Антихипоксанти

Антихипоксанти су лекови који могу спречити, смањити или елиминисати манифестације хипоксије одржавањем енергетског метаболизма у режиму довољном да очува структуру и функционалну активност ћелије барем на нивоу дозвољеног минимума.

Један од универзалних патолошких процеса на ћелијском нивоу у свим критичним стањима је хипоксични синдром. У клиничким условима, „чиста“ хипоксија је ретка, најчешће компликује ток основне болести (шок, масивни губитак крви, респираторна инсуфицијенција различитог порекла, срчана инсуфицијенција, коматозна стања, колаптоидне реакције, фетална хипоксија током трудноће, порођаја, анемије, хируршких интервенција итд.).

Термин „хипоксија“ односи се на стања у којима је снабдевање ћелијом О2 или коришћење О2 у ћелији недовољно за одржавање оптималне производње енергије.

Енергетски недостатак, који је у основи било ког облика хипоксије, доводи до квалитативно уједначених метаболичких и структурних померања у различитим органима и ткивима. Неповратне промене и ћелијска смрт током хипоксије узроковане су поремећајем многих метаболичких путева у цитоплазми и митохондријама, појавом ацидозе, активацијом оксидације слободних радикала, оштећењем биолошких мембрана, што утиче и на липидни двослој и на мембранске протеине, укључујући ензиме. Истовремено, недовољна производња енергије у митохондријама током хипоксије изазива развој разних неповољних померања, која заузврат нарушавају функције митохондрија и доводе до још већег енергетског недостатка, што на крају може изазвати неповратна оштећења и смрт ћелије.

Кршење ћелијске енергетске хомеостазе као кључне карике у формирању хипоксичног синдрома представља изазов за фармакологију да развије средства која нормализују енергетски метаболизам.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Шта су антихипоксанти?

Први високо ефикасни антихипоксанти створени су 60-их година. Први лек ове врсте био је гутимин (гуанилтиоуреа). Приликом модификације молекула гутимина показан је посебан значај присуства сумпора у његовом саставу, јер је његова замена са О2 или селеном потпуно уклонила заштитни ефекат гутимина током хипоксије. Стога су даља истраживања ишла путем стварања једињења која садрже сумпор и довела су до синтезе још активнијег антихипоксанта амтизола (3,5-диамино-1,2,4-тиадиазол).

Примена амтизола у првих 15-20 минута након масивног губитка крви довела је у експерименту до смањења величине кисеоничког дуга и прилично ефикасне активације заштитних компензаторних механизама, што је допринело бољој толеранцији губитка крви на позадини критичног смањења запремине циркулишуће крви.

Употреба амтизола у клиничким условима омогућила нам је да извучемо сличан закључак о важности његове ране примене ради повећања ефикасности трансфузионе терапије код масивног губитка крви и спречавања тешких поремећаја у виталним органима. Код таквих пацијената, након употребе амтизола, моторичка активност се рано повећавала, диспнеја и тахикардија су се смањивале, а проток крви се враћао у нормалу. Важно је напоменути да ниједан од пацијената није имао гнојне компликације након операције. То је због способности амтизола да ограничи формирање посттрауматске имунодепресије и смањи ризик од инфективних компликација тешких механичких повреда.

Амтизол и гутимин изазивају изражене заштитне ефекте респираторне хипоксије. Амтизол смањује снабдевање ткива кисеоником и због тога побољшава стање оперисаних пацијената, повећава њихову моторичку активност у раним фазама постоперативног периода.

Гутимин показује јасан нефропротективни ефекат код бубрежне исхемије у експериментима и клиничким студијама.

Дакле, експериментални и клинички материјал ће пружити основу за следеће опште закључке.

1. Препарати попут гутимина и амтизола имају прави заштитни ефекат у условима недостатка кисеоника различитог порекла, што ствара основу за успешно спровођење других врста терапије, чија се ефикасност повећава на позадини употребе антихипоксаната, што је често од одлучујућег значаја за очување живота пацијента у критичним ситуацијама.
2. Антихипоксанти делују на ћелијском нивоу, а не на системском. То се изражава у способности одржавања функција и структуре различитих органа у условима регионалне хипоксије, утичући само на појединачне органе.
3. Клиничка употреба антихипоксаната захтева темељно проучавање механизама њиховог заштитног дејства како би се разјасниле и прошириле индикације за употребу, развој нових, активнијих лекова и могућих комбинација.

Механизам деловања гутимина и амтизола је сложен и није у потпуности схваћен. Низ фактора је важан у спровођењу антихипоксичног дејства ових лекова:

1. Смањење потреба тела (органа) за кисеоником, што је очигледно засновано на економичном коришћењу кисеоника. Ово може бити последица сузбијања нефосфорилишућих врста оксидације; посебно је утврђено да су гутимин и амтизол способни да сузбију процесе микрозомалне оксидације у јетри. Ови антихипоксанти такође инхибирају реакције оксидације слободних радикала у различитим органима и ткивима. Економизација О2 може се јавити и као резултат потпуног смањења респираторне контроле у свим ћелијама.
2. Одржавање гликолизе у условима њеног брзог самоограничавања током хипоксије услед акумулације вишка лактата, развоја ацидозе и исцрпљивања резерве НАД-а.
3. Одржавање митохондријалне структуре и функције током хипоксије.
4. Заштита биолошких мембрана.

Сви антихипоксанти утичу на процесе оксидације слободних радикала и ендогени антиоксидативни систем у већој или мањој мери. Овај ефекат се састоји од директног или индиректног антиоксидативног дејства. Индиректно дејство је својствено свим антихипоксантима, док директно дејство може бити одсутно. Индиректни, секундарни антиоксидативни ефекат произилази из главног дејства антихипоксаната - одржавања довољно високог енергетског потенцијала ћелија са дефицитом О2, што заузврат спречава негативне метаболичке промене, које на крају доводе до активације процеса оксидације слободних радикала и инхибиције антиоксидативног система. Амтизол има и индиректне и директне антиоксидативне ефекте, док гутимин има знатно слабији директан ефекат.

Одређени допринос антиоксидативном ефекту даје и способност гутимина и амтизола да инхибирају липолизу и тиме смањују количину слободних масних киселина које би могле да подлегну пероксидацији.

Укупни антиоксидативни ефекат ових антихипоксаната манифестује се смањењем акумулације липидних хидропероксида, диенских коњугата и малонског диалдехида у ткивима; такође је инхибирано смањење садржаја редукованог глутатиона и активности супероксид дисмутазе и каталазе.

Дакле, резултати експерименталних и клиничких студија указују на перспективе развоја антихипоксанса. Тренутно је створен нови дозни облик амтизола у облику лиофилизованог препарата у бочицама. До сада је широм света познато само неколико препарата који се користе у медицинској пракси са антихипоксичним дејством. На пример, триметазидин (предуктал компаније Сервије) је описан као једини антихипоксант који доследно показује заштитна својства код свих облика исхемијске болести срца, није инфериорни или супериорни по активности у односу на најефикасније познате антихипоксично средство прве линије (нитрати, ß-блокатори и антагонисти калцијума).

Још један познати антихипоксант је природни носач електрона у респираторном ланцу, цитохром ц. Егзогени цитохром ц је способан да интерагује са митохондријама којима недостаје цитохром ц и стимулише њихову функционалну активност. Способност цитохрома ц да продре кроз оштећене биолошке мембране и стимулише процесе производње енергије у ћелији је чврсто утврђена чињеница.

Важно је напоменути да су под нормалним физиолошким условима биолошке мембране слабо пропустљиве за егзогени цитохром ц.

Још једна природна компонента митохондријалног респираторног ланца, убикинон (убинон), такође почиње да се користи у медицинској пракси.

У праксу се уводи и антихипоксант олифен, синтетички полихинон. Олифен је ефикасан код патолошких стања са хипоксичним синдромом, али је упоредна студија олифена и амтизола показала већу терапеутску активност и безбедност амтизола. Створен је антихипоксант мексидол, сукцинат антиоксиданса емоксипина.

Неки представници групе такозваних једињења која дају енергију имају изражену антихипоксичну активност, пре свега креатин фосфат, који обезбеђује анаеробну ресинтезу АТП-а током хипоксије. Препарати креатин фосфата (неотон) у високим дозама (око 10-15 г по 1 инфузији) показали су се корисним код инфаркта миокарда, критичних поремећаја срчаног ритма и исхемијског можданог удара.

АТП и друга фосфорилисана једињења (фруктоза-1,6-дифосфат, глукоза-1-фосфат) показују ниску антихипоксичну активност због скоро потпуне дефосфорилације у крви и уласка у ћелије у енергетски девалвираном облику.

Антихипоксична активност свакако доприноси терапеутским ефектима пирацетама (ноотропила), који се користи као средство за метаболичку терапију практично без токсичности.

Број нових антихипоксаната предложених за проучавање брзо расте. Н. Ју. Семиголовски (1998) је спровео упоредну студију ефикасности 12 домаћих и страних антихипоксаната у комбинацији са интензивном терапијом за инфаркт миокарда.

Антихипоксични ефекат лекова

Процеси у ткивима који троше кисеоник сматрају се метом дејства антихипоксаната. Аутор истиче да се савремене методе превенције и лечења лекова, како примарне тако и секундарне хипоксије, заснивају на употреби антихипоксаната који стимулишу транспорт кисеоника до ткива и компензују негативне метаболичке промене које се јављају током недостатка кисеоника. Обећавајући приступ заснива се на употреби фармаколошких лекова који могу променити интензитет оксидативног метаболизма, што отвара могућност контроле процеса коришћења кисеоника од стране ткива. Антихипоксанти - бензопамин и азамопин немају депресивни ефекат на митохондријалне системе фосфорилације. Присуство инхибиторног дејства проучаваних супстанци на процесе ЛПО различите природе омогућава нам да претпоставимо утицај једињења ове групе на заједничке карике у ланцу формирања радикала. Такође је могуће да је антиоксидативни ефекат повезан са директном реакцијом проучаваних супстанци са слободним радикалима. У концепту фармаколошке заштите мембрана током хипоксије и исхемије, инхибиција процеса ЛПО несумњиво игра позитивну улогу. Пре свега, одржавање антиоксидативне резерве у ћелији спречава распад мембранских структура. Као резултат тога, функционална активност митохондријалног апарата је очувана, што је један од најважнијих услова за одржавање виталности ћелија и ткива под јаким, деенергизирајућим ефектима. Очување мембранске организације створиће повољне услове за дифузиони ток кисеоника у правцу интерстицијална течност - ћелијска цитоплазма - митохондрије, што је неопходно за одржавање оптималних концентрација О2 у зони његове интеракције са цигохромом. Употреба антихипоксанса бензомопина и гутимина повећала је преживљавање животиња након клиничке смрти за 50% и 30%, респективно. Лекови су обезбедили стабилнију хемодинамику у периоду након реанимације, допринели су смањењу садржаја млечне киселине у крви. Гутимин је имао позитиван ефекат на почетни ниво и динамику проучаваних параметара у периоду опоравка, али мање изражен од бензомопина. Резултати указују да бензомопин и гутимин имају превентивно заштитно дејство код умирања од губитка крви и доприносе повећању преживљавања животиња након 8 минута клиничке смрти. Приликом проучавања тератогене и ембриотоксичне активности синтетичког антихипоксанта - бензомопина - доза од 208,9 мг/кг телесне тежине од 1. до 17. дана трудноће била је делимично смртоносна за трудне женке. Кашњење у ембрионалном развоју је очигледно повезано са општим токсичним дејством високе дозе антихипоксанта на мајку. Дакле, бензомопин, када се орално примењује на трудне пацове у дози од 209,0 мг/кг у периоду од 1. до 17. или од 7. до 15. дана трудноће,не доводи до тератогеног ефекта, али има слаб потенцијални ембриотоксични ефекат.

У радовима је доказан антихипоксични ефекат агониста бензодиазепинских рецептора. Накнадна клиничка употреба бензодиазепина потврдила је њихову високу ефикасност као антихипоксанаса, иако механизам овог дејства није разјашњен. Експеримент је показао присуство рецептора за егзогене бензодиазепине у мозгу и неким периферним органима. У експериментима на мишевима, диазепам јасно одлаже развој поремећаја респираторног ритма, појаву хипоксичних конвулзија и повећава животни век животиња (при дозама од 3; 5; 10 мг/кг - животни век у главној групи је био 32 ± 4,2; 58 ± 7,1 и 65 ± 8,2 мин, респективно, у контролној 20 ± 1,2 мин). Верује се да је антихипоксични ефекат бензодиазепина повезан са системом бензодиазепинских рецептора, независно од ГАБАергичке контроле, барем рецептора ГАБА типа.

Низ савремених студија је убедљиво показао високу ефикасност антихипоксаната у лечењу хипоксично-исхемијског оштећења мозга код бројних компликација трудноће (тешки облици гестозе, фетоплацентална инсуфицијенција итд.), као и у неуролошкој пракси.

Регулатори који имају изражен антихипоксични ефекат укључују супстанце као што су:

• инхибитори фосфолипазе (мекаприн, хлорокин, батаметазон, АТП, индометацин);
• инхибитори циклооксигеназе (који претварају арахидонску киселину у међупроизводе) - кетопрофен;
• инхибитор синтезе тромбоксана - имидазол;
• активатор синтезе простагландина ПЦ12-цинаризин.

Корекција хипоксичних поремећаја треба да се спроводи на свеобухватан начин уз употребу антихипоксаната, који делују на различите везе у патолошком процесу, пре свега на почетне фазе оксидативне фосфорилације, које у великој мери пате од недостатка високоенергетских супстрата као што је АТП.

Управо је одржавање концентрације АТП-а на неуронском нивоу у хипоксичним условима оно што постаје посебно важно.

Процеси у којима је укључен АТП могу се поделити у три узастопне фазе:

1. деполаризација мембране, праћена инактивацијом Na, K-АТПазе и локалним повећањем садржаја АТП-а;
2. секреција медијатора, код којих се примећује активација АТПазе и повећана потрошња АТП-а;
3. Потрошња АТП-а, компензаторна активација његовог система ресинтезе, што је неопходно за реполаризацију мембране, уклањање Ca из неуронских терминала и процесе опоравка у синапсама.

Дакле, адекватан садржај АТП-а у неуронским структурама обезбеђује не само адекватну прогресију свих фаза оксидативне фосфорилације, обезбеђујући енергетски баланс ћелија и адекватно функционисање рецептора, већ на крају омогућава одржавање интегративне и неуротрофичне активности мозга, што је задатак од примарног значаја у било којим критичним условима.

У било којим критичним стањима, ефекти хипоксије, исхемије, поремећаја микроциркулације и ендотоксемије утичу на све сфере животне подршке тела. Било која физиолошка функција тела или патолошки процес је резултат интегративних процеса, током којих је нервна регулација од одлучујућег значаја. Хомеостазу одржавају виши кортикални и вегетативни центри, ретикуларна формација можданог стабла, таламус, специфична и неспецифична језгра хипоталамуса и неурохипофиза.

Ове неуронске структуре контролишу активност главних „радних јединица“ тела, као што су респираторни систем, циркулација, варење итд., путем рецепторско-синаптичког апарата.

Хомеостатски процеси централног нервног система, чије је одржавање посебно важно у патолошким стањима, укључују координисане адаптивне реакције.

Адаптивно-трофичка улога нервног система манифестује се променама неуронске активности, неурохемијским процесима и метаболичким помацима. Симпатички нервни систем мења функционалну спремност органа и ткива у патолошким стањима.

У самом нервном ткиву, под патолошким условима, могу се одвијати процеси који су донекле аналогни адаптивно-трофичким променама на периферији. Они се реализују путем мономинергичких система мозга, пореклом из ћелија можданог стабла.

У много чему, управо функционисање вегетативних центара одређује ток патолошких процеса у критичним стањима у периоду након реанимације. Одржавање адекватног церебралног метаболизма омогућава очување адаптивно-трофичких ефеката нервног система и спречавање развоја и прогресије синдрома вишеструке органске инсуфицијенције.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Актовегин и Инстенон

У вези са наведеним, у низу антихипоксаната који активно утичу на садржај цикличних нуклеотида у ћелији, а самим тим и на церебрални метаболизам, интегративну активност нервног система, постоје вишекомпонентни лекови „Актовегин“ и „Инстенон“.

Могућности фармаколошке корекције хипоксије употребом актовегина проучаване су већ дуго времена, али из више разлога његова употреба као директног антихипоксанта у лечењу терминалних и критичних стања је очигледно недовољна.

Актовегин је депротеинизовани хемодериватив из крвног серума младих телади, који садржи комплекс нискомолекуларних олигопептида и деривата аминокиселина.

Актовегин стимулише енергетске процесе функционалног метаболизма и анаболизма на ћелијском нивоу без обзира на стање организма, углавном под хипоксијом и исхемијом услед повећане акумулације глукозе и кисеоника. Повећан транспорт глукозе и кисеоника у ћелију и повећана интрацелуларна искоришћења убрзавају метаболизам АТП-а. Под условима примене Актовегина, анаеробни пут оксидације најтипичнији за хипоксију, који доводи до формирања само два молекула АТП-а, замењује се аеробним путем, током којег се формира 36 молекула АТП-а. Дакле, употреба Актовегина омогућава 18-струко повећање ефикасности оксидативне фосфорилације и повећање приноса АТП-а, обезбеђујући његов адекватан садржај.

Сви разматрани механизми антихипоксичног дејства супстрата оксидативне фосфорилације, а првенствено АТП-а, остварују се у условима употребе актовегина, посебно у високим дозама.

Употреба високих доза актовегина (до 4 г суве супстанце дневно интравенозно кап по кап) омогућава побољшање стања пацијената, смањење трајања механичке вентилације, смањење учесталости синдрома вишеструке инсуфицијенције органа након критичних стања, смањење морталитета и смањење дужине боравка у јединицама интензивне неге.

У условима хипоксије и исхемије, посебно церебралне, изузетно је ефикасна комбинована употреба актовегина и инстенона (вишекомпонентни активатор неурометаболизма), који има својства стимулатора лимбично-ретикуларног комплекса због активације анаеробне оксидације и пентозних циклуса. Стимулација анаеробне оксидације обезбедиће енергетски супстрат за синтезу и размену неуротрансмитера и обнављање синаптичке трансмисије, чија је депресија водећи патогенетски механизам поремећаја свести и неуролошког дефицита код хипоксије и исхемије.

Комбинованом употребом актовегина и инстенона могуће је постићи активацију свести код пацијената који су претрпели акутну тешку хипоксију, што указује на очување интегративних и регулаторно-трофичких механизама централног нервног система.

О томе сведочи и смањење учесталости церебралних поремећаја и синдрома вишеструке органске инсуфицијенције током комплексне антихипоксичне терапије.

Пробукол

Пробукол је тренутно један од ретких приступачних и јефтиних домаћих антихипоксаната који изазивају умерено, а у неким случајевима и значајно, смањење серумског холестерола (ХХ). Пробукол изазива смањење нивоа липопротеина високе густине (ХДЛ) због обрнутог транспорта ХС. Промене у обрнутом транспорту током терапије пробуколом процењују се углавном на основу активности преноса естара холестерола (ХЕТ) са ХДЛ на липопротеине веома ниске и ниске густине (ВЛДЛ и ЛДЛ, респективно). Постоји и још један фактор - апоптозин Е. Показано је да се при употреби пробукола током три месеца ниво холестерола смањује за 14,3%, а након 6 месеци - за 19,7%. Према М. Г. Твороговој и др. (1998), при употреби пробукола, ефикасност ефекта снижавања липида зависи углавном од карактеристика поремећаја метаболизма липопротеина код пацијента, а не одређује се концентрацијом пробукола у крви; Повећање дозе пробукола у већини случајева не доприноси даљем смањењу нивоа холестерола. Показано је да пробукол има изражена антиоксидативна својства, повећава стабилност еритроцитних мембрана (смањење ЛПО), а такође има и умерен ефекат снижавања липида, који постепено нестаје након лечења. Приликом употребе пробукола, неки пацијенти доживљавају смањен апетит и надимање.

Употреба антиоксиданса коензима Q10, који утиче на оксидабилност липопротеина у крвној плазми и антипероксидну отпорност плазме код пацијената са коронарном болешћу срца, је обећавајућа. Низ савремених студија је показао да узимање великих доза витамина Е и Ц доводи до побољшања клиничких показатеља, смањења ризика од развоја коронарне болести срца и стопе морталитета од ове болести.

Важно је напоменути да је проучавање динамике индекса ЛПО и АОС на позадини лечења коронарне болести срца различитим антиангиналним лековима показало да исход лечења директно зависи од нивоа ЛПО: што је већи садржај ЛПО производа и што је нижа активност АОС, то је мањи ефекат терапије. Међутим, антиоксиданти још увек нису постали широко распрострањени у свакодневној терапији и превенцији низа болести.

Мелатонин

Важно је напоменути да антиоксидативна својства мелатонина нису посредована преко његових рецептора. У експерименталним студијама коришћењем методе одређивања присуства једног од најактивнијих слободних радикала OH у испитиваној средини, утврђено је да мелатонин има знатно израженију активност у погледу инактивације OH него тако моћни интрацелуларни АО као што су глутатион и манитол. Такође, in vitro је показано да мелатонин има јачу антиоксидативну активност у односу на пероксил радикал ROO него добро познати антиоксиданс - витамин Е. Поред тога, приоритетна улога мелатонина као заштитника ДНК је показана у раду Старака (1996), и откривен је феномен који указује на водећу улогу мелатонина (ендогеног) у механизмима АО заштите.

Улога мелатонина у заштити макромолекула од оксидативног стреса није ограничена само на нуклеарну ДНК. Ефекти мелатонина на протеине су упоредиви са ефектима глутатиона (једног од најмоћнијих ендогених антиоксиданата).

Сходно томе, мелатонин има заштитна својства против оштећења протеина слободним радикалима. Наравно, студије које показују улогу мелатонина у прекидању ЛПО су од великог интереса. До недавно, витамин Е (α-токоферол) се сматрао једним од најмоћнијих липидних антиоксиданата. Експерименти ин витро и ин виво који су упоређивали ефикасност витамина Е и мелатонина показали су да је мелатонин 2 пута активнији у смислу инактивације РОО радикала од витамина Е. Тако висока антиоксидативна ефикасност мелатонина не може се објаснити само способношћу мелатонина да прекине процес липидне пероксидације инактивацијом РОО, већ укључује и инактивацију ОН радикала, који је један од иницијатора процеса ЛПО. Поред високе антиоксидативне активности самог мелатонина, експерименти ин витро су открили да његов метаболит 6-хидроксимелатонин, који се формира током метаболизма мелатонина у јетри, има знатно израженији ефекат на ЛПО. Стога, механизми заштите организма од оштећења слободним радикалима укључују не само ефекте мелатонина, већ и барем једног од његових метаболита.

За акушерску праксу је такође важно напоменути да је један од фактора који доводе до токсичних ефеката бактерија на људски организам стимулација процеса липидне пероксидације бактеријским липополисахаридима.

У експериментима на животињама, показало се да је мелатонин веома ефикасан у заштити од оксидативног стреса изазваног бактеријским липополисахаридима.

Аутори студије наглашавају да АО ефекат мелатонина није ограничен на било коју врсту ћелија или ткива, већ је организмске природе.

Поред чињенице да сам мелатонин има АО својства, он је у стању да стимулише глутатион пероксидазу, која је укључена у конверзију редукованог глутатиона у његов оксидовани облик. Током ове реакције, молекул H2O2, који је активан у смислу производње изузетно токсичног OH радикала, претвара се у молекул воде, а јон кисеоника се везује за глутатион, формирајући оксидовани глутатион. Такође је показано да мелатонин може инактивирати ензим (синтетазу азот-оксида), који активира процесе производње азот-оксида.

Горе поменути ефекти мелатонина нам омогућавају да га сматрамо једним од најмоћнијих ендогених антиоксиданата.

Антихипоксични ефекат нестероидних антиинфламаторних лекова

У раду Николова и др. (1983) у експериментима на мишевима проучаван је ефекат индометацина, ацетилсалицилне киселине, ибупрофена и других на време преживљавања животиња у аноксичној и хипобаричној хипоксији. Индометацин је коришћен у дози од 1-10 мг/кг телесне тежине орално, а преостали антихипоксанти у дозама од 25 до 200 мг/кг. Утврђено је да индометацин повећава време преживљавања од 9 до 120%, ацетилсалицилна киселина од 3 до 98% и ибупрофен од 3 до 163%. Проучаване супстанце су биле најефикасније у хипобаричној хипоксији. Аутори сматрају потрагу за антихипоксансима међу инхибиторима циклооксигеназе обећавајућом. Приликом проучавања антихипоксичног дејства индометацина, волтарена и ибупрофена, А. И. Бершњакова и В. М. Кузњецова (1988) су откриле да ове супстанце у дозама од 5 мг/кг; 25 мг/кг и 62 мг/кг, респективно, имају антихипоксична својства без обзира на врсту кисеоничког гладовања. Механизам антихипоксичног дејства индометацина и волтарена повезан је са побољшаном испоруком кисеоника ткивима у условима његовог недостатка, без реализације продуката метаболичке ацидозе, смањењем садржаја млечне киселине и повећаном синтезом хемоглобина. Волтарен је такође способан да повећа број еритроцита.

Такође је доказан заштитни и ресторативни ефекат антихипоксаната у постхипоксичној инхибицији ослобађања допамина. Експеримент је показао да антихипоксанти доприносе побољшању памћења, а употреба гутимина у комплексу реанимационе терапије олакшала је и убрзала ток обнављања телесних функција након умерено тешког терминалног стања.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Антихипоксична својства ендорфина, енкефалина и њихових аналога

Показано је да специфични опијатни и опиоидни антагонист налоксон скраћује животни век животиња изложених хипоксичној хипоксији. Сугерисано је да ендогене супстанце сличне морфину (посебно енкефалини и ендорфини) могу играти заштитну улогу у акутној хипоксији, остварујући антихипоксични ефекат преко опиоидних рецептора. Експерименти на мужјацима мишева показали су да су енкефалин и ендорфин ендогени антихипоксанти. Највероватнији начин заштите организма од акутне хипоксије опиоидним пептидима и морфијумом повезан је са њиховом способношћу да смање потребу ткива за кисеоником. Поред тога, антистресна компонента у спектру фармаколошке активности ендогених и егзогених опиоида је од одређеног значаја. Стога је мобилизација ендогених опиоидних пептида на јак хипоксични стимулус биолошки прикладна и има заштитну природу. Антагонисти наркотичних аналгетика (налоксон, налорфин, итд.) блокирају опиоидне рецепторе и тиме спречавају заштитни ефекат ендогених и егзогених опиоида у односу на акутну хипоксичну хипоксију.

Показано је да високе дозе аскорбинске киселине (500 мг/кг) могу смањити ефекат вишка акумулације бакра у хипоталамусу и садржај катехоламина.

Антихипоксично дејство катехоламина, аденозина и њихових аналога

Опште је признато да адекватна регулација енергетског метаболизма у великој мери одређује отпорност организма на екстремне услове, а циљано фармаколошко дејство на кључне карике природног адаптивног процеса је обећавајуће за развој ефикасних заштитних супстанци. Стимулација оксидативног метаболизма (калоригенски ефекат) која се примећује током стресне реакције, чији је интегрални индикатор интензитет потрошње кисеоника од стране организма, углавном је повезана са активацијом симпатоадреналног система и мобилизацијом катехоламина. Показано је да аденозин, који делује као неуромодулатор и „метаболит одговора“ ћелија, има важан адаптивни значај. Као што је показано у раду ИА Олховског (1989), различити адренергички агонисти - аденозин и његови аналози изазивају смањење потрошње кисеоника од стране организма зависно од дозе. Антикалоригенски ефекат клонидина (клонидина) и аденозина повећава отпорност организма на хипобаричне, хемијске, хиперкапничне и цитотоксичне облике акутне хипоксије; лек клонидин повећава отпорност пацијената на хируршки стрес. Антихипоксична ефикасност једињења је последица релативно независних механизама: метаболичког и хипотермичког дејства. Ови ефекти су посредовани (α2-адренергичким и α2-аденозинским рецепторима, респективно. Стимулатори ових рецептора се разликују од гутимина по нижим вредностима ефективних доза и вишим заштитним индексима.

Смањење потребе за кисеоником и развој хипотермије указују на могуће повећање отпорности животиња на акутну хипоксију. Антихипоксични ефекат клонидида (клонидина) омогућио је аутору да предложи употребу овог једињења у хируршким интервенцијама. Код пацијената који примају клонидин, главни хемодинамски параметри се стабилније одржавају, а параметри микроциркулације су значајно побољшани.

Дакле, супстанце способне да стимулишу (α2-адренорецепторе и А2-рецепторе када се примењују парентерално повећавају отпорност организма на акутну хипоксију различитог порекла, као и на друге екстремне ситуације, укључујући развој хипоксичних стања. Вероватно, смањење оксидативног метаболизма под утицајем аналога ендогених рилераторних супстанци може одражавати репродукцију природних хипобиотских адаптивних реакција организма, корисних у условима прекомерног деловања штетних фактора.

Дакле, у повећању толеранције организма на акутну хипоксију под утицајем α2-адренорецептора и α-рецептора, примарна веза су метаболичке промене које узрокују економизацију потрошње кисеоника и смањење производње топлоте. Ово је праћено развојем хипотермије, потенцирајући стање смањене потребе за кисеоником. Вероватно су метаболичке промене које су корисне у хипоксичним условима повезане са рецептор-посредованим променама у ткивном цАМП фонду и накнадном регулаторном реорганизацијом оксидативних процеса. Специфичност рецептора заштитних ефеката омогућава аутору да користи нови рецепторски приступ тражењу заштитних супстанци заснован на скринингу агониста α2-адренорецептора и α-рецептора.

У складу са генезом биоенергетских поремећаја, како би се побољшао метаболизам и, последично, повећала отпорност организма на хипоксију, користи се следеће:

• оптимизација заштитних и адаптивних реакција тела (то се постиже, на пример, захваљујући срчаним и вазоактивним агенсима током шока и умерених степени атмосферског разређивања);
• смањење потреба тела за кисеоником и потрошње енергије (већина лекова који се користе у овим случајевима - општи анестетици, неуролептици, централни релаксанти - повећавају само пасивни отпор, смањујући перформансе организма). Активни отпор хипоксији може бити само ако антихипоксантни лек обезбеђује економизацију оксидативних процеса у ткивима уз истовремени пораст спрезања оксидативне фосфорилације и производње енергије током гликолизе, инхибицију нефосфорилишуће оксидације;
• побољшање међуорганске размене метаболита (енергије). Ово се може постићи, на пример, активирањем глуконеогенезе у јетри и бубрезима. На овај начин се одржава снабдевање ових ткива главним и најкориснијим енергетским супстратом током хипоксије - глукозом - смањује се количина лактата, пирувата и других метаболичких производа који изазивају ацидозу и интоксикацију, а смањује се и аутоинхибиција гликолизе;
• стабилизација структуре и својстава ћелијских мембрана и субћелијских органела (одржава се способност митохондрија да користе кисеоник и спроводе оксидативну фосфорилацију, смањују се феномени разједињености и обнавља се респираторна контрола).

Стабилизација мембрана одржава способност ћелија да користе макроергску енергију - најважнији фактор у одржавању активног транспорта електрона (K/Na-АТПаза) мембрана, и контракција мишићних протеина (АТПаза миозина, одржавање конформационих прелаза актомиозина). Наведени механизми се донекле остварују у заштитном дејству антихипоксаната.

Према истраживачким подацима, под утицајем гутимина, потрошња кисеоника се смањује за 25-30%, а телесна температура се смањује за 1,5-2 °C без утицаја на вишу нервну активност и физичку издржљивост. Лек у дози од 100 мг/кг телесне тежине преполовио је проценат угинућа код пацова након билатералне лигације каротидних артерија и у 60% случајева обезбедио је обнављање дисања код зечева подвргнутих 15-минутној церебралној аноксији. У постхипоксичном периоду, животиње су показале нижу потребу за кисеоником, смањење садржаја слободних масних киселина у крвном серуму и лактацидемију. Механизам деловања гутимина и његових аналога је сложен како на ћелијском тако и на системском нивоу. Низ тачака је важан у спровођењу антихипоксичног ефекта антихипоксаната:

• смањење потреба тела (органа) за кисеоником, што се очигледно заснива на економизацији коришћења кисеоника прерасподелом његовог протока у интензивно радне органе;
• активација аеробне и анаеробне гликолизе „испод“ нивоа њене регулације фосфорилазом и цАМП-ом;
• значајно убрзање искоришћавања лактата;
• инхибиција липолизе у масном ткиву, што је економски неисплативо у хипоксичним условима, што доводи до смањења садржаја неестерификованих масних киселина у крви, смањује њихов удео у енергетском метаболизму и штетан ефекат на мембранске структуре;
• директно стабилизујуће и антиоксидативно дејство на ћелијске мембране, митохондрије и лизозоме, што је праћено очувањем њихове баријерске улоге, као и функција повезаних са формирањем и коришћењем макроергова.

Антихипоксанти и поступак њихове употребе

Антихипоксични агенси, поступак њихове употребе код пацијената у акутном периоду инфаркта миокарда.

Антихипоксант	Образац за издање	Увод	Доза мг/кг дневно.	Број употреба дневно.
Амтизол	Ампуле, 1,5% 5 мл	Интравенозно, кап по кап	2-4 (до 15)	1-2
Олифен	Ампуле, 7% 2 мл	Интравенозно, кап по кап	2-4	1-2
Рибоксин	Ампуле, 2% 10 мл	Интравенозно, кап по кап, млазно	3-6	1-2
Цитохром Ц	Течност, 4 мл (10 мг)	Интравенозно, кап по кап, интрамускуларно	0,15-0,6	1-2
Мидронат	Ампуле, 10% 5 мл	Интравенозно, млазно	5-10	1
Пироцетам	Ампуле, 20% 5 мл	Интравенозно, кап по кап	10-15 (до 150)	1-2
	Таб., 200 мг	Орално	5-10	3
Натријум оксибутират	Ампуле, 20% 2 мл	Интрамускуларно	10-15	2-3
Асписол	Ампуле, 1 г	Интравенозно, млазно	10-15	1
Солкосерил	Ампуле, 2 мл	Интрамускуларно	50-300	3
Актовегин	Течност, 10% 250 мл	Интравенозно, кап по кап	0,30	1
Убикинон (коензим Q-10)	Таблетка, 10 мг	Орално	0,8-1,2	2-4
Бемитил	Таб., 250 мг	Орално	5-7	2
Триметазидин	Таб., 20 мг	Орално	0,8-1,2	3

Према Н. Ју. Семиголовском (1998), антихипоксанти су ефикасна средства за метаболичку корекцију код пацијената са акутним инфарктом миокарда. Њихова употреба поред традиционалних средстава интензивне терапије праћена је побољшањем клиничког тока, смањењем учесталости компликација и морталитета и нормализацијом лабораторијских параметара.

Најизраженија заштитна својства код пацијената у акутном периоду инфаркта миокарда поседују амтизол, пирацетам, литијум оксибутират и убихинон, нешто мање активна - цитохром Ц, рибоксин, милдронат и олифен, неактивна солкосерил, бемитил, триметазидин и асписол. Заштитне могућности хипербаричне оксигенације, примењене према стандардној методи, су изузетно безначајне.

Ови клинички подаци су потврђени у експерименталном раду Н.А. Сисолјатина, В.В. Артамонова (1998) приликом проучавања ефекта натријум оксибутирата и емоксипина на функционално стање миокарда оштећеног адреналином у експерименту. Уношење и натријум оксибутирата и емоксипина имало је повољан ефекат на природу тока патолошког процеса изазваног катехоламинима у миокарду. Најефикасније је било уношење антихипоксаната 30 минута након моделирања повреде: натријум оксибутират у дози од 200 мг/кг, и емоксипин у дози од 4 мг/кг.

Натријум оксибутарат и емоксипин имају антихипоксантну и антиоксидативну активност, што је праћено кардиопротективним ефектом забележеним ензимском дијагностиком и електрокардиографским методама.

Проблем оксидације слободних радикала у људском телу привукао је пажњу многих истраживача. То је због чињенице да се неуспех у антиоксидативном систему и повећање оксидације слободних радикала сматрају важном кариком у развоју разних болести. Интензитет процеса оксидације слободних радикала одређен је активношћу система који генеришу слободне радикале, с једне стране, и неензимском заштитом, с друге стране. Адекватност заштите обезбеђује се координацијом деловања свих карика у овом сложеном ланцу. Међу факторима који штите органе и ткива од прекомерне пероксидације, само антиоксиданти имају способност да директно реагују са пероксидним радикалима, а њихов ефекат на укупну брзину оксидације слободних радикала значајно премашује ефикасност других фактора, што одређује посебну улогу антиоксиданата у регулисању процеса оксидације слободних радикала.

Један од најважнијих биоантиоксиданата са изузетно високом антирадикалском активношћу је витамин Е. Тренутно, термин „витамин Е“ обједињује прилично велику групу природних и синтетичких токоферола, растворљивих само у мастима и органским растварачима и који поседују различит степен биолошке активности. Витамин Е учествује у виталној активности већине органа, система и ткива тела, што је углавном због његове улоге као најважнијег регулатора оксидације слободних радикала.

Треба напоменути да је тренутно потврђена потреба за увођењем такозваног антиоксидативног комплекса витамина (Е, А, Ц) како би се побољшала антиоксидативна заштита нормалних ћелија у низу патолошких процеса.

Селен, есенцијални олигоелемент, такође игра значајну улогу у процесима оксидације слободних радикала. Недостатак селена у храни доводи до бројних болести, пре свега кардиоваскуларних, и смањује заштитна својства организма. Антиоксидативни витамини повећавају апсорпцију селена у цревима и помажу у јачању процеса антиоксидативне заштите.

Важно је користити бројне додатке исхрани. Од најновијих, најефикаснији су били рибље уље, уље ноћурка, семе црне рибизле, новозеландске дагње, гинсенг, бели лук, мед. Посебно место заузимају витамини и микроелементи, међу којима посебно витамини Е, А и Ц и микроелемент селен, што је због њихове способности да утичу на процесе оксидације слободних радикала у ткивима.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]