Савремени третман остеопорозе

Тренутно се превенција и лечење остеопорозе заснивају на употреби две главне групе лекова: оних који стимулишу стварање костију и оних који инхибирају ресорпцију костију (антирезорптиви).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Групе лекова који се користе у лечењу остеопорозе изазване ГЦС-ом

Лекови који стимулишу формирање костију

• Флуориди (натријум флуорид, монофлуорофосфат)
• Анаболички стероид
• Осеин-хидроксиапатитни комплекс
• Пептид (1-34) ПТХ
• Простагландин _Е2
• Соматотропни хормон

Лекови који инхибирају ресорпцију костију (антирезорптиви)

• Калцијум
• Витамин Д и његови активни метаболити
• Тиазидни диуретици
• Осеин-хидроксиапатитни комплекс
• Калцитонин
• Бисфосфонати (етидронска киселина, клодронска киселина, памидронска киселина, алендронска киселина, тилудронска киселина)
• Анаболички стероиди (нандролон, станозолол, оксандролон, итд.)
• ХРТ (естрогени, прогестогени, комбиновани лекови итд.)

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Комбиновани третман остеопорозе

Експериментални лекови (антагонисти интегрина, инхибитори протонске пумпе, амилин).

Лек који испуњава следеће захтеве може се сматрати „идеалним“:

• повећава БМД различитих делова скелета, без обзира на старост пацијената (и мушкараца и жена);
• смањује ризик од развоја и учесталост прелома скелета (првенствено врата фемура и компресионих прелома пршљенова);
• не нарушава нормалну структуру костију;
• не изазива озбиљне нежељене ефекте;
• добро подносе пацијенти;
• има погодан начин примене и дозирања;
• економски повољно;
• добро се комбинује са другим лековима;
• има позитиван ефекат на пратећу патологију (атеросклероза, итд.).

Стандардна процена ефикасности сваког антиостеопоротског лека код пацијента са реуматолошким профилом (на позадини комплексне терапије са НСАИЛ, основним лековима, ГЦС итд.) треба да укључује:

• ефикасност лека у елиминацији синдрома бола (карактерише се динамиком синдрома бола, израженом индексом бола);
• ефикасност лека у обнављању функционалног стања пацијената (динамика индекса зглобова, Станфордов здравствени упитник, индекси снаге зглоба, брзина ходања на 15 м);
• вероватноћа појаве нових прелома (изражена у %);
• вероватноћа нежељених ефеката са анализом њиховог утицаја на органе и системе, индикације за прекид лечења (%), као и негативан утицај на стандардне режиме лечења реуматских болести зглобова.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Враћање поремећене равнотеже калцијума

Универзални приступ превенцији остеопорозе је обнављање поремећене равнотеже калцијума у правцу повећане апсорпције у цревима и смањеног излучивања из организма. Исхрана са повећаним садржајем калцијума је неопходна компонента комплексног лечења. Извори калцијума су млечни производи (посебно тврди сир, који садржи од 600 до 1000 мг калцијума на 100 г производа, као и топљени сир, у мањој мери свежи сир, млеко, павлака), бадеми, лешници, ораси итд.

Уз исхрану, у присуству фактора ризика за остеопорозу, неопходан је додатни унос препарата калцијума како би се надокнадио његов недостатак. Код пацијената са дијагностикованом остеопорозом, дневне дозе калцијума које се узимају поред хране треба да буду 1500-2000 мг; за превенцију остеопеније код пацијената који узимају ГЦС - 1000-1500 мг, а дозе могу да варирају у зависности од низа фактора.

Следећи препарати калцијума се најчешће користе.

Садржај елементарног калцијума у неким његовим солима

Калцијумова со	Садржај елементарног калцијума, мг/1000 мг соли
Глицерофосфат	191
Глуконат	90
Карбонат	400
Лактат	130
Хлорид	270
Цитрат	211

Ефикасност препарата калцијума зависи од њихове биорасположивости (најнижа је за калцијум хлорид и глуконат, највиша за карбонат и фосфат, а највиша за калцијум лактат и цитрат).

Пошто се губитак минералних компоненти из костију убрзава ноћу (циркадијално убрзање процеса ресорпције костију), препоручљиво је узимати суплементе калцијума увече, што ће спречити овај процес у другој половини ноћи.

Дневне дозе калцијума препоручене за пацијенте који узимају ГЦС са ризиком од развоја остеолеукемије

Узраст	Дозе, мг
Деца:
1 година - 10 година 11 - 18 година	600-800 1200-1500
Одрасли:
Мушкарци Жене Примају Естроген Примају Витамин Д	1000-1500 1500-2000 1000-1200 800-1200

Важно је запамтити да са повећаним уносом калцијума постоји одређени ризик од развоја уролитијазе, што је у корелацији са повећањем дозе лека (посебно када се користе дозе изнад 2000 мг/дан). Лекари треба да препоруче таквим пацијентима повећање уноса течности (1,2-1,5 л/дан).

Апсорпцију калцијума поспешују лактоза, лимунска киселина, протеинска исхрана, фосфор, магнезијум. Апсорпцију калцијума поремећују вишак масти, недостатак протеина, пост, строго вегетаријанство, недостатак магнезијума, фосфора и витамина Д, храна богата оксалном киселином (кислица, рабарбара, спанаћ, цвекла, чоколада), гастроинтестиналне болести (гастритис, ентеритис, колитис, пептични чир), болести панкреаса (дијабетес мелитус, панкреатитис), жучна кеса и жучни канали, штитна жлезда (гушавост, тиреотоксикоза, тироидитис), гинеколошке болести, посебно оне повезане са ендокрином патологијом, неки лекови, посебно ГЦС (преднизолон, бетаметазон, дексаметазон), левотироксин итд.

Витамини играју важну улогу у оптимизацији лечења пацијената са остеоартритисом са ризиком од развоја или већ развијеним остеопеничним синдромом.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]

Витамини у лечењу остеоартритиса и остеопеничног синдрома

1. Аскорбинска киселина:

• побољшава синтезу ГЦС-а у телу;
• смањује васкуларну пропустљивост;
• учествује у формирању основне супстанце везивног ткива;
• повећава антихијалуронидазну активност.

2. Биофлавоноиди:

• Они згушњавају и смањују пропустљивост зидова крвних судова, посебно капилара.

3. Витамин _Б5:

• учествује у ћелијским оксидационо-редукционим реакцијама;
• побољшава капиларни проток крви;
• нормализује секреторну функцију желуца.

4. Токоферол (витамин Е):

• спречава оксидацију незасићених масних киселина у липидима;
• утиче на биосинтезу ензима;
• побољшава функције васкуларног и нервног система.

5. Витамин Д и његови активни метаболити,

Један од праваца лечења секундарне остеопорозе је употреба ХРТ (естрогени, гестагени или комбиновани лекови, као и андрогени).

Међу естрогенима, естрадиол се најчешће користи, било у облику естерификованих облика (естрадиол валерат 20 мг, естрадиол сулфат) или коњугованих облика који садрже естрон, који се у организму претвара у естрадиол и естриол (ефекат траје још 1-2 месеца). Трансдермални облици се такође користе у монотерапији, на пример, естрадиол у облику 0,1% гела, чија је појединачна доза 0,05 или 0,1, што одговара 1 мг естрадиола (дневна доза), који добро делује, као и други трансдермални естрогени, код жена са синдромом хиперкоагулације, који се често јавља на позадини реуматоидног артритиса, системског еритематозног лупуса и других реуматских болести.

Поред тога, естрогенска ХРТ може смањити ризик од коронарне болести срца и рекурентног инфаркта миокарда (за 50-80%), климактеријских поремећаја (код 90-95% жена), побољшати тонус мишића и коже, смањити вероватноћу хиперпластичних процеса у материци и млечним жлездама, урогениталних поремећаја итд.

Приликом прописивања естрогенске ХРТ, неопходно је запамтити контраиндикације: анамнеза рака дојке, рак ендометријума, акутна болест јетре, порфирија, естроген-зависни тумори. Треба имати на уму да је повећање нивоа триглицерида у крви контраиндикација за оралну употребу ХРТ лекова, чак и на позадини нормалног нивоа холестерола; док за трансдермалну ХРТ нема такве контраиндикације. ХРТ-неутрална стања укључују: проширене вене, флебитис, епилепсију, бронхијалну астму, системске болести везивног ткива, системску атеросклерозу.

Стручњаци сматрају да све жене у постменопаузи које узимају ГЦС треба да примају ХРТ, осим ако постоје контраиндикације, при чему курс (за превенцију и лечење остеопорозе) траје 5-7 година.

Мушкарцима са гонадном инсуфицијенцијом (а у неким случајевима и женама) може се препоручити ХРТ са андрогенима - тестостерон пропионат 100-200 мг интрамускуларно једном на 2-4 недеље, тестостерон енантат итд.

Прогестогенски препарати укључују: Циклопрогинову (1-2 мг естрадиол валерата + 0,5 мг норгестрела), Климонорм (2 мг естрадиол валерата + 0,15 мг левоноргестрела), 17-ОН деривате прогестерона - Климен (2 мг естрадиол валерата + 1 мг ципротерон ацетата), Дивину (1-2 мг естрадиол ацетата + 10 мг медроксипрогестерона), имплантабилне дозне облике итд. Контраиндикација за употребу препарата ове групе је менингиом.

Денситометријско праћење током ХРТ-а је неопходно свака 3 месеца.

Копцитонин (ендогени полипептид који садржи 32 аминокиселинска остатка) такође има способност да спречи губитак коштане масе, а у високим дозама повећава садржај минерала у скелету. Антиресорптивни ефекат лека је последица специфичног везивања за рецепторе за калцитонин експримиране на остеокластима. Међутим, природа ефекта калцитонина на трабекуларну и кортикалну кост, као и његова ефикасност код остеопеничних стања код пацијената са РЗС (посебно на позадини узимања ГЦС) су донедавно били слабо проучавани у домаћој и страној литератури.

Тренутно се у клиничкој пракси користе четири врсте калцитонина: природни свињски калцитонин, синтетички људски, јегуљин и лососов калцитонин. Потоњи је нашао широку примену у Украјини у различитим областима медицине, укључујући реуматологију.

Довољно високу ефикасност калцитонина лососа (трговачки назив лека регистрован у Украјини - Миакалцик®) у лечењу остеопорозе у комбинацији са препаратима калцијума, витаминима групе Д и исхраном код пацијената са РЗС и остеопорозом потврђују резултати студија спроведених у Институту за кардиологију Н.Д. Стражеска УРЦ.

У последње време, концепт да се дејство антиостеопоротских лекова заснива на њиховој способности да позитивно утичу не само на „количину“ већ и на „квалитет“ коштаног ткива, постао је широко распрострањен. Овај концепт се показао посебно важним за објашњење механизама деловања и високе клиничке ефикасности синтетичког калцитонина лососа, који је један од најефикаснијих лекова чија је антиостеопоротска активност повезана са сузбијањем ресорпције костију. Штавише, уз високу антиостеопоротску активност, калцитонин лососа има широк спектар системских ефеката, што његову употребу чини посебно прикладном за остеопорозу која се развија на позадини других болести, укључујући остеоартрозу.

Од посебног интереса је проучавање аналгетских ефеката калцитонина. Имунореактивни калцитонин је идентификован у мозгу, цереброспиналној течности, хипофизи итд. Обележен са ¹²⁵ 1, калцитонин се неповратно везује за специфичне рецепторе локализоване у различитим можданим структурама, посебно у оним областима хипоталамуса које учествују у преносу и перцепцији бола. Важно је напоменути да централни аналгетски ефекти калцитонина подсећају на ефекте опиоидних аналгетика. Аналгетски потенцијал калцитонина може бити повезан са стимулацијом ослобађања ендогеног агониста опиоидних рецептора, бета-ендорфина. Интраназална примена калцитонина праћена је повећањем нивоа бета-ендорфина у крвној плазми. Аналгетски ефекат калцитонина је доказан у клиничким студијама синдрома бола различитих етиологија, укључујући реуматски бол. Штавише, подаци из недавних експерименталних студија указују да у експерименталној остеоартрози паса in vivo, калцитонин ефикасно сузбија производњу Pyr и D-Pyr, инхибира прогресију морфолошких промена у хрскавици и стимулише синтезу протеогликана in vitro. Ови подаци указују не само на симптоматски, већ и, могуће, модификујући ефекат миакалцика на прогресију остеоартрозе. Дакле, калцитонин је лек избора за остеопорозу праћену болом различитог порекла, укључујући остеоартритични, као и за комбинацију остеопорозе и остеоартрозе. Поред тога, способност калцитонина да инхибира желудачну секрецију је важно својство лека у вези са превенцијом и лечењем „лековитих“ чирева (НСАИЛ гастропатија) код пацијената са остеоартрозом који дуго узимају НСАИЛ.

Једна од перспективних класа антиостеопоротских лекова су бисфосфосфоти - аналози неорганског пирофосфата, ендогеног регулатора метаболизма костију. Лекови ове групе су стабилни, не метаболишу се, али имају висок афинитет за калцијум фосфат и, самим тим, за кост, што олакшава њихово брзо уклањање из крви и омогућава им да буду укључени у калцификована ткива. Њихова дистрибуција у костима је нехомогена: таложе се углавном на местима формирања нове кости.

У фармакотерапији остеопорозе повезане са упалом, бисфосфонати играју значајну улогу као лекови са одређеним антиинфламаторним својствима, сузбијајући развој упале зглобова и разарање зглобова у различитим експерименталним моделима артритиса. За неке бисфосфонате је показано да су у стању да смање синтезу TNF-α, IL-1, IL-6.

Ефикасност и безбедност ових лекова у одржавању коштане масе скелета и спречавању прелома су доказане. Међутим, различита структура лекова у овој класи одређује њихове различите антиресорптивне способности и однос ефикасности и токсичности. Утврђено је да имају инхибиторно својство у односу на ресорпцију костију посредовану остеокластима. Међутим, јака и продужена инхибиција ресорпције, постигнута дуготрајном употребом бисфосфоната, може изазвати кршење формирања костију и, последично, повећање њене крхкости, и повећати ризик од прелома (што је доказано за етидронат итд.). Потентнији бисфосфонати са значајним терапијским интервалом између доза које инхибирају ресорпцију костију и доза потенцијално способних да поремете минерализацију укључују алендронат и тилудронску киселину - бисфосфонате нове генерације са јаким инхибиторним дејством на ресорпцију костију и позитивним ефектом на формирање костију.

Најчешћи нежељени ефекти бисфосфоната су мање гастроинтестиналне сметње које не захтевају прекид узимања лека. Поред тога, код бисфосфоната прве генерације могу се јавити дефекти минерализације и остеомалација, тј. поремећаји квалитета костију.

Што се тиче интеракције антиостеопоротских лекова са најчешће коришћеним НСАИЛ у лечењу, доказано је одсуство међусобног утицаја на фармакокинетику бисфосфоната и НСАИЛ, са изузетком индометацина. Оптималан избор НСАИЛ је веома важан. У Уралском регионалном центру спроведена је упоредна студија ефикасности и безбедности употребе НСАИЛ у комплексној терапији пацијената са реуматоидним артритисом (остеоартроза и реуматоидни артритис) - мелоксикам (Мовалис), натријум диклофенак и флурбипрофен, која је обухватала преглед пацијената ОФА методом на почетку лечења и након 12 месеци.

Код пацијената који су примали мелоксикам или диклофенак, стопа губитка коштаних минерала (и у сунђерастом и у компактном облику) била је нижа него код оних који су примали флурбипрофен, што је било у корелацији са израженијом позитивном динамиком лабораторијских параметара активности инфламаторног процеса.

Динамика МПЦ према подацима ОФА (А%) код пацијената са РЗС

НСАИЛ	Спужвасто коштано ткиво	Компактно коштано ткиво
Мелоксикам (15 мг/дан)	-6,2%	-2,5%
Диклофенак (150 мг/дан)	-4,7%	-2,7%
Флурбипрофен (200 мг/дан)	-8,0%	-5,1%

Дакле, заштитни ефекат НСАИЛ-а на коштано ткиво код реуматоидног артритиса може се објаснити њиховим смањењем активности инфламаторног процеса праћеног аутоимуном компонентом, односно њихова антиинфламаторна својства могу додатно пружити заштитни ефекат на деминерализацију коштаног ткива, посебно на позадини употребе ГЦС-а.

У закључку, формулисаћемо неке принципе превентивних и терапијских мера за секундарну остеопорозу код пацијената са остеоартритисом:

1. Смањење негативног утицаја фактора на развој остеопорозе као што су пушење, злоупотреба алкохола, седентарни начин живота, продужени пост итд.
2. Правовремено лечење истовремене патологије која утиче на метаболизам костију - хипертиреоза, хиперпаратиреоза итд.
3. Одржавање и одржавање позитивног калцијумовог баланса (исхрана, додатни унос калцијумових суплемената у комбинацији са витамином Д или његовим активним метаболитима).
4. У одсуству контраиндикација, прописивање лекова за ХРТ женама у постменопаузалном периоду; у пременопаузалном периоду, у случају поремећаја оваријалног и менструалног циклуса - праћење 17β-естрадиола и, ако је потребно, ХРТ (укључујући андрогене, узимајући у обзир хормонски профил).
5. Код мушкараца - контрола нивоа тестостерона; ако је потребно - андрогенска ХРТ.
6. Спровођење контролног дензитометријског прегледа пацијената са остеоартритисом који припадају ризичној групи.
7. Годишње дензитометријско праћење индекса МНК и МПК код пацијената са остеоартритисом и дијагностикованом остеопорозом.

Праћење антиостеопоротске терапије за остеопорозу

Р. Сивители и др. (1988) су приметили значајно повећање костне масе кичме након терапије калцитонином током 1 године, док код особа са ниским метаболизмом костију слична терапија није довела до повећања коштане масе. Аутори сугеришу да пацијенти са повећаним метаболизмом костију, које карактерише повећан ниво остеокалцина и хидроксипролина, имају повољнију прогнозу у односу на терапију калцитонином. Већа ефикасност других антиресорптивних средстава (терапија замене естрогеном, бисфосфонати) у лечењу остеопорозе код пацијената са повећаним метаболизмом костију остаје недоказана.

Антиресорптивни агенси као што су терапија замене естрогеном и бисфосфонати изазивају значајно, али реверзибилно смањење маркера ресорпције и формирања костију. На основу прецизног мерења коштане масе дензитометријским методама и очекиваног нивоа промене коштане масе изазване антиресорптивном терапијом, тек након 2 године може се утврдити да ли је лечење код одређеног пацијента ефикасно, односно да ли се коштана маса поуздано повећава. Многе студије су показале значајну корелацију између раних промена (након 3-6 месеци) маркера формирања и/или ресорпције костију и одложених (више од 1 године - 2 године) промена коштане масе према дензитометријским студијама (у радијусу, кичми или у целом скелету) код пацијената лечених антиресорптивним агенсима као што су естрогени или бисфосфонати. Коефицијенти корелације у овим студијама били су константно око -0,5. Ово је навело ауторе да претпоставе да на индивидуалном нивоу, маркери коштаног обрта можда нису у стању да прецизно предвиде одложене промене коштане масе. Међутим, увођењем ограничавајућег прага за поуздано смањење коштаних маркера након 6 месеци (30-60% или више у зависности од тачности мерења), могуће је одмах након почетка лечења идентификовати већину пацијената који ће реаговати повећањем коштане масе након 2 године са веома ниском стопом лажно позитивних и лажно негативних резултата.

Дакле, поновљена мерења осетљивих и специфичних маркера (формирање или ресорпција) 3-6 месеци након почетка антиостеопоротске терапије вероватно су прихватљива за праћење реуматолошких пацијената са остеопорозом, посебно зато што се ефекти таквог лечења могу открити чак и пре појаве промена у БМД.

Наведени литературни подаци, као и резултати наших студија, потврђују релевантност проблема остеопеничног синдрома код остеоартрозе. Комбиновани развој остеопорозе и остеоартрозе значајно погоршава квалитет живота, а вероватно и очекивани животни век пацијената, посебно старијих и старијих особа.

Наглашавамо важност спровођења дензитометријског и биохемијског праћења стања коштане сржи ради процене динамике, као и ефикасности коришћених лекова, пре свега НСАИЛ.

[ 27 ], [ 28 ]