Лечење тешке сепсе и септичког шока

Ефикасно лечење сепсе је могуће само уз потпуну хируршку санацију места инфекције и адекватну антимикробну терапију. Неадекватна почетна антимикробна терапија је фактор ризика за смрт код пацијената са сепсом. Одржавање живота пацијента, спречавање и отклањање дисфункција органа могући су само уз циљану интензивну негу.

_{Његов главни циљ је оптимизација} транспорта О2 у условима његове повећане потрошње, што је типично за тешку сепсу и септички шок. Овај третман се спроводи кроз хемодинамску и респираторну подршку.

Хемодинамска подршка

Инфузиона терапија

Инфузиона терапија је једна од почетних мера за одржавање хемодинамике и, пре свега, срчаног излаза. Њени главни задаци код пацијената са сепсом су:

• обнављање адекватне перфузије ткива,
• корекција поремећаја хомеостазе,
• нормализација ћелијског метаболизма,
• смањење концентрације медијатора септичке каскаде и токсичних метаболита.

Код сепсе са вишеструком органском инсуфицијенцијом и септичким шоком, покушавају се брзо (у првих 6 сати) постићи следеће вредности важних индикатора:

• хематокрит >30%,
• диуреза 0,5 мл/(кгх),
• засићење крви у горњој шупљој вени или десној преткомори >70%,
• средњи крвни притисак >65 mm Hg,
• ЦВП 8-12 mm Hg

Одржавање ових вредности на наведеном нивоу побољшава преживљавање пацијената (категорија доказа Б). Хемодинамско праћење помоћу Сван-Ганцовог катетера и PICCO технологије (транспулмонална термодилуција и анализа пулсног таласа) проширују могућности за праћење и процену ефикасности хемодинамске терапије, али нема доказа да побољшавају преживљавање.

Оптимална вредност претходног оптерећења се бира појединачно, јер је потребно узети у обзир степен оштећења ендотела и стање лимфне дренаже у плућима, дијастолну функцију комора и промене интраторакалног притиска. Запремина инфузионе терапије се бира тако да PCWP не прелази плазма COP (превенција OL) и да дође до повећања CO. Додатно, узимају се у обзир параметри који карактеришу функцију размене гасова плућа (paO2 _и paO2 _/ FiO2 ₎ и промене на радиографској слици.

За инфузиону терапију као део циљаног лечења сепсе и септичког шока, користе се кристалоидни и колоидни раствори са практично идентичним резултатима.

Сви инфузиони медијуми имају и предности и мане. Данас, с обзиром на резултате експерименталних и клиничких студија, нема разлога да се преферира било који одређени тип.

• На пример, за адекватну корекцију венског повратка и нивоа преоптерећења, неопходно је применити запремину кристалоида 2-4 пута већу од запремине колоида, што је повезано са особеностима дистрибуције раствора у телу. Поред тога, инфузија кристалоида повезана је са већим ризиком од едема ткива, а њихов хемодинамски ефекат је краћи од колоида. Истовремено, кристалоиди су јефтинији, не утичу на коагулациони потенцијал и не изазивају анафилактоидне реакције. На основу наведеног, квалитативни састав инфузионог програма се одређује у зависности од карактеристика пацијента, узимајући у обзир степен хиповолемије, фазу ДИК синдрома, присуство периферног едема и концентрацију албумина у крвном серуму, тежину акутног оштећења плућа.
• Замене за плазму (декстрани, желатински препарати, хидроксиетил скроб) су индиковане у случајевима тешког недостатка базалноклеточне ћелије (БЦЦ). Хидроксиетил скробови са степеном супституције од 200/0,5, 130/0,4 и 130/0,42 имају потенцијалну предност у односу на декстране због мањег ризика од изласка из мембране и одсуства клинички значајног ефекта на хемостазу.
• Уношење албумина у критичним стањима може повећати ризик од смрти. Повећање ЦОП-а током његове инфузије је пролазно, а затим, у условима повећане пропустљивости капиларног корита (синдром „капиларног цурења“), долази до даље екстравазације албумина. Могуће је да ће трансфузија албумина бити корисна само ако је његова концентрација у серуму мања од 20 г/л и ако нема знакова „цурења“ у интерстицијум.
• Употреба криоплазме је индикована за коагулопатију конзумације и смањен коагулациони потенцијал крви.
• Широко распрострањена употреба масе донорских црвених крвних зрнаца треба да буде ограничена због високог ризика од развоја различитих компликација (АПЛ, анафилактичке реакције итд.). Према већини стручњака, минимална концентрација хемоглобина код пацијената са тешком сепсом је 90-100 г/л.

Корекција хипотензије

Низак перфузиони притисак захтева тренутну активацију лекова који повећавају васкуларни тонус и/или инотропну функцију срца. Допамин или норепинефрин су лекови прве линије за корекцију хипотензије код пацијената са септичким шоком.

Допамин (допмин) у дози <10 мцг/(кг x мин) повећава крвни притисак, првенствено повећањем ЦО, и има минималан ефекат на системски васкуларни отпор. У високим дозама, преовладава његов α-адренергички ефекат, што доводи до артеријске вазоконстрикције, а у дози <5 мцг/(кг x мин) допамин стимулише допаминергичке рецепторе бубрежних, мезентеричних и коронарних крвних судова, што доводи до вазодилатације, повећане гломеруларне филтрације и излучивања Na+.

Норепинефрин повећава средњи артеријски притисак и повећава гломеруларну филтрацију. Оптимизација системске хемодинамике под његовим дејством доводи до побољшања бубрежне функције без употребе ниских доза допамина. Студије последњих година су показале да његова изолована употреба, у поређењу са комбинацијом са високим дозама допамина, доводи до статистички значајног смањења морталитета.

Адреналин је адренергички лек са најизраженијим хемодинамским нежељеним ефектима. Има дозо-зависно дејство на срчану фреквенцију, средњи артеријски притисак, срчани излаз, функцију леве коморе и испоруку и потрошњу кисеоника _. Међутим, тахиаритмије, погоршање протока крви у органима и хиперлактатемија се јављају истовремено. Стога је употреба адреналина ограничена на случајеве потпуне рефрактерности на друге катехоламине.

Добутамин је лек избора за повећање испоруке и потрошње CO и O2 _при нормалном или повишеном претходном оптерећењу. Због свог претежног дејства на бета1-адренергичке рецепторе, ефикаснији је од допамина у повећању ових параметара.

Експерименталне студије су показале да катехоламини, поред тога што подржавају циркулацију крви, могу регулисати ток системске упале утичући на синтезу кључних медијатора са удаљеним дејством. Под утицајем адреналина, допамина, норадреналина и добутамина, активирани макрофаги смањују синтезу и секрецију TNF-a.

Избор адренергичких средстава се врши према следећем алгоритму:

• срчани индекс 3,5-4 л/(мин x ^м² ), SvO² _> 70% - допамин или норепинефрин,
• срчани индекс <3,5 л/(мин x ^м² ), SvO² _< 70% - добутамин (ако је систолни крвни притисак <70 mm Hg - заједно са норепинефрином или допамином).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Респираторна подршка

Плућа су међу првим циљним органима укљученим у патолошки процес код сепсе. Акутна респираторна инсуфицијенција је једна од водећих компоненти вишеструке органске дисфункције. Њене клиничке и лабораторијске манифестације код сепсе одговарају АЛИ, а са прогресијом патолошког процеса - АРДС-у. Индикације за механичку вентилацију код тешке сепсе одређују се у зависности од тежине паренхиматозне респираторне инсуфицијенције (АРФ или АРДС). Њен критеријум је респираторни индекс:

• <200 - индикована је трахеална интубација и респираторна подршка,
• >200 - очитавања се одређују појединачно.

Ако је пацијент свестан током спонтаног дисања уз подршку кисеоником, нема високог утрошка на рад дисања и изражене тахикардије (HR <120 у минути), нормалне вредности венског повратка SO2 _> 90%, онда је могуће уздржати се од пребацивања на вештачку вентилацију. Међутим, потребно је пажљиво пратити стање пацијента. Оптимална вредност SO2 _је око 90%. Може се одржавати различитим методама испоруке гаса (маске за лице, назални катетери) у нетоксичним концентрацијама (FiO2 _< 0,6). Неинвазивна вештачка вентилација је контраиндикована код сепсе (категорија доказа Б).

Треба избегавати режиме механичке вентилације велике запремине (MVV) (VO2 = 12 ml/kg), јер се у таквим случајевима повећава лучење цитокина из плућа, што доводи до погоршања MOF. Потребно је придржавати се концепта безбедне механичке вентилације, што је могуће ако су испуњени следећи услови (категорија доказа А):

• растворени кислород <10 мл/кг,
• неинвертованог односа удисаја и издисаја,
• вршни притисак у дисајним путевима <35 цм H2O,
• FiO2 < _0,6.

Избор параметара респираторног циклуса се спроводи док се не постигне адекватна механичка вентилација, њени критеријуми су paO2 _> 60 mm Hg, SpO2 _> 88-93%, pvO2 _35-45 mm Hg, SvO2 _> 55%.

Једна од ефикасних метода за оптимизацију размене гасова јесте извођење вештачке вентилације у лежећем положају (Prone Positioning) (категорија доказа Б). Овај положај је ефикасан код пацијената у најтежем стању, иако је његов ефекат на смањење морталитета у дугорочном периоду статистички незнатан.

Нутритивна подршка

Спровођење вештачке нутритивне подршке је важан елемент лечења, једна од обавезних мера, будући да је развој синдрома вишеструке органске инсуфицијенције код сепсе обично праћен манифестацијама хиперметаболизма. У таквој ситуацији, енергетске потребе се задовољавају уништавањем сопствених ћелијских структура (аутоканибализам), што погоршава дисфункцију органа и повећава ендотоксикозу.

Нутритивна подршка се сматра методом спречавања тешке исцрпљености (протеинско-енергетски дефицит) на позадини израженог повећања ката- и метаболизма. Укључивање ентералне исхране у комплекс интензивне терапије спречава кретање цревне микрофлоре, дисбактериозу, повећава функционалну активност ентероцита и заштитна својства цревне слузокоже. Ови фактори смањују степен ендотоксикозе и ризик од секундарних инфективних компликација.

Израчунавање нутритивне подршке:

• енергетска вредност - 25-35 kcal/(кг телесне тежине x дан),
• количина протеина - 1,3-2,0 г/(кг телесне тежине x дан),
• количина угљених хидрата (глукозе) - мање од 6 г/кг/дан,
• количина масти - 0,5-1 г/кг/дан,
• глутамин дипептиди 0,3-0,4 г/кг/дан,
• витамини - стандардни дневни сет + витамин К (10 мг/дан) + витамини Б1 _и Б6 ₍ 100 мг/дан) + витамини А, Ц, Е,
• микроелементи - стандардни дневни сет + Zn (15-20 мг/дан + 10 мг/дан у присуству течне столице),
• електролити - Na+, K+, Ca2+ према билансним прорачунима и концентрацији у плазми.

Рани почетак нутритивне подршке (24-36 сати) је ефикаснији него 3.-4. дана интензивне терапије (категорија доказа Б), посебно код ентералне исхране преко сонде.

Код тешке сепсе не постоје предности ентералне или парентералне исхране; трајање дисфункције органа и трајање респираторне и инотропне подршке су исти, а стопе морталитета су исте. С обзиром на наведено, рана ентерална исхрана је јефтинија алтернатива парентералној исхрани. Употреба смеша обогаћених дијететским влакнима (пребиотицима) за храњење преко сонде значајно смањује учесталост дијареје код пацијената са тешком сепсом.

За ефикасну синтезу протеина у организму, важно је одржавати метаболички однос „укупни азот, г - непротеинске калорије, кцал“ = 1-(110-130). Максимална доза угљених хидрата је 6 г / (кг телесне тежине дневно), јер уношење великих доза прети хипергликемијом и активацијом катаболизма у скелетним мишићима. Препоручује се давање емулзија масти током целог дана.

Контраиндикације за нутритивну подршку:

• декомпензована метаболичка ацидоза,
• индивидуална нетолеранција на нутритивне подлоге,
• тешка неопорављена хиповолемија,
• рефракторни шок - доза допамина >15 мцг/(кг x мин) и систолни крвни притисак <90 мм Хг,
• тешка интрактабилна артеријска хипоксемија.

Гликемијска контрола

Важан аспект комплексног лечења тешке сепсе је стално праћење концентрације глукозе у крвној плазми и инсулинска терапија. Висока гликемија и потреба за њеном корекцијом су фактори неповољног исхода код сепсе. С обзиром на наведене околности, нормогликемија (4,5-6,1 ммол/л) се одржава код пацијената, за шта се, када концентрација глукозе порасте изнад прихватљивих вредности, врши инфузија инсулина (0,5-1 У/х). У зависности од клиничке ситуације, концентрација глукозе се прати сваких 1-4 сата. Приликом примене овог алгоритма, забележен је статистички значајан пораст преживљавања пацијената.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Глукокортикоиди

Резултати савремених студија о ефикасности употребе глукокортикоида код пацијената са септичким шоком сумирани су у следећим изјавама:

• Није прикладно користити хормоне у високим дозама [метилпреднизолон 30-120 мг/(кг x дан) једном или током 9 дана, дексаметазон 2 мг/(кг x дан) током 2 дана, бетаметазон 1 мг/(кг x дан) током 3 дана] - повећан ризик од болничких инфекција, нема утицаја на преживљавање,
• Употреба хидрокортизона у дози од 240-300 мг дневно током 5-7 дана убрзава стабилизацију хемодинамских параметара, омогућава повлачење васкуларне потпоре и побољшава преживљавање код пацијената са истовременом релативном адреналном инсуфицијенцијом (категорија доказа Б).

Неопходно је напустити хаотично емпиријско прописивање преднизолона и дексаметазона - нема основа за екстраполацију нових информација на њих. У одсуству лабораторијских доказа о релативној адреналној инсуфицијенцији, примењује се хидрокортизон у дози од 300 мг дневно (у 3-6 ињекција).

• у рефракторном шоку,
• ако су потребне високе дозе вазопресора за одржавање ефикасне хемодинамике.

Могуће је да је у условима системске упале код септичког шока ефикасност хидрокортизона повезана са активацијом инхибитора нуклеарног фактора kB (NF-kB-a) и корекцијом релативне адреналне инсуфицијенције. Заузврат, инхибиција активности транскрипционог нуклеарног фактора (NF-kB) доводи до смањења формирања индуцибилне NO синтетазе (NO је најмоћнији ендогени вазодилататор), проинфламаторних цитокина, COX и адхезионих молекула.

Активирани протеин Ц

Једна од карактеристичних манифестација сепсе је поремећај системске коагулације (активација коагулационе каскаде и инхибиција фибринолизе), што на крају доводи до хипоперфузије и дисфункције органа. Ефекат активираног протеина Ц на инфламаторни систем остварује се на неколико начина:

• смањење везивања селектина за леукоците, што штити ендотел од оштећења, што игра кључну улогу у развоју системске упале,
• смањено ослобађање цитокина из моноцита,
• блокирање ослобађања TNF-α из леукоцита,
• инхибиција производње тромбина (појачава инфламаторни одговор).

Антикоагулантно, профибринолитичко и антиинфламаторно дејство

• Активирани протеин Ц је последица
• разградња фактора Va и VIIIa - сузбијање стварања тромба,
• супресија инхибитора активатора плазминогена - активација фибринолизе,
• директан антиинфламаторни ефекат на ендотелне ћелије и неутрофиле,
• заштита ендотела од апоптозе

Примена активираног протеина Ц [дротрекогин алфа (активирани)] у дози од 24 мцг/(кг х) током 96 х смањује ризик од смрти за 19,4%. Индикације за примену: сепса са акутном МОФ и високим ризиком од смрти (APACHE II > 25 поена, дисфункција 2 или више органа, категорија доказа Б).

Активирани протеин Ц не смањује морталитет код деце, пацијената са дисфункцијом једног органа, APACHE II < 25 поена, код пацијената са нехируршком сепсом.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Имуноглобулини

Препоручљивост интравенске примене имуноглобулина (IgG и IgG+IgM) повезана је са њиховом способношћу да ограниче прекомерно дејство проинфламаторних цитокина, повећају клиренс ендотоксина и стафилококног суперантигена, елиминишу анергију и појачају ефекат ß-лактамских антибиотика. Њихова употреба у лечењу тешке сепсе и септичког шока једина је метода имунокорекције која повећава преживљавање. Најбољи ефекат је забележен при коришћењу комбинације IgG и IgM [RR=0,48 (0,35-0,75), категорија доказа А]. Стандардни режим дозирања је 3-5 мл/(кг x дан) током 3 дана заредом. Приликом коришћења имуноглобулина, најоптималнији резултати су добијени у раној фази шока („топли шок“) и код пацијената са тешком сепсом (APACHE II скор од 20-25 поена).

Превенција дубоке венске тромбозе

Превенција дубоке венске тромбозе доњих екстремитета значајно утиче на исходе лечења код пацијената са сепсом (категорија доказа А). У ову сврху се користе и нефракционисани и нискомолекуларни хепарин (НМХ). Главне предности хепарина мале молекулске тежине су мања инциденца хеморагичних компликација, слабији ефекат на функцију тромбоцита и дуготрајан ефекат (могу се примењивати једном дневно).

Спречавање стварања стресних улкуса гастроинтестиналног тракта

Овај правац игра значајну улогу у повољном исходу лечења пацијената са тешком сепсом и септичким шоком, будући да је стопа морталитета од крварења из стрес улкуса гастроинтестиналног тракта 64-87%. Без превентивних мера, стрес улкуси се јављају код 52,8% критично оболелих пацијената. Међутим, употреба инхибитора протонске пумпе и блокатора хистаминских Х2 рецептора смањује ризик за више од 2 пута (прва група лекова је ефикаснија од друге). Главни правац превенције и лечења је одржавање pH вредности унутар 3,5-6,0. Треба нагласити да поред горе наведених лекова, ентерална исхрана игра важну улогу у спречавању стварања стрес улкуса.

Екстракорпорално пречишћавање крви

Различите биолошки активне супстанце и метаболички производи укључени у развој генерализоване упале су мете метода детоксикације, што је посебно важно у одсуству природног хепатореналног клиренса у условима вишеструке органске инсуфицијенције. Методе терапије замене бубрежне функције сматрају се перспективним, јер могу утицати не само на уремијске поремећаје код пацијената са бубрежном инсуфицијенцијом, већ позитивно утичу и на друге промене у хомеостази и дисфункције органа које се јављају код сепсе, шока и вишеструке органске инсуфицијенције.

До данас нема података који потврђују потребу за коришћењем екстракорпоралних метода пречишћавања крви као једног од главних праваца патогенетске терапије сепсе и септичког шока. Њихова употреба је оправдана у случају вишеструке органске инсуфицијенције са доминацијом бубрега.

[ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]

Хемодијализа

Суштина методе је дифузија супстанци мале молекулске тежине (до 5x10³ ^Da ) кроз полупропусну мембрану и уклањање вишка течности из тела дуж градијента притиска. Хемодијализа се широко користи за лечење пацијената са хроничном и акутном бубрежном инсуфицијенцијом. Брзина дифузије супстанци експоненцијално зависи од њихове молекулске тежине. На пример, уклањање олигопептида је спорије од њихове синтезе.

Хемофилтрација

Хемофилтрација је ефикасна метода за уклањање супстанци молекулске тежине од 5x10³ ^- 5x10⁴ ^Da и једини начин за уклањање велике групе биолошки активних супстанци и метаболита из организма. Метода се заснива на конвекцијској методи преноса масе. Поред адекватне корекције азотемије, хемофилтрација ефикасно уклања анафилатоксине C3a, C5a, проинфламаторне цитокине (TNF-a, IL-1b, 6 и 8), ß2-микроглобулин, миоглобин, паратироидни хормон, лизозим (молекулска тежина - 6000 Da), α-амилазу (молекулска тежина - 36.000-51.000 Da), креатин фосфокиназу, алкалну фосфатазу, трансаминазе и друге супстанце. Хемофилтрација уклања аминокиселине и протеине плазме (укључујући имуноглобулине и циркулишуће имуне комплексе).

Хемодијафилтрација

Хемодијафилтрација је најмоћнија метода пречишћавања крви, која комбинује дифузију и конвекцију (тј. ГД и ГФ). Додатни допринос процесу детоксикације даје сорпција патолошких супстанци на мембрани филтера.

Плазмафереза

Плазмафереза (плазмафереза, плазма филтрација) се такође разматра као могућа метода за корекцију генерализоване упале код пацијената са сепсом и септичким шоком. Оптималном методом се сматра употреба плазмаферезе у континуираном режиму са уклањањем 3-5 запремина плазме и њеном истовременом заменом свеже замрзнутим, албуминским, колоидним и кристалоидним растворима. Са коефицијентом просејавања од 1, плазма филтрација обезбеђује добро уклањање Ц-реактивног протеина, хаптоглобина, фрагмента комплемента Ц3, 1-антитрипсина, ИЛ-6, тромбоксана-Б2, фактора стимулације гранулоцитима, ТНФ-а. Употреба сорбената за пречишћавање плазме пацијента смањује ризик од инфекције и смањује трошкове поступка, пошто нема потребе за употребом страних протеина.

Употреба продужене инфузије натријум селенита (селеназе) 1000 мцг/дан код тешке сепсе доводи до смањења морталитета.

Селен је есенцијални микроелемент, чији је значај повезан са његовом кључном улогом у антиоксидативним системима ћелија. Ниво селена у крви се одржава у оквиру 1,9-3,17 μM/l. Потреба за селеном је 50-200 μg дневно, и зависи од доступности других антиоксиданата и микроелемената.

Селен је снажан антиоксиданс, компонента глутатион пероксидазе, фосфолин глутатион пероксидазе, других оксидоредуктаза и неких трансфераза. Глутатион пероксидаза је најважнија карика у ендогеном антиоксидативном систему.

Ефикасност селена у критичним условима проучавана је последњих година. Ове студије су показале да су главни механизми деловања селена:

• супресија хиперактивације NF-kB;
• смањена активација комплемента;
• његово дејство као имуномодулатора, антиоксиданса и антиинфламаторног средства
• одржавање искоришћења пероксида;
• супресија ендотелне адхезије (смањена експресија ICAM-1, VCAM-2,
• Е - селектин, П - селектин);
• заштита ендотела од оксирадикала (коришћењем селенопротеина П, који спречава стварање пероксинитрита из О2 _и NO).

Укратко, можемо дефинисати специфичне задатке интензивне неге за тешку сепсу:

• Хемодинамичка подршка: ЦВП 8-12 mm Hg, средњи крвни притисак >65 mm Hg, диуреза 0,5 ml/(kg h), хематокрит >30%, сатурација мешовите венске крви >70%.
• Вршни притисак у дисајним путевима током респираторне подршке <35 цм H2O, инспираторна фракција кисеоника <60%, респираторна запремина <10 мл/кг, однос инспираторног и експираторног удисаја без обрта.
• Глукокортикоиди - „ниске дозе“ (хидрокортизон 240-300 мг дневно).
• Активирани протеин Ц 24 мцг/(кг х) током 4 дана код тешке сепсе (APACHE II >25).
• Имунокорекцијска терапија замене са пентаглобином.
• Превенција дубоке венске тромбозе доњих екстремитета.
• Спречавање стварања стресних улкуса гастроинтестиналног тракта: употреба инхибитора протонске пумпе и блокатора Х2-хистаминских рецептора.
• Заменска терапија за акутну бубрежну инсуфицијенцију.
• Нутритивна подршка: енергетска вредност хране 25-30 kcal/kg телесне тежине x дан), протеини 1,3-2,0 g/(kg телесне тежине x дан), глутамин дипептиди 0,3-0,4 g/(kg x дан), глукоза - 30-70% непротеинских калорија, под условом да се гликемија одржава <6,1 mmol/l, масти - 15-50% непротеинских калорија.