Пропофол

Пропофол је један од најскорије уведених интравенских анестетика у клиничку праксу. То је дериват алкилфенола (2,6-диизопропилфенол), припремљен као 1% емулзија која садржи 10% сојиног уља, 2,25% глицерола и 1,2% јајног фосфатида. Иако пропофол није идеалан анестетик, заслужено је признање анестезиолога широм света због својих јединствених фармакокинетичких својстава. Његова шира употреба је ограничена само високом ценом.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Пропофол: место у терапији

Потрага за идеалним анестетиком довела је до стварања пропофола. Карактерише га брз и гладак почетак хипнотичког дејства, стварање оптималних услова за вентилацију маском, ларингоскопију, уградњу ларингеалног дисајног пута. За разлику од барбитурата, БД, кетамина, натријум оксибата, пропофол се примењује само интравенозно као болус (пожељно титрацијом) или инфузијом (капањем или инфузијом помоћу пумпе). Као и код других анестетика, на избор дозе и брзину почетка сна након примене пропофола утичу фактори као што су присуство премедикације, брзина примене, старост и сенилност, тежина стања пацијента и комбинација са другим лековима. Код деце је индукциона доза пропофола већа него код одраслих због фармакокинетичких разлика.

За одржавање анестезије, пропофол се користи као основни хипнотик у комбинацији са инхалационим или другим интравенским анестетиком (ИВАА). Примењује се или као болус у малим порцијама од 10-40 мг сваких неколико минута у зависности од клиничких потреба, или као инфузија, што је свакако пожељније због стварања стабилне концентрације лека у крви и веће погодности. Класични режим примене из 1980-их 10-8-6 мг/кг/х (након болуса од 1 мг/кг, инфузија током 10 минута брзином од 10 мг/кг/х, следећих 10 минута - 8 мг/кг/х, затим - 6 мг/кг/х) тренутно се користи ређе, јер не омогућава брзо повећање концентрације пропофола у крви, количину болуса није увек лако одредити, а по потреби смањити дубину анестезије прекидом инфузије; тешко је одредити одговарајуће време за њено настављање.

У поређењу са другим лековима за анестезију, фармакокинетика пропофола је добро моделирана. Ово је био предуслов за практичну примену методе инфузије пропофола циљном концентрацијом у крви (ЦКК) стварањем шприцева-перфузора са уграђеним микропроцесорима. Такав систем ослобађа анестезиолога од сложених аритметичких прорачуна за стварање жељене концентрације лека у крви (тј. избора брзине инфузије), омогућава широк опсег брзина примене, јасно демонстрира ефекат титрације и води у времену буђења када се инфузија заустави, комбинује једноставност употребе и контролу дубине анестезије.

Пропофол се доказао у кардиоанестезиологији због интра- и постоперативне хемодинамске стабилности, и смањења учесталости исхемијских епизода. Код операција на мозгу, кичми и кичменој мождини, употреба пропофола омогућава, ако је потребно, извођење теста буђења, што га чини алтернативом инхалационој анестезији.

Пропофол је лек првог избора за пружање анестезије у амбулантним условима због брзине буђења, обнављања оријентације и активације, карактеристика упоредивих са онима најбољих представника инхалационих анестетика, као и мале вероватноће постоперативне неугодности (PONV). Брзо обнављање рефлекса гутања доприноси ранијем безбедном уносу хране.

Још једно подручје примене интравенских небарбитуратних хипнотика је седација током операција под регионалном анестезијом, током краткотрајних терапијских и дијагностичких процедура, као и у јединицама интензивне неге.

Пропофол се сматра једним од најбољих лекова за седацију. Карактерише га брзо постизање жељеног нивоа седације титрацијом и брзи опоравак свести чак и уз дуге периоде инфузије. Такође се користи за седацију коју контролише пацијент, имајући предности у односу на мидазолам.

Пропофол има добра својства као индукционо средство, контролисани хипнотик током фазе одржавања и најбоље карактеристике опоравка након анестезије. Међутим, његова употреба код пацијената са дефицитом базалномозне канцерогенезе и циркулаторном депресијом је опасна.

Механизам деловања и фармаколошки ефекти

Сматра се да пропофол стимулише бета подјединицу GABA рецептора активирањем хлоридних јонских канала. Поред тога, он такође инхибира NMDA рецепторе.

Главни механизам деловања етомидата је вероватно повезан са ГАБА системом. У овом случају, алфа, гама, бета1 и бета2 подјединице ГАБА рецептора су посебно осетљиве. Механизам седативног и хипнотичког дејства стероида је такође повезан са модулацијом ГАБА рецептора.

Утицај на централни нервни систем

Пропофол нема аналгетичко дејство и стога се првенствено сматра хипнотиком. У одсуству других лекова (опиоида, мишићних релаксаната), чак и при релативно високим дозама, могу се приметити невољни покрети удова, посебно код било какве трауматске стимулације. Концентрација пропофола при којој 50% пацијената не показује реакцију на рез на кожи је веома висока и износи 16 μг/мл крви. Поређења ради: у присуству 66% азот-оксида, смањује се на 2,5 μг/мл, а уз премедикацију морфијумом - на 1,7 μг/мл.

У зависности од коришћене дозе, пропофол изазива седацију, амнезију и сан. Успављивање је постепено, без узбуђења. Након буђења, пацијенти се обично осећају задовољно анестезијом, самозадовољни су и понекад пријављују халуцинације и сексуалне снове. По својој способности да изазове амнезију, пропофол је близак мидазоламу и супериорнији од натријум тиопентала.

Утицај на церебрални проток крви

Након увођења пропофола код пацијената са нормалним интракранијалним притиском, он се смањује за приближно 30%, а ЦПП се благо смањује (за 10%). Код пацијената са повећаним интракранијалним притиском, његово смањење је израженије (30-50%); смањење ЦПП је такође приметније. Да би се спречило повећање ових параметара током трахеалне интубације, морају се применити опиоиди или додатна доза пропофола. Пропофол не мења ауторегулацију церебралних судова као одговор на промене системског крвног притиска и нивоа угљен-диоксида. Са непромењеним главним церебралним метаболичким константама (глукоза, лактат), ПМ02 се смањује у просеку за 35%.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Електроенцефалографска слика

Приликом употребе пропофола, ЕЕГ карактерише почетно повећање ос-ритма, након чега следи превласт y- и 9-таласне активности. Са значајним повећањем концентрације лека у крви (више од 8 μг/мл), амплитуда таласа се приметно смањује, а периодично се јављају изливи супресије. Генерално, промене на ЕЕГ-у су сличне онима код употребе барбитурата.

Концентрација пропофола у крви, способност реаговања на стимулусе и присуство сећања добро корелирају са вредностима BIS-а. Пропофол изазива смањење амплитуде раних кортикалних одговора и благо повећава латенцију SSEP-ова и MEP-ова. Ефекат пропофола на MEP-ове је израженији него код етомидата. Пропофол изазива смањење амплитуде зависно од дозе и повећање латенције SEP-ова средње латенције. Треба напоменути да је то један од оних лекова који пружају највећи информативни садржај од горе поменутих опција за обраду сигнала електричне активности мозга током анестезије.

Информације о дејству пропофола на конвулзивну и епилептиформну ЕЕГ активност су углавном контрадикторне. Разни истраживачи су му приписали и антиконвулзивна својства и, обрнуто, способност да изазове велике епилептичке нападе. Генерално, треба признати да је вероватноћа конвулзивне активности на позадини употребе пропофола ниска, укључујући и код пацијената са епилепсијом.

Многе студије су потврдиле антиеметичка својства субхипнотичких доза пропофола, укључујући и током хемотерапије. Ово га разликује од свих осталих анестетика који се користе. Механизам антиеметичког дејства пропофола није сасвим јасан. Постоје докази о његовом недостатку дејства на Б2-допаминске рецепторе и неукључивању масне емулзије у овај ефекат. За разлику од других интравенских хипнотика (нпр. натријум тиопентала), пропофол депресира субкортикалне центре. Постоје претпоставке да пропофол мења субкортикалне везе или директно депресира центар за повраћање.

Наравно, код вишекомпонентне анестезије, посебно код употребе опиоида, способност пропофола да спречи ПОНВ је смањена. Много тога је одређено и другим факторима ризика за настанак ПОНВ (карактеристике самог пацијента, врста хируршке интервенције). Под једнаким условима, учесталост ПОНВ синдрома је значајно нижа када се пропофол користи као основни хипнотик, али повећање трајања пропофол-опиоидне анестезије нивелише његову наведену предност у односу на тиопентал-изофлуранску анестезију.

Постоје извештаји о смањењу пруритуса код холестазних обољења и при употреби опиоида на позадини увођења субхипнотичких доза пропофола. Овај ефекат је вероватно повезан са способношћу лека да сузбије активност кичмене мождине.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Утицај на кардиоваскуларни систем

Током индукције анестезије, пропофол изазива вазодилатацију и депресију миокарда. Без обзира на присуство истовремених кардиоваскуларних болести, примена пропофола изазива значајно смањење крвног притиска (систолног, дијастолног и средњег), смањење ударног волумена (УВ) (за око 20%), срчаног индекса (ИИ) (за око 15%), укупног периферног васкуларног отпора (ТПВР) (за 15-25%) и индекса ударног рада леве коморе (ИУВ) (за око 30%). Код пацијената са срчаним залисцима, смањује и пре- и посттерећење. Релаксација глатких мишићних влакана артериола и вена настаје услед инхибиције симпатичке вазоконстрикције. Негативни инотропни ефекат може бити повезан са смањењем интрацелуларног нивоа калцијума.

Хипотензија може бити израженија код пацијената са хиповолемијом, инсуфицијенцијом леве коморе и код старијих особа, и директно зависи од примењене дозе и концентрације лека у плазми, брзине примене, присуства премедикације и истовремене употребе других лекова за коиндукцију. Максимална концентрација пропофола у плазми након болусне дозе је значајно већа него код инфузионог начина примене, стога је смањење крвног притиска израженије код болусне примене израчунате дозе.

Као одговор на директну ларингоскопију и трахеалну интубацију, долази до повећања крвног притиска, али је степен ове пресорне реакције мањи него код барбитурата. Пропофол је најбољи интравенски хипнотик, спречавајући хемодинамски одговор на инсталацију ларингеалне маске. Одмах након индукције анестезије, интраокуларни притисак се значајно смањује (за 30-40%) и нормализује се након трахеалне интубације.

Карактеристично је да се при употреби пропофола потискује заштитни барорефлекс као одговор на хипотензију. Пропофол значајније сузбија активност симпатичког нервног система него парасимпатичког. Не утиче на проводљивост и функцију синусних и атриовентрикуларних чворова.

Ретки случајеви тешке брадикардије и асистолије пријављени су након примене пропофола. Треба напоменути да су то били здрави одрасли пацијенти који су примали антихолинергичку профилаксу. Стопа смртности повезана са брадикардијом је 1,4:100.000 случајева примене пропофола.

Током одржавања анестезије, крвни притисак остаје смањен за 20-30% у поређењу са почетним нивоом. Код изоловане употребе пропофола, OPSS се смањује на 30% од почетног нивоа, а SOS и CI се не мењају. Код комбиноване употребе динитроген оксида или опиоида, напротив, SOS и CI се смањују уз незнатну промену OPSS-а. Дакле, супресија симпатичке рефлексне реакције као одговор на хипотензију је очувана. Пропофол смањује коронарни проток крви и потрошњу кисеоника миокарда, док однос испоруке/потрошње остаје непромењен.

Због вазодилатације, пропофол сузбија способност терморегулације, што доводи до хипотермије.

Утицај на респираторни систем

Након увођења пропофола, долази до израженог смањења VO₂ и краткотрајног повећања RR. Пропофол изазива респираторни застој, чија вероватноћа и трајање зависе од дозе, брзине примене и присуства премедикације. Апнеја након увођења индукционе дозе јавља се у 25-35% случајева и може трајати дуже од 30 секунди. Трајање апнеје се повећава додавањем опиоида премедикацији или индукцији.

Пропофол има дуже трајање дејства на десни плућни тракт (ДК) него на респираторни тракт (РД). Као и други анестетици, изазива смањење одговора респираторног центра на нивое угљен-диоксида. Међутим, за разлику од инхалационих анестетика, удвостручавање концентрације пропофола у плазми не доводи до даљег повећања PaCOa. Као и код барбитурата, PaO2 се не мења значајно, али је вентилаторни одговор на хипоксију сузбијен. Пропофол не сузбија хипоксичну вазоконстрикцију током вентилације једног плућног крила. Са продуженом инфузијом, укључујући дозе седатива, десни плућни тракт и РД остају смањени.

Пропофол има изветан бронходилататорски ефекат, укључујући и код пацијената са ХОБП-ом. Али у томе је значајно инфериорнији у односу на халотан. Ларингоспазам је мало вероватан.

Утицаји на гастроинтестинални тракт и бубреге

Пропофол не мења значајно гастроинтестинални мотилитет или функцију јетре. Смањење протока крви кроз јетру настаје због смањења системског крвног притиска. Уз продужену инфузију, могућа је промена боје урина (зелена нијанса због присуства фенола) и његове транспарентности (замућеност због кристала мокраћне киселине), али то не мења функцију бубрега.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ]

Утицај на ендокрини одговор

Пропофол не утиче значајно на производњу кортизола, алдостерона, ренина, нити на одговор на промене концентрације АЦТХ.

[ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]

Утицај на неуромускуларну трансмисију

Као и тиопентал натријум, пропофол не утиче на неуромускуларну трансмисију коју блокирају мишићни релаксанти. Не изазива напетост мишића и сузбија фарингеалне рефлексе, што пружа добре услове за постављање ларингеалне маске и интубацију трахеје након самог пропофола. Међутим, повећава вероватноћу аспирације код пацијената са ризиком од повраћања и регургитације.

[ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]

Остали ефекти

Пропофол има антиоксидативна својства слична витамину Е. Овај ефекат може бити делимично повезан са фенолном структуром лека. Фенолни радикали пропофола имају инхибиторни ефекат на процесе липидне пероксидације. Пропофол ограничава проток калцијумових јона у ћелије, чиме пружа заштитни ефекат на ћелијску апоптозу изазвану калцијумом.

Натријум оксибат има изражена системска антихипоксична, радиопротективна својства, повећава отпорност на ацидозу и хипотермију. Лек је ефикасан код локалне хипоксије, посебно код хипоксије мрежњаче. Након примене, активно улази у ћелијски метаболизам, па се назива метаболичким хипнотиком.

Пропофол не изазива малигну хипертермију. Употреба пропофола и етомидата код пацијената са наследном порфиријом је безбедна.

Толеранција и зависност

Толеранција на пропофол може се јавити након поновљене анестезије или вишедневне инфузије за седацију. Било је извештаја о зависности од пропофола.

Фармакокинетика

Пропофол се примењује интравенозно, што омогућава брзо постизање високих концентрација у крви. Његова изузетно висока растворљивост у мастима одређује брзо продирање лека у мозак и постизање равнотежних концентрација. Почетак дејства одговара једном кругу циркулације подлактице и мозга. Након индукционе дозе, врхунац ефекта се јавља за приближно 90 секунди, анестезија траје 5-10 минута.

Трајање дејства већине интравенских хипнотика у великој мери зависи од примењене дозе и одређено је брзином прерасподеле из мозга и крви у друга ткива. Фармакокинетика пропофола при употреби различитих доза описана је коришћењем дво- или тросекторског (трокоморног) модела, без обзира на величину примењеног болуса. Приликом коришћења двокоморног модела, почетни Т1/2 пропофола у фази дистрибуције је од 2 до 8 мин, Т1/2 у фази елиминације је од 1 до 3 сата. Тросекторски кинетички модел представљен је троекспоненцијалном једначином и укључује примарну брзу дистрибуцију, спору прерасподелу, међусекторску дистрибуцију, узимајући у обзир неизбежну акумулацију лекова. Т1/2 пропофола у почетној фази брзе дистрибуције варира од 1 до 8 мин, у фази споре дистрибуције - 30-70 мин, а у фази елиминације креће се од 4 до 23 сата. Овај дужи Т1/2 у фази елиминације тачније одражава спори повратак лека из слабо перфузованих ткива у централни сектор ради накнадне елиминације. Али то не утиче на брзину буђења. Код продужене инфузије, важно је узети у обзир контекстно-сензитивни Т1/2 лека.

Волумен дистрибуције пропофола одмах након ињекције није веома висок и износи приближно 20-40 л, али у стабилном стању се повећава и флуктуира од 150 до 700 л код здравих добровољаца, а код старијих особа може достићи 1900 л. Лекови се одликују високим клиренсом из централног сектора и спорим повратком из слабо перфузованих ткива назад. Главни метаболизам се одвија у јетри, где пропофол формира водорастворљиве неактивне метаболите (глукуронид и сулфат). До 2% лека се излучује непромењено фецесом, а мање од 1% урином. Пропофол карактерише висок укупни клиренс (1,5-2,2 л/мин), који превазилази хепатични проток крви, што указује на екстрахепатичне метаболичке путеве (могуће преко плућа).

Дакле, рани прекид хипнотичког дејства пропофола је последица брзе дистрибуције у велику запремину фармаколошки неактивних ткива и интензивног метаболизма, који надмашује његов спори повратак у централни сектор.

На фармакокинетику пропофола утичу фактори као што су старост, пол, истовремене болести, телесна тежина и истовремено узимани лекови. Код старијих пацијената, запремина централне коморе и клиренс пропофола су нижи него код одраслих. Код деце, напротив, запремина централне коморе је већа (за 50%), а клиренс је већи (за 25%) када се израчуна за телесну тежину. Стога, дозе пропофола треба смањити код старијих пацијената, а повећати код деце. Иако треба напоменути да подаци о променама индукционих доза пропофола код старијих особа нису толико убедљиви као у случају бензодиазепина. Код жена, вредности запремине дистрибуције и клиренса су веће, иако се Т1/2 не разликује од оног код мушкараца. Код болести јетре, запремина централне коморе и запремина дистрибуције пропофола се повећавају, док је Т1/2 благо продужен, а клиренс се не мења. Смањењем протока крви кроз јетру, пропофол може успорити сопствени клиренс. Али важнији је његов ефекат на сопствену прерасподелу између ткива смањењем УВ. Треба узети у обзир да се приликом коришћења ИР уређаја повећава запремина централне коморе, а самим тим и потребна почетна доза лека.

Утицај опиоида на кинетику пропофола је у великој мери контрадикторан и индивидуалан. Постоје докази да једнократна болус доза фентанила не мења фармакокинетику пропофола. Према другим подацима, фентанил може смањити волумен дистрибуције и укупни клиренс пропофола, и смањити апсорпцију пропофола у плућима.

Време потребно да се концентрације пропофола преполове након 8-часовне инфузије је мање од 40 минута. А пошто клинички коришћене брзине инфузије обично захтевају да се концентрације пропофола смање на мање од 50% оних потребних за одржавање анестезије или седације, опоравак свести је брз чак и након продужених инфузија. Стога је, заједно са етомидатом, пропофол погоднији од других хипнотика за продужену инфузију ради анестезије или седације.

Контраиндикације

Апсолутна контраиндикација за употребу пропофола је нетолеранција на овај лек или његове компоненте. Релативна контраиндикација је хиповолемија различитог порекла, тешка коронарна и церебрална атеросклероза, стања код којих је смањење ЦПП непожељно. Пропофол се не препоручује за употребу током трудноће и за анестезију у акушерству (осим за прекид трудноће).

Пропофол се не користи за анестезију код деце млађе од 3 године и за седацију на интензивној нези код деце свих узраста, јер се његова умешаност у неколико смртних исхода у овој старосној групи још увек испитује. Употреба новог дозног облика пропофола који садржи мешавину триглицерида дугог и средњег ланца дозвољена је почев од узраста од једног месеца. Употреба етомидата је контраиндикована код пацијената са адреналном инсуфицијенцијом. Због супресије производње кортикостероида и минералокортикоида, контраиндикован је за дуготрајну седацију на интензивној нези. Сматра се неприкладном употребом етомидата код пацијената са високим ризиком од постоперативне болне и неуралгије (ПОНВ).

[ 30 ], [ 31 ]

Толеранција и нежељени ефекти

Пропофол и етомидат пацијенти генерално добро подносе. Међутим, у многим случајевима, пацијенти се осећају слабо и уморно неко време након анестезије етомидатом. Већина нежељених ефеката пропофола повезана је са предозирањем и почетном хиповолемијом.

Бол приликом уметања

Пропофол и прегненолон изазивају умерен бол.

Код примене пропофола, бол је мањи него код етомидата, али већи него код натријум тиопентала. Бол се смањује употребом вена већег пречника, претходном применом (20-30 сек) 1% лидокаина, других локалних анестетика (прилокаин, прокаин) или брзоделујућих опиоида (алфентанил, ремифентанил). Могуће је мешање пропофола са лидокаином (0,1 мг/кг). Нешто мањи ефекат се постиже претходном (1 сат) применом креме која садржи 2,5% лидокаина и 2,5% прилокаина на подручје планиране примене пропофола. Бол се смањује претходном применом 10 мг лабеталола или 20 мг кетамина. Тромбофлебитис је редак (< 1%). Покушаји да се створи нелипидни растварач за пропофол до сада су били неуспешни због високе учесталости тромбофлебитиса изазваног растварачем (до 93%). Паравазална примена лека изазива еритем, који се повлачи без лечења. Случајна интраартеријска примена пропофола праћена је јаким болом, али не доводи до оштећења васкуларног ендотела.

Респираторна депресија

Када се користи пропофол, апнеја се јавља са истом учесталошћу као након примене барбитурата, али чешће траје дуже од 30 секунди, посебно када се комбинује са опиоидима.

Хемодинамске промене

Током индукције анестезије пропофолом, највећи клинички значај има смањење крвног притиска, чији је степен већи код пацијената са хиповолемијом, код старијих особа и код комбиноване примене опиоида. Штавише, накнадна ларингоскопија и интубација не изазивају тако изражен хипердинамички одговор као током индукције барбитуратима. Хипотензија се спречава и елиминише инфузионим оптерећењем. У случају неефикасности профилаксе ваготонских ефеката антихолинергичким лековима, неопходно је користити симпатомиметике као што су изопротеренол или епинефрин. Током продужене седације пропофолом код деце на одељењу интензивне неге описан је развој метаболичке ацидозе, „липидне плазме“, рефракторне брадикардије са прогресивном срчаном инсуфицијенцијом, у неким случајевима која је резултирала смрћу.

Алергијске реакције

Иако нису откривене промене у нивоима имуноглобулина, комплемента или хистамина након примене пропофола, лек може изазвати анафилактоидне реакције у облику црвенила, хипотензије и бронхоспазма. Учесталост таквих реакција је, према извештајима, мања од 1:250.000. Вероватноћа анафилаксије је већа код пацијената са историјом алергијских реакција, укључујући и оне на мишићне релаксанте. Фенолно језгро и диизопропилни бочни ланац пропофола, а не масна емулзија, одговорни су за алергијске реакције. Анафилакса током прве употребе је могућа код пацијената сензибилизираних на диизопропилни радикал, који је присутан у неким дерматолошким лековима (финалгон, зинерит). Фенолно језгро је такође део структуре многих лекова. Пропофол није контраиндикован код пацијената са алергијом на беланце јајета, јер се реализује преко албуминске фракције.

[ 32 ], [ 33 ], [ 34 ]

Синдром постоперативне мучнине и повраћања

Пропофол се ретко повезује са изазивањем постоперативне повреда (ПОНВ). Уместо тога, многи истраживачи га сматрају хипнотиком са антиеметичким својствима.

Реакције буђења

Код пропофол анестезије, буђење се јавља најбрже, са јасном оријентацијом, јасним обнављањем свести и менталних функција. У ретким случајевима могућа је агитација, неуролошки и ментални поремећаји, астенија.

Утицај на имунитет

Пропофол не мења хемотаксију полиморфонуклеарних леукоцита, али инхибира фагоцитозу, посебно у односу на Staphylococcus aureus и Escherichia coli. Поред тога, масна средина коју ствара растварач подстиче брз раст патогене микрофлоре ако се не поштују асептичке мере предострожности. Ове околности чине пропофол потенцијално одговорним за системске инфекције уз продужену примену.

Остали ефекти

Пропофол нема клинички значајан ефекат на хемостазу и фибринолизу, иако се ин витро агрегација тромбоцита смањује емулзијом масти.

Интеракција

Пропофол се најчешће користи као хипнотик у комбинацији са другим лековима за анестезију (други интравенски анестетици, опиоиди, инхалациони анестетици, мишићни релаксанти, помоћни лекови). Фармакокинетске интеракције између анестетика могу се јавити због промена у дистрибуцији и клиренсу изазваних хемодинамским померањима, променама у везивању за протеине или метаболизму услед активације или инхибиције ензима. Али фармакодинамичке интеракције анестетика су од много већег клиничког значаја.

Препоручене израчунате дозе се смањују код пацијената са премедикацијом, уз коиндукцију. Комбинација са кетамином омогућава избегавање инхерентне хемодинамске депресије пропофола и неутралише његове негативне хемодинамске ефекте. Коиндукција са мидазоламом такође смањује количину примењеног пропофола, што смањује депресивни ефекат пропофола на хемодинамику и не успорава период буђења. Комбинација пропофола са БД спречава могућу спонтану мишићну активност. Приликом употребе пропофола са натријум тиопенталом или БД, примећује се синергизам у односу на седативне, хипнотичке и амнестичке ефекте. Међутим, очигледно је непожељно користити пропофол заједно са лековима који имају сличан ефекат на хемодинамику (барбитурати).

Употреба динитроген оксида и изофлурана такође смањује потрошњу пропофола. На пример, на позадини удисања смеше са 60% динитроген оксида, EC50 пропофола се смањује са 14,3 на 3,85 μг/мл. Ово је важно са економске тачке гледишта, али лишава TIVA његових главних предности. Есмолол такође смањује потребу за пропофолом у фази индукције.

Јаки опиоиди фентанил групе (суфентанил, ремифентанил) када се користе заједно смањују и дистрибуцију и клиренс пропофола. То захтева њихову пажљиву комбинацију код пацијената са дефицитом базално-клетъчног ткива због ризика од тешке хипотензије и брадикардије. Из истих разлога, могућности комбиноване употребе пропофола и вегетостабилизујућих лекова (клонидин, дроперидол) су ограничене. Приликом употребе суксаметонијума током индукције, мора се узети у обзир ваготонични ефекат пропофола. Синергизам опиоида и пропофола омогућава смањење количине примењеног пропофола, што не погоршава параметре опоравка од анестезије у случају краткотрајних интервенција. Уз континуирану инфузију, буђење се брже дешава са ремифентанилом него са комбинацијом пропофола са алфентанилом, суфентанилом или фентанилом. Ово омогућава употребу релативно нижих брзина инфузије пропофола и већих брзина ремифентанила.

Пропофол, у зависности од дозе, инхибира активност цитохрома П450, што може смањити брзину биотрансформације и појачати ефекте лекова који се метаболишу уз учешће овог ензимског система.

Опрези

Упркос очигледним индивидуалним предностима и релативној безбедности седативно-хипнотичких лекова који нису барбитурати, морају се узети у обзир следећи фактори:

• старост. Да би се осигурала адекватна анестезија код старијих пацијената, потребна је нижа концентрација пропофола у крви (за 25-50%). Код деце, индукционе и одржавајуће дозе пропофола на основу телесне тежине треба да буду веће него код одраслих;
• трајање интервенције. Јединствена фармакокинетичка својства пропофола омогућавају његову употребу као хипнотичке компоненте за одржавање продужене анестезије са ниским ризиком од продужене депресије свести. Међутим, акумулација лека се јавља у одређеној мери. То објашњава потребу за смањењем брзине инфузије како се трајање интервенције повећава. Употреба пропофола за продужену седацију код пацијената на одељењу интензивне неге захтева периодично праћење нивоа липида у крви;
• истовремене кардиоваскуларне болести. Употреба пропофола код пацијената са кардиоваскуларним и исцрпљујућим болестима захтева опрез због његовог депресивног дејства на хемодинамику. Компензаторно повећање срчане фреквенције можда неће доћи због извесне ваготонске активности пропофола. Степен хемодинамске депресије током примене пропофола може се смањити претходном хидратацијом, спором применом титрацијом. Пропофол се не сме користити код пацијената у шоку и у случајевима сумње на масивни губитак крви. Пропофол треба користити са опрезом код деце током операције корекције страбизма због вероватноће повећаног окулокардијалног рефлекса;
• истовремене респираторне болести немају значајан утицај на режим дозирања пропофола. Бронхијална астма није контраиндикација за употребу пропофола, али служи као индикација за употребу кетамина;
• истовремене болести јетре. Иако се не примећују промене у фармакокинетици пропофола код цирозе јетре, опоравак након његове употребе код таквих пацијената је спорији. Хронична зависност од алкохола не захтева увек повећане дозе пропофола. Хронични алкохолизам изазива само мање промене у фармакокинетици пропофола, али опоравак може бити и нешто спорији;
• истовремене бубрежне болести не мењају значајно фармакокинетику и режим дозирања пропофола;
• ублажавање болова током порођаја, ефекат на фетус, ГХБ је безопасан за фетус, не инхибира контрактилност материце, олакшава отварање њеног грлића материце и стога се може користити за ублажавање болова током порођаја. Пропофол смањује базални тонус материце и њену контрактилност, продире кроз плацентну баријеру и може изазвати феталну депресију. Стога се не сме користити током трудноће и анестезије током порођаја. Може се користити за прекид трудноће у првом тромесечју. Безбедност лека за новорођенчад током дојења није позната;
• интракранијална патологија. Генерално, пропофол је освојио симпатије неуроанестезиолога због своје контролисаности, церебропротективних својстава и могућности неурофизиолошког праћења током операција. Његова употреба у лечењу паркинсонизма се не препоручује, јер може да искриви ефикасност стереотактичке хирургије;
• Ризик од контаминације. Употреба пропофола, посебно током дугих операција или за седацију (преко 8-12 сати), повезана је са ризиком од инфекције, будући да је интралипид (растварач пропофол липида) повољно окружење за раст култура микроорганизама. Најчешћи патогени су Staphylococcus epidermidis и Staphylococcus aureus, гљивице Candida albicans, ређе раст Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella и мешовите флоре. Стога је неопходно строго придржавање асептичних правила. Неприхватљиво је складиштење лекова у отвореним ампулама или шприцевима, као и вишеструка употреба шприцева. Сваких 12 сати потребно је мењати инфузионе системе и трокраке славине. Уз строго придржавање ових захтева, учесталост контаминације од употребе пропофола је ниска.

[ 35 ], [ 36 ], [ 37 ]