Расилез

Расилез је лек који инхибира ренин.

[ 1 ]

Индикације Расилеза

Користи се за снижавање крвног притиска у развоју хипертензије.

Образац за издавање

Издаје се у таблетама; 7 комада по блистеру. Унутар посебног паковања налазе се 2 или 4 блистер плоче. Може се издати и са 14 таблета по блистеру; у овом случају, 1 или 2 такве блистер плоче се стављају у паковање.

Расилез нст

Расилез НСТ је лек који делује на РАС. Лек се комбинује са хидрохлоротиазидом.

Користи се за лечење примарне хипертензије код особа са неадекватном контролом крвног притиска (када се користи монотерапија алискиреном или хидрохлоротиазидом) или код особа са адекватном контролом крвног притиска (када се користи хидрохлоротиазид са алискиреном, који се узимају у комбинацији - у дозама сличним онима које се примећују код комбинованог лека).

Фармакодинамика

Алискирен је снажан непептидни инхибитор хуманог ренина (директни селективни агенс са снажним дејством).

Инхибирањем ензима ренин, активна супстанца алискирен инхибира РАА систем одмах у тренутку његове активације. То се дешава блокирањем процеса претварања елемента ангиотензиногена у ангиотензин I, а уз то смањујући индикаторе ангиотензина I, као и II.

Други лекови који инхибирају функцију РААС-а (као што су АЦЕ инхибитори и блокатори ангиотензина II) изазивају компензаторно повећање активности ренина у плазми. Алискирен, напротив, смањује активност овог ензима код особа са повишеним крвним притиском (за приближно 50-80%). Сличан ефекат је примећен у случају комбиноване употребе алискирена и других антихипертензивних лекова. Медицински значај такве разлике у дејству на активност ренина у плазми још није утврђен.

Фармакокинетика

Након примене лека, алискирен се апсорбује са вршним нивоом који се достиже након 1-3 сата. Биорасположивост супстанце је приближно 2-3%. Треба узети у обзир да прекомерно масна храна смањује вршни ниво за 85%, а AUC за 70%.

Стање равнотеже у плазми се постиже 5-7 дана након једне дневне дозе. Вредности Расилеза у стању равнотеже су приближно двоструко веће од оних добијених након почетне дозе.

Преклиничка испитивања су показала да је MDR1/Mdr1a/1b (П-гликопротеин) главни ефлуксни систем укључен у цревну апсорпцију и билијарну елиминацију алискирена.

Након примене таблете, средњи волумен дистрибуције (вредност у стабилном стању) је приближно 135 л, што указује да је активна компонента лека добро распоређена у екстраваскуларном окружењу.

Синтеза компоненте са протеинима плазме је прилично умерена (око 47-51%). Индикатори концентрације на то не утичу.

Полуживот је приближно 40 сати (распон 34-41 сат). Алискирен се излучује углавном непромењен фецесом (78%). Око 1,4% укупне дозе лека се метаболизује (ензим CYP3A4 је одговоран за то). Након оралне примене, 0,6% дозе се налази у урину. Просечна брзина клиренса након интравенске ињекције је приближно 9 л/сат.

Параметри експозиције алискирена повећавају се више него пропорционално са повећањем дозе. У распону појединачне дозе од 75-600 мг, удвостручавање дозе је резултирало повећањем вршне концентрације и AUC (2,6 и 2,3 пута, респективно).

Нелинеарност лека при параметрима стационарног стања може бити још израженија. Није било могуће утврдити механизам који узрокује одступања у линеарности лека. Разлог може бити засићење носача на месту апсорпције или пут хепатобилијарне екскреције.

Дозирање и администрација

Препоручује се узимање 150 мг лека једном дневно. Особама чији крвни притисак не може бити адекватно контролисан дозвољено је повећање дозе на појединачну дозу од 300 мг дневно.

Хипотензивни ефекат лека се развија у року од 2 недеље (приближно 85-90%) од почетка узимања лека у једнократној дози од 150 мг.

Расилез се такође може узимати у комбинацији са другим антихипертензивним лековима (једини изузеци су АЦЕ инхибитори, као и блокатори рецептора ангиотензина II (АРБ) код особа са дијабетес мелитусом или са проблемима са бубрезима (време СЦФ је <60 мл/минут/1,73 м2 ⁾.

Препоручује се узимање лека са лаганом храном. Такође је пожељно узимати таблете у исто време сваког дана. Током терапије Расилезом, потребно је уздржати се од пијења сока од грејпфрута.

[ 2 ]

Користите Расилеза током трудноће

Нема информација о употреби супстанце код трудница. Расилез није имао тератогени ефекат када је тестиран на животињама. Други лекови који директно утичу на функцију РААС-а изазвали су развој озбиљних конгениталних аномалија, као и смрт новорођенчади.

Као и други лекови који директно утичу на РААС, Расилез се не сме користити током планирања трудноће или у првом тромесечју. Такође је контраиндикован у другом и трећем тромесечју. Приликом прописивања било ког лека из горе наведене групе, потребно је упозорити оне које планирају трудноћу на могући ризик од компликација приликом употребе лека током трудноће. Неопходно је прекинути лек ако се трудноћа открије током терапије.

Нема информација о продору алискирена у мајчино млеко, стога је узимање лека током дојења забрањено.

Контраиндикације

Главне контраиндикације су:

• преосетљивост на активну компоненту лека или било који од његових додатних елемената;
• анамнеза ангиоедема настала услед употребе алискирена;
• идиопатски или наследни облик Квинкеовог едема;
• комбинација алискирена са итраконазолом или циклоспорином (они су високо ефикасни инхибитори П-гп елемента), као и други снажни инхибитори П-гп компоненте (на пример, са кинидином);
• комбинација лека са лековима који блокирају ангиотензинске проводнике или са АЦЕ инхибиторима - за особе са дијабетес мелитусом или бубрежном дисфункцијом (SCF <60 мл/минут/1,73 м2 ⁾;
• одојчад млађа од 2 године.

Последице Расилеза

Употреба лека може изазвати појаву одређених нежељених ефеката:

• имунолошке реакције: повремено се јављају анафилактичке реакције и знаци преосетљивости;
• равнотежа и органи слуха: понекад се може јавити вртоглавица;
• поремећаји у раду срца: често се примећује вртоглавица; ређе се јављају периферни едем и тахикардија;
• реакције васкуларног система: повремено се примећује смањење притиска;
• респираторни систем: може се јавити кашаљ;
• Гастроинтестинални поремећаји: често се јавља дијареја. Може доћи до повраћања или мучнине;
• реакције хепатобилијарног система: може доћи до дисфункције јетре, као и хепатитиса, жутице или отказивања јетре;
• поткожни слојеви, као и кожа: повремено се развијају кожне манифестације, укључујући Стивенс-Џонсонов или Лајелов синдром, свраб и осип, као и уртикарију, а поред тога, манифестације на оралној слузокожи. Понекад се развија еритем или Квинкеов едем;
• реакције везивног ткива и мишићно-скелетног система: често се јавља артралгија;
• уринарни систем и бубрези: повремено се развија бубрежна дисфункција или акутна бубрежна инсуфицијенција;
• резултати лабораторијских тестова: углавном се примећује хиперкалемија. Ређе се повећава ниво јетрених ензима. Ретко се јавља смањење нивоа хемоглобина или хематокрита, а поред тога и повећање нивоа креатинина у крви.

Прекомерна доза

Постоје ограничене информације о предозирању лековима. Може се претпоставити да је највероватнији исход предозирања смањење крвног притиска, што је последица хипотензивних својстава алискирена. Уколико се развије симптоматско смањење притиска, треба применити супортивну терапију.

Интеракције са другим лековима

Клиничка испитивања су показала да лек нема фармакокинетску интеракцију са следећим супстанцама: целекоксиб са аценокумаролом, као и алопуринол и атенолол са пиоглитазоном и хидрохлоротиазид са изосорбид-5-мононитратом.

Одређени лекови у комбинацији са алискиреном могу променити његов максимални ниво (за 20-30%) или AUC. Међу њима су метформин (смањење максималне вредности за 28%), амлодипин (смањење за 29%) и циметидин (повећање за 19%).

Комбинација са аторвастатином је резултирала повећањем вршних вредности и AUC лека за 50%. Расилез нема значајан утицај на фармакокинетске карактеристике метформина, аторвастатина и амлодипина. Као резултат тога, није потребно прилагођавање дозе када се ови лекови комбинују са алискиреном.

Узимање са Расилезом може мало смањити ниво биорасположивости супстанце дигоксин.

Прелиминарни подаци указују да ирбесартан може смањити вршне вредности и вредности AUC лека.

Интеракција са елементом CYP450.

Активна супстанца не инхибира изоензиме CYP450 (такође CYP1A2 са 2C8, као и 2C9 и 2C19 са 2D6, 2E1 са 3A). Поред тога, не индукује елемент CYP3A4. Стога, нема разлога очекивати да ће алискирен утицати на AUC лекова који су индуковани, инхибирани или метаболишу ови ензими.

Алискирен се минимално метаболизује ензимима хемопротеина П450, стога се не очекује развој интеракција након инхибиције или стимулације изоензима CYP450. Међутим, инхибитори елемента CYP3A4 прилично често утичу на П-гп. То нам омогућава да очекујемо повећање AUC алискирена током периода комбиноване употребе са инхибиторима елемента CYP3A4, који успоравају дејство П-гп.

Интеракција са П-гп елементом.

Преклиничка испитивања су показала да је MDR1/Mdr1a/1b (P-gp) главни ефлуксни систем укључен у цревну апсорпцију и билијарну елиминацију алискирена. Клиничка испитивања су показала да рифампицин (индуктор P-gp) смањује биодоступност алискирена за приближно 50%. Други индуктори P-gp (као што је кантарион) такође могу смањити биодоступност лека.

Иако такве студије нису спроведене са алискиреном, познато је да П-гп компонента такође игра главну улогу у апсорпцији различитих супстрата у ткиво и да агенси који инхибирају П-гп могу повећати однос ткива и плазме. Ово омогућава инхибиторима П-гп компоненте да имају већи ефекат на нивое лекова у ткиву (повећавајући их) него на вредности у плазми. Потенцијал за интеракције лекова на месту П-гп вероватно ће зависити од нивоа инхибиције овог транспортера.

Супстрати или лекови који инхибирају П-гп (са слабом ефикасношћу).

Нису примећене значајне интеракције са дигоксином, циметидином, амлодипином или атенололом. Након комбинације са аторвастатином (80 мг), вредности пика у стању равнотеже и AUC алискирена (300 мг) повећане су за 50%. Студије на животињама су показале да је П-гп главни фактор који одређује биодоступност Расилеза.

Лекови са умереним инхибиторним дејством на П-гп.

Комбинација лека (у дози од 300 мг) са кетоконазолом (у дози од 200 мг) или верапамилом (у дози од 240 мг) изазвала је повећање његових вршних плазматских вредности (за 97%) и AUC (за 76%). Очекује се да ће се плазматске вредности алискирена у комбинацији са верапамилом или кетоконазолом променити у истом опсегу као због употребе двоструке дозе Расилеза. Клиничка испитивања су показала да је алискирен у дозама до 600 мг (двострука препоручена вредност) толерисан без нежељених ефеката.

Преклиничка испитивања су показала да комбинација лека са кетоконазолом појачава апсорпцију алискирена из гастроинтестиналног тракта, а такође слаби билијарно излучивање супстанце. Али очекује се да употреба П-гп инхибитора више доприноси повећању концентрације супстанце унутар ткива него у плазми. У том смислу, потребно је пажљиво комбиновати лек са кетоконазолом или другим П-гп инхибиторима (са умереним дејством) - као што су телитромицин, амиодарон, као и еритромицин са кларитромицином.

Лекови инхибитори П-гп (снажни).

Тестови интеракције са једном дозом код добровољаца показали су да је циклоспорин (200 и 600 мг) повећао максималне нивое алискирена (75 мг) за приближно 2,5 пута и AUC за приближно 5 пута. Повећање се може јавити и са вишим дозама алискирена.

Итраконазол у дози од 100 мг повећао је вршне вредности лека (у дози од 150 мг) за 5,8 пута, као и његов ниво AUC (за 6,5 пута) код добровољаца. Због тога је забрањено узимање Расилеза у комбинацији са снажним инхибиторима P-gp.

Инхибитори полипептидних органских анјонских транспортера.

Преклиничка испитивања указују да је алискирен супстрат за ТПОА, што указује на могућност интеракција са ТПОА инхибиторима када се ови лекови комбинују.

Торасемид са фуросемидом.

Комбинована орална примена фуросемида и алискирена не утиче на фармакокинетске карактеристике овог другог, али је ефекат фуросемида ослабљен за приближно 20-30% (студије о ефекту алискирена на фуросемид примењен интравенозно или интрамускуларно нису спроведене).

Када је фуросемид (60 мг дневно) примењиван више пута у комбинацији са алискиреном (300 мг дневно) код пацијената са срчаном инсуфицијенцијом, излучивање натријума урином и запремина урина су смањени у прва 4 сата (за 31% и 24%, респективно) у поређењу са ситуацијама када је коришћен само фуросемид. Просечна тежина пацијената који су узимали алискирен (300 мг) са фуросемидом била је већа него код пацијената који су узимали само фуросемид (84,6/83,4 кг).

Приликом употребе лека у дози од 150 мг, дошло је до незнатних промена у ефикасности и фармакокинетичким параметрима фуросемида.

У постојећим клиничким подацима нема информација о комбинацији алискирена са торасемидом у високим дозама. Познато је да се излучивање торасемида путем бубрега одвија уз индиректно учешће органских анјонских транспортера. Минималне дозе алискирена се излучују путем бубрега, а само 0,6% дозе супстанце може се приметити у урину када се лек узима орално. Међутим, пошто је утврђено да је алискирен супстрат за полипептид 1А2 органског анјонског транспортера (OATP1A2), смањење нивоа торасемида у плазми под утицајем алискирена је потенцијално могуће (утиче на процес апсорпције).

Код пацијената који узимају алискирен са торасемидом или фуросемидом (орално), ефекте ових лекова треба пажљиво пратити на почетку лечења или приликом прилагођавања доза горе наведених лекова. Ово је неопходно како би се избегле промене у запремини интерстицијалне течности и могуће преоптерећење волуменом.

Користити у комбинацији са НСАИЛ лековима.

Као и код употребе других лекова који утичу на функцију РАС-а, у случају употребе НСАИЛ-а, хипотензивна својства алискирена могу бити ослабљена.

Код неких особа са проблемима са бубрезима (старији пацијенти, дехидрација), комбинација таквих лекова може допринети накнадном погоршању функције бубрега (на пример, акутна бубрежна инсуфицијенција; ова патологија је често реверзибилна). Због тога се ови лекови морају комбиновати са опрезом (посебно код старијих особа).

Лекови који утичу на ниво калијума у серуму.

Када се Расилез користи истовремено са средствима као што су диуретици који штеде калијум, дијететски суплементи калијума, замене за со које садрже калцијум и друге супстанце које могу утицати на ниво калијума (на пример, хепарин), ниво калијума може се повећати. Ако је такав третман неопходан, треба га спроводити са великим опрезом.

Са двоструком блокадом функције РААС са АРБ-овима, алискиреном или АЦЕ инхибиторима.

Резултати клиничких испитивања показали су да двострука блокада функције РААС комбиновањем алискирена са АРБ-овима или АЦЕ инхибиторима повећава учесталост нежељених догађаја (као што су мождани удар, хипотензија, смањена функција бубрега (нпр. акутна бубрежна инсуфицијенција) и хиперкалемија) у поређењу са монотерапијом која користи само АРБ-ове.

[ 3 ], [ 4 ]

Услови складиштења

Расилез треба чувати на месту где влага не продире, а поред тога, ван домашаја деце. Температурне вредности - максимално 30°C.

[ 5 ]

Рок трајања

Расилез се може користити у периоду од 2 године од датума производње лека.