Ривастигмин

Ривастигмин ублажава дефиците у когнитивним функцијама услед оштећене холинергичке трансмисије код деменције услед Алцхајмерове или Паркинсонове болести.

Индикације Ривастигмин

Симптоматско лечење благе до умерене деменције услед Алцхајмерове болести.

Симптоматско лечење благе до умерене деменције код пацијената са идиопатском Паркинсоновом болешћу.

Образац за издавање

• 1 капсула садржи ривастигмин хидротартрат 2,4 мг, што је еквивалентно 1,5 мг ривастигмина, или ривастигмин хидротартрат 4,8 мг, што је еквивалентно 3 мг ривастигмина;
• Помоћне супстанце: микрокристална целулоза, хипромелоза, безводни колоидни силицијум диоксид, магнезијум стеарат;
• Омотач капсуле: желатин, натријум-лаурил-сулфат, жути оксид гвожђа (Е 172), црвени оксид гвожђа (Е 172) (капсуле од 3 мг), титанијум-диоксид (Е 171).

Дозни облик. Тврде капсуле.

Основна физичко-хемијска својства:

• Тврде капсуле 1,5 мг: тврде желатинске капсуле са непрозирним телом и поклопцем жуте боје; садржај капсуле - прах скоро беле до благо жуте боје;
• Тврде капсуле 3 мг: тврде желатинске капсуле са непрозирним телом и наранџастом капицом; садржај капсуле - прах скоро беле до благо жуте боје.

Фармакодинамика

Ривастигмин је инхибитор ацетил- и бутирилхолинестеразе карбаматног типа; сматра се да подстиче холинергичку трансмисију успоравањем разградње ацетилхолина ослобођеног из холинергичких неурона са неометаном функцијом.

Ривастигмин интерагује са циљним ензимима формирајући ковалентни комплекс који привремено инактивира ензиме. Код здравих младих мушкараца, орална доза од 3 мг смањује активност ацетилхолинестеразе (АХЕ) у цереброспиналној течности (ЦСТ) за приближно 40% током првих 1,5 сат. Активност ензима се враћа на основне вредности приближно 9 сати након што се постигне максимални инхибиторни ефекат. Код пацијената са Алцхајмеровом болешћу, супресија активности АХЕ ривастигмином у ЦСТ била је зависна од дозе, до највише проучаване дозе, 6 мг два пута дневно. Супресија активности бутирилхолинестеразе у ЦСТ код 14 пацијената са Алцхајмеровом болешћу лечених ривастигмином била је слична супресији активности АХЕ.

Фармакокинетика

Апсорпција: Ривастигмин се брзо и потпуно апсорбује. Максимална концентрација (Cmax) у плазми се достиже за приближно 1 сат. Као последица интеракције лека са циљним ензимом, може се очекивати око 1,5 пута већа биорасположивост него са повећањем дозе. Апсолутна биорасположивост након примене дозе

3 мг - приближно 36% ± 13%. Примена ривастигмина са храном успорава апсорпцију (tmax) за 90 минута, смањује Cmax и повећава AUC за приближно 30%.

Дистрибуција: Везивање ривастигмина за протеине је око 40%. Лако пролази кроз крвно-мождану баријеру; привидни волумен дистрибуције је 1,8 - 2,7 л/кг.

Метаболизам -- Ривастигмин се брзо и екстензивно конвертује (полуживот у плазми је приближно 1 сат), углавном хидролизом, у декарбамиловани производ посредован холинестеразом. Ин витро, овај метаболит благо инхибира ацетилхолинестеразу (< 10%).

На основу ин витро студија, не очекује се фармакокинетичка интеракција са лековима који се метаболишу следећим цитохром изоензимима: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 или CYP2B6. На основу података из ин витро експеримената и студија на животињама, главни изоензими цитохрома P450 су минимално укључени у метаболизам ривастигмина. Укупни клиренс ривастигмина из плазме након интравенске примене у дози од 0,2 мг био је приближно 130 Л/сат и смањио се на 70 Л/сат након интравенске дозе од 2,7 мг.

Елиминација: Ривастигмин се не налази непромењен у урину; главни пут излучивања је бубрежна екскреција у облику метаболита. Након примене l4C-ривастигмина, бубрежна екскреција је била брза и скоро потпуна (> 90%) у року од 24 сата.

Мање од 1% примењене дозе се излучује фецесом. Није откривена акумулација ривастигмина или његовог декарбамилованог метаболита код пацијената са Алцхајмеровом болешћу.

Фармакокинетичка анализа је показала да је примена никотина повећала орални клиренс ривастигмина за 23% код пацијената са Алцхајмеровом болешћу након примене ривастигмина у капсулама у дозама до 12 мг/дан.

Старије одрасле особе -- Док је биорасположивост ривастигмина код старијих особа већа него код младих здравих добровољаца, студије код пацијената са Алцхајмеровом болешћу старости од 50 до 92 године нису показале промену биорасположивости са годинама.

Пацијенти са дисфункцијом јетре. Код пацијената са благом до умереном дисфункцијом јетре, Cmax ривастигмина је био око 60% већи, а AUC - више него двоструко већи него код здравих испитаника.

Пацијенти са оштећеном функцијом бубрега: код пацијената са умереним оштећењем бубрега, Cmax и AUC ривастигмина били су више него двоструко већи него код здравих испитаника. Међутим, нису примећене промене у Cmax и AUC ривастигмина код пацијената са тешким оштећењем бубрега.

Дозирање и администрација

Лечење треба да започне и надгледа лекар са искуством у дијагностици и лечењу Алцхајмерове деменције или деменције услед Паркинсонове болести. Дијагноза треба да се постави у складу са важећим смерницама. Терапију ривастигмином треба започети само када су доступни неговатељи који редовно прате унос лекова код пацијента.

Ривастигмин се узима 2 пута дневно, ујутру и увече, заједно са оброком. Капсуле треба прогутати целе.

Почетна доза је 1,5 мг 2 пута дневно.

Титрација дозе: почетна доза је 1,5 мг два пута дневно. Ако се ова доза добро подноси, након најмање две недеље лечења, може се повећати на 3 мг два пута дневно. Накнадно повећање на 4,5 мг, а затим на 6 мг два пута дневно треба да се заснива на доброј подношљивости тренутне дозе и дозвољено је најраније након две недеље лечења овом дозом.

Ако се код пацијената са деменцијом услед Паркинсонове болести јаве нежељене реакције (нпр. мучнина, повраћање, бол у стомаку или смањен апетит), губитак тежине или погоршање екстрапирамидалних симптома (нпр. тремор), можете покушати да прескочите једну или више доза. Ако нежељене реакције не нестану, дневну дозу треба привремено смањити на претходну добро подношљиву дозу или лечење треба обуставити.

Доза одржавања: ефикасна доза је 3-6 мг 2 пута дневно.

Да би се постигао максимални терапијски ефекат, пацијенти треба да користе највећу добро подношљиву дозу. Препоручена максимална доза је 6 мг 2 пута дневно.

Лечење одржавања може се наставити све док је од користи за пацијента. Сходно томе, клиничку корист од ривастигмина треба редовно преиспитати, посебно код пацијената који примају дозу мању од 3 мг два пута дневно. Ако се тежина симптома деменције не смањи након 3 месеца лечења, лечење треба прекинути. Поред тога, треба размотрити прекид лечења ако се више не примећују знаци терапијског ефекта.

Индивидуални одговор на ривастигмин се не може предвидети. Међутим, најбољи ефекат лечења је примећен код пацијената са Паркинсоновом болешћу са умерено тешком деменцијом и код пацијената са Паркинсоновом болешћу са визуелним халуцинацијама.

Нису спроведена клиничка испитивања која су трајала дуже од 6 месеци ради проучавања терапеутског ефекта.

Наставак терапије.

Ако је лечење прекинуто дуже од три дана, треба га наставити са дозом од 1,5 мг два пута дневно. Дозу затим треба титрирати као што је горе описано.

Дисфункција бубрега и јетре.

Због повећаног дејства лека код благе до умерене бубрежне и хепатичне инсуфицијенције, препоручује се прецизно прилагођавање дозе титрацијом према индивидуалној толеранцији. Капсуле Ривастигмин Орион могу се користити код пацијената са тешким оштећењем јетре, под условом пажљивог праћења.

Деца: Ривастигмин није индикован за употребу код деце.

Користите Ривастигмин током трудноће

Код животиња ривастигмин и/или метаболити продиру кроз плаценту. Не постоје клинички подаци о употреби ривастигмина током трудноће. Током пери- и постнаталних студија на животињама примећено је продужење трудноће. Ривастигмин не треба користити код трудница осим ако није апсолутно неопходно.

Период дојења: Утврђено је да се ривастигмин излучује у млеко код животиња. Није познато да ли се ривастигмин излучује у мајчино млеко. Стога, жене које примају ривастигмин не би требало да доје.

Плодност: Студије на животињама нису показале нежељене ефекте на фертилитет и развој ембриона и фетуса. Утицај ривастигмина на фертилитет код људи није познат.

Контраиндикације

Овај лек је контраиндикован код пацијената са познатом преосетљивошћу на ривастигмин, друге деривате карбамата или било који од помоћних састојака у формулацији.

Контактни алергијски дерматитис у анамнези, који се јавио на позадини примене лека који садржи ривастигмин у облику фластера.

Последице Ривастигмин

Најчешће нежељене реакције укључују гастроинтестиналне поремећаје, укључујући мучнину (38%) и повраћање (23%), посебно током титрације дозе. Клиничке студије су показале да су жене подложније гастроинтестиналним нежељеним реакцијама и губитку тежине него мушкарци.

Учесталост нежељених реакција је категорисана на следећи начин: веома честа (≥1/10); честа (≥1/100, <1/10); ретка (≥1/1000, <1/100); ретка (≥1/10000 до <1/1000); веома ретка (<1/10000); непозната учесталост (не може се утврдити из доступних података).

Код пацијената са деменцијом услед Алцхајмерове болести, током лечења ривастигмином примећене су нежељене реакције:

Инфекције и инфекције.

Веома ретко: инфекције уринарног тракта.

Ментални поремећаји.

Често: узнемиреност, конфузија, ноћне море, анксиозност.

Ретко: несаница, депресија.

Веома ретко: халуцинације.

Непозната учесталост: агресија, немир.

Страна нервног система.

Веома често: вртоглавица.

Често: главобоља, поспаност, тремор.

Ретко: синкопа.

Ретко: напади.

Веома ретко: екстрапирамидални симптоми (укључујући погоршање Паркинсонове болести).

Кардиоваскуларни систем.

Ретко: ангина пекторис.

Веома ретко: аритмије (укључујући брадикардију, блок атријално-вентрикуларног чвора, атријалну фибрилацију и тахикардију), артеријска хипертензија.

Непозната учесталост: синдром слабости синусног чвора.

Гастроинтестинални тракт.

Веома често: мучнина, повраћање, дијареја.

Често: бол у стомаку и диспепсија.

Ретко: чир на желуцу и дванаестопалачном цреву.

Изузетно ретко: крварење из гастроинтестиналног тракта, панкреатитис.

Непозната учесталост: неки случајеви јаког повраћања повезани су са руптуром једњака.

Метаболички и нутритивни поремећаји.

Веома често: анорексија.

Често: смањен апетит.

Непозната учесталост: дехидрација.

Хепатобилијарни систем.

Ретко: повишење хепатичних параметара.

Непозната учесталост: хепатитис.

Кожа и поткожно ткиво.

Често: повећано знојење.

Ретко: осип.

Непозната учесталост: пруритус, алергијски дерматитис (дисеминирани).

Општи поремећаји.

Често: повећан умор, астенија, малаксалост.

Ретко: случајан пад.

Резултати истраживања.

Често: смањење телесне тежине.

Код пацијената са деменцијом услед Паркинсонове болести, током лечења ривастигмином примећене су нежељене реакције:

Ментални поремећаји.

Често: несаница, анксиозност, немир, халуцинације, депресија.

Непозната учесталост: агресија.

Страна нервног система.

Веома често: тремор.

Често: вртоглавица, поспаност, главобоља, погоршање Паркинсонове болести, брадикинезија, дискинезија, хипокинезија, феномен зупчаника.

Ретко: дистонија.

Кардиоваскуларни систем.

Често: брадикардија, артеријска хипертензија.

Ретко: атријална фибрилација, блок атријално-вентрикуларног чвора, артеријска хипотензија.

Непозната учесталост: синдром слабости синусног чвора.

Гастроинтестинални тракт.

Веома често: мучнина, повраћање.

Често: дијареја, смањен апетит, бол у стомаку и диспепсија, повећано лучење пљувачке.

Хепатобилијарни систем.

Непозната учесталост: хепатитис.

Кожа и поткожно ткиво.

Често: повећано знојење.

Непозната учесталост: алергијски дерматитис (дисеминирани).

Мускулоскелетни систем и везивно ткиво:

Често: ригидност мишића.

Метаболички и нутритивни поремећаји.

Често: анорексија, дехидрација.

Општи поремећаји.

Веома често: случајан пад.

Често: повећан умор, астенија, поремећај хода, паркинсонски ход.

Прекомерна доза

Симптоми: већина случајева предозирања није показала никакве клиничке знаке или симптоме, а скоро сви пацијенти су наставили лечење ривастигмином у року од 24 сата.

Код умерених тровања, пријављена је холинергичка токсичност са мускаринским симптомима као што су миоза, црвенило, дигестивни поремећаји укључујући бол у стомаку, мучнину, повраћање и дијареју, брадикардија, бронхоспазам и повећана бронхијална секреција, хиперхидроза, невољно мокрење и/или дефекација, лакримација, хипотензија и хиперсекреција пљувачке.

У тежим случајевима могу се развити ефекти никотина као што су мишићна слабост, фасцикулације, напади и респираторни застој са могућом смрћу.

Поред тога, у постмаркетиншком периоду примећене су појаве вртоглавице, тремора, главобоље, поспаности, конфузије, артеријске хипертензије, халуцинација и малаксалости.

Лечење: с обзиром на то да је полуживот ривастигмина из крвне плазме приближно 1 сат, а трајање инхибиције ацетилхолинестеразе приближно 9 сати, у случајевима асимптоматског предозирања не препоручује се узимање следеће дозе ривастигмина у року од 24 сата. У случају предозирања са јаком мучнином и повраћањем, треба размотрити антиеметике. У случају других нежељених догађаја, треба применити симптоматску терапију.

Атропин се може применити у случају тешког предозирања. Препоручена почетна доза атропин сулфата је 0,03 мг/кг са накнадним повећањима у зависности од клиничких знакова. Употреба скополамина као антидота се не препоручује.

Интеракције са другим лековима

Као инхибитор холинестеразе, ривастигмин може повећати дејство мишићних релаксаната као што је сукцинилхолин током анестезије. Саветује се опрез при избору анестетика. Ако је потребно, може се размотрити прилагођавање дозе или привремени прекид лечења.

Због својих фармакодинамичких ефеката, ривастигмин се не сме користити са другим холиномиметицима; такође може да интерагује са антихолинергичким лековима као што су оксибутинин, толтеродин.

Адитивни ефекти који доводе до брадикардије (што може довести до синкопе) пријављени су код комбиноване употребе различитих бета-блокатора (укључујући атенолол) и ривастигмина. Највећи ризик је повезан са кардиоваскуларним бета-блокаторима, али је било и извештаја о пацијентима који су користили друге бета-блокаторе. Стога је потребан опрез при комбиновању ривастигмина са бета-блокаторима, као и са другим лековима који изазивају брадикардију (нпр. антиаритмички агенси класе III, антагонисти калцијумових канала, дигиталис гликозиди, пилокарпин).

Пошто је брадикардија фактор ризика за развој пароксизмалне вентрикуларне тахикардије (torsades de pointes), комбинујте ривастигмин са лековима који могу довести до пароксизмалне вентрикуларне тахикардије (torsades de pointes), као што су антипсихотици, тј. Неки фенотиазини (хлорпромазин, левомепромазин), бензамид (сулпирид, султоприд, амисулприд, тиаприд, вералиприд), пимозид, халоперидол, дроперидол, цисаприд, циталопрам, дифенамил, еритромицин интравенски, халофантрин, мизоластин, метадон, пентамидин и моксифлоксацин треба користити са опрезом и по потреби треба обавити клиничко праћење (ЕКГ).

Током студија на здравим добровољцима нису пронађене фармакокинетске интеракције између ривастигмина и дигоксина, варфарина, диазепама или флуксетина. Ривастигмин не утиче на повећање протромбинског времена под дејством варфарина. При истовременој примени дигоксина и ривастигмина није откривен нежељени ефекат на срчану проводљивост.

Метаболичке интеракције изгледају мало вероватне, иако ривастигмин може инхибирати метаболизам других лекова посредован бутирилхолинестеразом.

Услови складиштења

Чувати на температури не вишој од 25 °C, ван домашаја деце.

Посебна упутства

Учесталост и тежина нежељених реакција обично се повећавају са повећањем дозе. Ако се лечење прекине дуже од неколико дана, треба га наставити у дози од 1,5 мг два пута дневно како би се смањила вероватноћа нежељених реакција (нпр. повраћање).

Током пострегистрационе употребе лека, добијени су подаци о развоју алергијског дерматитиса (дисеминираног) код неких пацијената при коришћењу ривастигмина, без обзира на начин примене (орални, трансдермални). У тим случајевима, употребу лека треба прекинути.

Пацијенте и њихове неговатеље треба на одговарајући начин обавестити о могућности развоја релевантних реакција.

Титрација дозе: нежељене реакције (нпр. артеријска хипертензија и халуцинације код пацијената са деменцијом услед Алцхајмерове болести и погоршање екстрапирамидалних симптома, посебно тремора, код пацијената са деменцијом услед Паркинсонове болести) примећене су убрзо након повећања дозе. Могу се смањити након смањења дозе. У другим случајевима, лек је прекинут.

Гастроинтестинални поремећаји, као што су мучнина и повраћање, примећени су посебно на почетку лечења и са повећањем дозе. Нежељене реакције су чешће код жена.

Код пацијената који развију знаке дехидрације, као резултат продужене дијареје или повраћања, препоручује се интравенска примена течности и смањење дозе или прекид лечења ривастигмином због могућег ризика од озбиљних компликација.

Код Алцхајмерове болести може доћи до смањења телесне тежине повезаног са употребом инхибитора холинестеразе, укључујући ривастигмин. Тежину пацијента треба пратити током терапије.

У случају јаког повраћања повезаног са лечењем ривастигмином, препоручује се одговарајуће прилагођавање дозе. Неки случајеви јаког повраћања повезани су са руптуром једњака. Такве појаве су посебно примећене након повећања дозе или употребе високих доза ривастигмина.

Ривастигмин може довести до брадикардије, што је фактор ризика за развој пароксизмалне вентрикуларне торсаде де поинтес, углавном код пацијената са факторима ризика. Лек треба користити са опрезом код пацијената са повећаним ризиком од развоја пароксизмалне вентрикуларне торсаде де поинтес (торсаде де поинтес), нпр. пацијенти са некомпензованом срчаном инсуфицијенцијом, пацијенти који су недавно претрпели инфаркт миокарда, пацијенти са брадиаритмијом, склоношћу ка хипокалемији или хипомагнеземији или код истовременог лечења са лековима који индукују QT интервал и/или са пароксизмалном вентрикуларном тахикардијом (торсаде де поинтес).

Као и код других холиномиметика, потребан је опрез приликом прописивања ривастигмина пацијентима са синдромом слабости синусног чвора или поремећајима проводљивости (блок синусног чвора, блок атријал-вентрикуларног чвора).

Као и друге холинергичке супстанце, ривастигмин може повећати лучење желудачног сока. Потребан је опрез приликом прописивања лека пацијентима са активним чиром на желуцу или дванаестопалачном цреву или предиспозицијом за ова стања.

Инхибиторе холинестеразе треба примењивати са опрезом код пацијената са историјом астме или опструктивне плућне болести.

Холиномиметици могу изазвати или погоршати опструкцију уринарног тракта и нападе. Потребан је опрез при лечењу пацијената предиспонираних на ове патологије.

Могућност употребе ривастигмина код пацијената са тешком деменцијом услед Алцхајмерове или Паркинсонове болести, других врста деменције или других врста оштећења памћења (нпр. пад когнитивних функција повезан са старењем) није испитивана.

Као и други холиномиметици, ривастигмин може погоршати или изазвати екстрапирамидалне симптоме. Код пацијената са деменцијом услед Паркинсонове болести забележени су случајеви погоршања (укључујући брадикинезију, дискинезију, поремећаје хода) и повећану учесталост тремора. У неким случајевима, терапија ривастигмином је морала бити прекинута због ових појава (наиме, стопа повлачења лека због тремора била је 1,7% у групи која је примала ривастигмин и 0% у групи која је примала плацебо). Препоручује се клиничко праћење ових догађаја.

Пацијенти са оштећеном функцијом јетре и бубрега

Чешћи развој нежељених реакција може се приметити код пацијената са клинички значајном дисфункцијом јетре и бубрега. Препоручује се пажљиво титрирање дозе ривастигмина према индивидуалној подношљивости код ове категорије пацијената. Употреба ривастигмина код пацијената са тешком дисфункцијом јетре није проучавана.

Пацијенти са телесном тежином мањом од 50 кг

Пацијенти са телесном тежином мањом од 50 кг су склонији развоју нежељених реакција, тако да постоји велика вероватноћа прекида лечења леком код таквих пацијената.

Способност утицања на брзину реакције приликом вожње моторних превозних средстава или других механизама.

Алцхајмерова болест може довести до постепеног погоршања способности вожње и руковања машинама. Поред тога, ривастигмин може изазвати вртоглавицу и поспаност, посебно на почетку лечења и са повећањем дозе. Као резултат тога, ривастигмин има безначајан или умерен утицај на способност вожње возила и руковања механизмима. Стога, способност пацијената са деменцијом који примају ривастигмин да возе моторна возила или управљају сложеним механизмима треба периодично да процењује лекар.

Рок трајања

5 година.