинетобактер спп.	Меропенем	Ампицилин/сулбактам
	Имипенем	Цефтазидим + амикацин
	Цефоперазон/сулбактам	Ципрофлоксацин + амикацин
П. аеругиноса	Меропенем	Цефоперазон/сулбактам + амикацин
	Цефтазидим + амикацин	Ципрофлоксацин ± амикацин
	Цефепим + амикацин	Имипенем
Меропенем	Цефтазидим
Ципрофлоксацин	Цефоперазон
	Ко-тримоксазол
Стенотрофомонада малтофилија	Ко-тримоксазол	Тикарцилин/клавуланат
Кандида спп	Флуконазол	Вориконазол
	Каспофунгин	Амфотерицин Б

Анаеробни микроорганизми нису клинички значајни код свих облика сепсе, већ углавном када је примарни фокус локализован у трбушној дупљи (обично Bacteroides spp.) или меким ткивима (Clostridium spp, итд.). У овим случајевима, препоручљиво је прописати антибактеријске терапијске режиме са антианаеробним дејством. Заштићени ß-лактами и карбапенеми показују високу активност против анаеробних микроорганизама и могу се користити у монотерапији. Цефалоспорини, аминогликозиди и флуорокинолони (осим моксифлоксацина) немају клинички значајну активност против анаероба, па их треба комбиновати са метронидазолом.

Гљивична сепса се сматра најтежим обликом болести са стопом смртности која прелази 50%. У пракси интензивне неге, гљивична сепса се најчешће односи на кандидемију и акутну дисеминовану кандидијазу. Кандидемија је једнократна изолација Candida spp. током хемокултуре, узете током периода пораста телесне температуре изнад 38 °C или у присуству других знакова SIRS-а. Акутна дисеминована кандидијаза се схвата као комбинација кандидемије са миколошким или хистолошким знацима оштећења дубоког ткива или изолацијом Candida spp из два или више нормално стерилних локуса тела.

Нажалост, могућности лечења гљивичне сепсе тренутно су ограничене на четири лека: амфотерицин Б, каспофунгин, флуконазол и вориконазол. Приликом избора антифунгалног лека, важно је знати род Candida, будући да су неки од њих (C. glabrata, C. krusei, C. parAPSilosis) најчешће отпорни на азоле, али остају осетљиви на амфотерицин Б и каспофунгин, који је много мање токсичан за макроорганизам. Поред тога, треба имати на уму да неоправдано честа употреба флуконазола за превенцију гљивичне суперинфекције доводи до селекције сојева C. albicans који су такође отпорни на азоле, али су обично осетљиви на каспофунгин.

Треба запамтити да употреба антибактеријске терапије не значи потребу за истовременим применом антифунгалних лекова како би се спречила гљивична суперинфекција. Употреба антифунгалних лекова за примарну превенцију инвазивне кандидијазе препоручује се само пацијентима са високим ризиком од развоја ове компликације (превремено рођење, имуносупресија, поновљена перфорација црева).

Приликом избора антибактеријског терапијског режима, треба узети у обзир и функцију јетре и бубрега. Код акутне бубрежне инсуфицијенције, аминогликозиди и ванкомицин су контраиндиковани, неопходно је прилагођавање дозе флуконазола, а код акутне бубрежне инсуфицијенције и хипербилирубинемије новорођенчади, цефтриаксон, метронидазол и амфотерицин Б се не користе.

Критеријуми за адекватност антибактеријске терапије за сепсу:

• Позитивна динамика главних органских симптома инфекције.
• Нема знакова SIRS-а.
• Нормализација функције гастроинтестиналног тракта.
• Нормализација броја леукоцита у крви и леукоцитарне формуле.
• Негативна култура крви.

Перзистентност само једног знака бактеријске инфекције (грозница или леукоцитоза) не сматра се апсолутном индикацијом за наставак антибактеријске терапије. Изолована субфебрилна грозница (максимална дневна температура унутар 37,9 °C) без грознице и промена у анализи крви обично није индикација за наставак антибиотске терапије, као ни перзистентност умерене леукоцитозе (9-12x10 ⁹ /л) у одсуству померања улево и других знакова бактеријске инфекције.

У одсуству стабилног клиничког и лабораторијског одговора на адекватну антибактеријску терапију у року од 5-7 дана, неопходан је додатни преглед (ултразвук, ЦТ, МРИ итд.) ради тражења компликација или инфективног жаришта друге локализације. Поред тога, треба имати на уму да је код сепсе на позадини остеомијелитиса, ендокардитиса, гнојног менингитиса неопходно дуже трајање антибактеријске терапије због тешкоће постизања ефикасних концентрација лекова у горе наведеним органима. За инфекције изазване S. aureus-ом, обично се препоручују дужи курсеви антибиотске терапије (2-3 недеље).

[ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]

Инфузионо-трансфузијска терапија сепсе

Интензивна инфузиона терапија се сматра почетним третманом сепсе. Њени циљеви су надокнађивање дефицита волумена циркулишуће крви и обнављање адекватне перфузије ткива, смањење концентрације токсичних метаболита и проинфламаторних цитокина у плазми и нормализација хомеостатских поремећаја.

У случају системске хипотензије, потребно је применити интравенозну течност у запремини од 40 мл/кг током 2 сата. Накнадно, дете треба да прими максималну дневну количину течности дозвољену за његов узраст, ако је потребно - на позадини диуретичке терапије.

Тренутно не постоје јасне препоруке о избору врсте инфузионог медијума за сепсу код деце. Могу се користити и кристалоиди (балансирани раствори соли, изотонични раствор натријум хлорида, 5% раствор глукозе) и колоиди (албумин, раствори хидроксиетил скроба). Кристалоидни раствори не утичу негативно на хемостазу, не изазивају анафилактоидне реакције, док колоиди дуже циркулишу у васкуларном кориту на позадини синдрома кружног цурења и у већој мери повећавају ЦЦП. Генерално, искуство са употребом синтетичких колоида код деце (посебно новорођенчади) је знатно мање него код одраслих пацијената. У том смислу, код новорођенчади и деце прве године живота са хиповолемијом, кристалоиди у комбинацији са растворима албумина (10-20 мл/кг) сматрају се лековима избора. Код старије деце, састав програма инфузионе терапије се не разликује од оног код одраслих и зависи од степена хиповолемије, присуства и фазе ДИК-а, присуства периферног едема и концентрације албумина у крви. Раствори соде или трометамола (трисамина) не смеју се примењивати при pH вредностима > 7,25.

Треба имати на уму да код тешког ARDS-а, интравенозно примењени албумин продире у плућни интерстицијум и може погоршати размену гасова. Из тог разлога, код тешког АРФ-а, неопходно је дати тест дозу од 5 мл/кг албумина и прекинути инфузију ради процене размене гасова; ако не дође до погоршања оксигенације у року од 30 минута, може се применити преостала количина албумина. Трансфузија СФП и криопреципитата је индикована само у присуству клиничких знакова ДИК-а. Што се тиче трансфузије еритроцита, не постоје недвосмислене препоруке за њихову употребу код педијатријске сепсе. Већина стручњака препоручује одржавање хемоглобина на 100 г/л код сепсе. Обавезан услов за трансфузију СФП и донорских еритроцита је употреба леукоцитних филтера, будући да донорски леукоцити играју водећу улогу у погоршању манифестација SIRS-а и ARDS-а.

Инотропна и вазоактивна терапија сепсе

Ако након интравенске примене 40 мл/кг течности током 2 сата или достизања централног венског притиска од 10-12 мм Хг, крвни притисак остане испод старосне норме, потребно је започети инфузију катехоламина (допамин, добутамин, епинефрин, норепинефрин). Због немогућности коришћења Сван-Ганцовог катетера и термодилуционе методе за мерење ЦО код деце, при избору катехоламина потребно је руководити се подацима ехокардиографије. Ако дође до смањења ЛВЕФ на 40% или мање, потребно је започети инфузију допамина или добутамина у дози од 5-10 мцг/(кг × мин). Комбинација инфузије допамина и добутамина је могућа ако монотерапија једним од њих у дози од 10 мцг/(кг × мин) не доведе до хемодинамске стабилизације. Ако се примећује системска хипотензија на позадини нормалног ЛВЕФ-а (више од 40%), лекови избора су норепинефрин или епинефрин (у дози од 0,02 мцг/кг у минути и више - док се не постигне прихватљива вредност крвног притиска). Инфузија епинефрина је такође индикована када се ЛВЕФ смањи, ако примена комбинације допамина и добутамина [у дози од најмање 10 мцг/(кг × мин) сваког] није довољна за одржавање стабилне циркулације крви.

Важно је запамтити да Франк-Старлингов закон не функционише код мале деце и једини начин да се надокнади смањени срчани излаз је висок срчани ритам. У том смислу, немогуће је борити се против тахикардије код детета, а било који антиаритмички лекови су контраиндиковани у условима ниског срчаног излаза.

Нутритивна подршка

Развој мултипле склерозе код сепсе обично је праћен хиперметаболизмом. Аутоканибализам (покривање енергетских потреба на рачун материјала сопствених ћелија) доводи до погоршања манифестација мултипле склерозе. У том смислу, адекватна нутритивна подршка игра исто важну улогу код сепсе као и антибиотска терапија. Избор методе нутритивне подршке зависи од степена нутритивног дефицита и гастроинтестиналне дисфункције - орална ентерална исхрана, исхрана преко сондажа, парентерална исхрана, мешовита исхрана.

Ентералну исхрану треба започети што је пре могуће, ако је могуће - у првих 24-36 сати након пријема детета на одељење интензивне неге. Као почетну смешу за ентералну исхрану потребно је користити полуелементарне дечје ентералне формуле, након чега следи (на позадини нормализације функције гастроинтестиналног тракта) прелазак на стандардне адаптиране млечне формуле. Почетна запремина једног храњења је 3-4 мл/кг, након чега следи постепено повећање до старосне норме у року од 2-3 дана.

Парентерална исхрана код сепсе је индикована када је немогуће спровести ентерално храњење у потпуности, не разликује се од оног у другим условима. Једино што треба запамтити је да је у акутној фази потребно унети минималну количину енергије за дати узраст, а у фази стабилног хиперметаболизма уноси се максимална количина енергије. Постоје докази да обогаћивање и ентералне и парентералне исхране глутамином (дипептивеном) код сепсе помаже у смањењу морталитета и морбидитета у болницама.

Контраиндикације за било коју нутритивну подршку:

• Рефракторни шок (хипотензија услед инфузије епинефрина или норепинефрина у дози већој од 0,1 мцг/кг у минути).
• Неконтролисана артеријска хипоксемија.
• Декомпензована метаболичка ацидоза.
• Некоригована хиповолемија.

Активирани протеин Ц

Појава активираног протеина Ц (Зигрис), на основу података добијених у мултицентричним студијама (PROWESS, ENHANCE), постала је значајан пробој у лечењу тешке сепсе код одраслих. У међувремену, студија о ефикасности активираног протеина Ц код деце (RESOLVE) није завршена у време писања овог водича. Ипак, добијени прелиминарни подаци нам омогућавају да препоручимо његову примену код тешке сепсе са миокардном опструктивном...

Индикације за употребу активираног протеина Ц код деце укључују присуство акутне респираторне инсуфицијенције или акутне респираторне инсуфицијенције на позадини сепсе. Кардиоваскуларна дисфункција, када се примењује на примену активираног протеина Ц, подразумева потребу за инфузијом >5 мцг/кг по минуту допамина или добутамина, или епинефрина / норепинефрина / фенилефрина у било којој дози, упркос примени 40 мл/кг течности током 2 сата. Респираторна дисфункција подразумева потребу за инвазивном механичком вентилацијом на позадини сепсе. Посебна карактеристика употребе активираног протеина Ц је његова примена у првих 24 сата од почетка горе наведених индикација. Према студији ENHANCE, морталитет у групи пацијената који су започели инфузију активираног протеина Ц у првих 24 сата након почетка дисфункције органа био је нижи него у групи са каснијим почетком инфузије. Лек се примењује интравенозно кап по кап током 24 сата у дози од 24 мцг/кг на сат.

Током дијагностичких и терапијских инвазивних интервенција, потребан је прекид у инфузији лекова. Праћење параметара коагулације може помоћи у идентификацији пацијената са већим ризиком од крварења, али његови резултати не служе као основа за прилагођавање дозе лека. ОПН и ХД се не сматрају контраиндикацијом за лечење активираним протеином Ц, док прилагођавање дозе на позадини екстракорпоралних метода детоксикације под системском хепаринизацијом није индиковано.

Прекиди инфузије активираног протеина Ц током инвазивних процедура, препоручене мере

„Мале“ процедуре
Катетеризација радијалне или феморалне артерије	Прекините инфузију 2 сата пре процедуре и наставите одмах након процедуре ако нема крварења.
Катетеризација феморалне вене
Интубација или замена трахеостомске цеви (ако није хитно)
Више инвазивних процедура
Уметање централног венског катетера или Сван-Ганцовог катетера (у субклавијалну или југуларну вену)	Прекините инфузију 2 сата пре процедуре и наставите је 2 сата након процедуре ако нема крварења.
Лумбална пункција
Дренажа грудног коша или торакоцентеза Парацентеза Перкутана дренажа Нефростомија Гастроскопија (биопсија је могућа) Хируршко лечење ране (декубитални улкус, инфицирана рана, промена завоја на отвореној трбушној дупљи итд.)
„Велике“ процедуре
Операција (лапаротомија, торакотомија, продужени хируршки третман ране итд.)	Прекините инфузију 2 сата пре поступка и наставите 12 сати након његовог завршетка.
Епидурални катетер	Не користите дротрекогин алфа (активирани) током епидуралне катетеризације или започињите инфузију лека 12 сати након уклањања катетера.

Контраиндикације и мере предострожности при употреби аРС-а

Контраиндикације

Превентивне мере

Активно унутрашње крварење Недавни (у року од 3 месеца) хеморагични мождани удар Недавна (у року од 2 месеца) операција мозга или кичмене мождине или тешка повреда главе која захтева хоспитализацију Траума са повећаним ризиком од крварења опасног по живот (нпр. повреда јетре, повреда слезине или компликовани прелом карлице) Пацијенти са епидуралним катетером Пацијенти са интракранијалним тумором или деструкцијом мозга потврђеном церебралном хернијацијом

Хепарин у дози >15 јединица/кг на сат Интернационални нормализовани однос (INR) >3 Број тромбоцита <30.000/ мм3 чак и ако се број повећа након трансфузије тромбоцита (САД) Ово је контраиндикација према критеријумима Европске агенције за процену лекова Недавно гастроинтестинално крварење (у последњих 6 недеља) Недавна (у року од 3 дана) примена тромболитичке терапије Недавна (<7 дана) примена оралних антикоагуланса или инхибитора гликопротеина IIb/IIIa Недавна (<7 дана) употреба аспирина >650 мг/дан или других инхибитора тромбоцита Недавни (<3 месеца) исхемијски мождани удар Интракранијална артериовенска малформација Историја хеморагичне дијатезе Тешка хронична инсуфицијенција јетре Било које друго стање код којег крварење представља значајан ризик или крварење које би било посебно тешко лечити због своје локације

[ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ]

Глукокортикоиди

Тренутни подаци указују да употреба високих доза глукокортикоида (посебно метилпреднизолона, бетаметазона) код септичког шока не смањује морталитет, већ је праћена повећањем учесталости гнојно-септичких компликација. Једини глукокортикоид који се данас препоручује за укључивање у комплексну терапију сепсе је хидрокортизон у дози од 3 мг/кг дневно (у 3-4 ињекције). Индикације за његову употребу су прилично уске:

• септички шок рефракторан на катехоламине,
• тешка сепса услед адреналне инсуфицијенције (концентрација кортизола у плазми мања од 55 нмол/л код новорођенчади и мања од 83 нмол/л код старије деце).

Имуноглобулини

Употреба интравенских имуноглобулина у контексту имунореплејмент терапије за тешку сепсу је тренутно једина доказана метода имунокорекције. Најбољи резултати су постигнути увођењем комбинације и (пентаглобин). Лек се примењује у дози од 5 мл/кг током 3 дана. Код септичког шока дозвољено је применити 10 мл/кг првог дана и 5 мл/кг следећег дана.

Антикоагуланси

Да би се спречиле тромбоемболијске компликације код пацијената са сепсом, неопходно је применити натријум хепарин (200 У/кг дневно). У присуству тромбоцитопеније, предност треба дати нискомолекуларним хепаринима. Спречавање стварања стресних улкуса гастроинтестиналног тракта.

Као и код одраслих пацијената, код старије деце (старије од 1 године) неопходно је спречити стварање стресних улкуса у гастродуоденалној зони. Лек избора је инхибитор протонске пумпе омепразол. Код тешке сепсе или септичког шока, примењује се интравенозно у дози од 1 мг/кг (не више од 40 мг) једном дневно.

[ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ]

Гликемијска контрола

Подаци добијени у кохорти одраслих пацијената да се морталитет од сепсе смањује контролом гликемије инсулином (одржавањем концентрације глукозе у плазми на нивоу од 4,4-6,1 ммол/л) не могу се екстраполирати на малу децу (и, сходно томе, на оне са малом телесном тежином). Разлог за то су техничке тешкоће у прецизном дозирању и примени инсулина код деце тежине мање од 10 кг. Код ових пацијената, ризик од преласка хипергликемије у хипогликемију је изузетно висок.

На основу горе наведеног, контрола гликемије (одржавање концентрације глукозе у плазми инсулином унутар 4,5–6,1 ммол/л) вероватно би требало да се спроводи код деце тежине 15 кг или више.

[ 38 ], [ 39 ], [ 40 ], [ 41 ], [ 42 ], [ 43 ], [ 44 ], [ 45 ]