Етомидат

Етомидат је карбоксиловани дериват имидазола. Састоји се од два изомера, али је само 11(+)-изомер активна супстанца. Као и мидазолам, који садржи имидазолни прстен, лекови се подвргавају интрамолекуларном преуређењу при физиолошком pH, услед чега се прстен затвара и молекул постаје растворљив у липидима. Због своје нерастворљивости у води и нестабилности у неутралном раствору, лек се углавном производи као 2% раствор који садржи пропилен гликол за 35% своје запремине. За разлику од натријум тиопентала, етомидат је хемијски компатибилан са мишићним релаксантима, лидокаином и вазоактивним лековима.

Етомидат: место у терапији

Уведен у клиничку праксу 1972. године, етомидат је брзо стекао популарност међу анестезиолозима због својих повољних фармакодинамских и фармакокинетичких својстава. Касније су чести нежељени ефекти довели до ограничења његове употребе. Међутим, последњих година однос користи и нежељених ефеката је преиспитан, а етомидат је поново ушао у клиничку употребу јер:

• Етомидат изазива брз почетак спавања и има минималан утицај на хемодинамику
• вероватноћа и тежина нежељених ефеката испоставиле су се преувеличаним;
• рационална комбинација са другим лековима неутралише његове нежељене ефекте;
• Појава новог растварача (емулзије масти) смањила је учесталост нежељених ефеката.

Тренутно се користи углавном када је потребна брза секвенцијална индукција и интубација код пацијената са кардиоваскуларном патологијом, реактивним болестима дисајних путева и интракранијалном хипертензијом.

Раније се етомидат користио и у фази одржавања анестезије. Сада се, због нежељених ефеката, користи у ову сврху само код краткотрајних интервенција и дијагностичких процедура, где је брзина буђења посебно важна. Брзина опоравка психомоторних функција је блиска оној код метохекситала. Трајање сна након једне индукцијске примене линеарно зависи од дозе - сваких 0,1 мг/кг примењеног лека обезбеђује приближно 100 секунди сна. Иако не постоје убедљиви подаци који потврђују антиисхемијска својства етомидата, он се широко користи у неурохируршким васкуларним интервенцијама. У овом случају, узима се у обзир и његова способност да смањи повишен интракранијални притисак. Код пацијената са траумом на позадини употребе алкохола и/или дрога, етомидат не изазива хемодинамску депресију и не компликује постоперативну процену менталног стања. Када се користи током електроконвулзивне терапије, конвулзије могу бити дуже него након примене других хипнотика.

Седација континуираном инфузијом етомидата је тренутно ограничена временским ограничењима. Краткорочна седација је пожељнија код кардиолошких пацијената са хемодинамском нестабилношћу.

Етомидат се не препоручује за одржавање анестезије или продужену седацију.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Утицај на централни нервни систем

Етомидат има хипнотички ефекат који је 6 пута јачи од метохекситала и 25 пута јачи од натријум тиопентала. Нема аналгетско дејство. Након интравенске примене индукционе дозе лека, сан настаје брзо (у једном циклусу подлактица-мозак).

Утицај на церебрални проток крви

Етомидат има вазоконстрикторни ефекат на церебралне судове и смањује МЦ (за око 30%) и ПМОа (за 45%). Почетно повишен интракранијални притисак се значајно смањује (до 50% након увођења великих доза), приближавајући се нормалном и остаје такав након интубације. Крвни притисак се не мења, стога се ЦПП не мења или повећава. Реакција крвних судова на ниво угљен-диоксида је очувана. Индукциона доза етомидата смањује интраокуларни притисак (за 30-60%) током периода хипнотичког дејства лека.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Утицај на кардиоваскуларни систем

Минимални ефекат етомидата на циркулацију крви је његова главна предност у односу на друге индукционе агенсе. Главни хемодинамски параметри остају непромењени при коришћењу конвенционалних индукционих доза (0,2-0,4 мг/кг) у некардијалној хирургији код кардиолошких пацијената. Када се примењују велике дозе и код пацијената са коронарном артеријском болешћу, хемодинамске промене су минималне. Крвни притисак може пасти за 15% због смањења укупног периферног васкуларног отпора. Ефекти на контрактилност и проводну функцију су безначајни. Код пацијената са митралном или аортном валвулом, крвни притисак се смањује за приближно 20% и може се јавити тахикардија. Код геријатријских пацијената, индукција етомидатом, као и његова инфузија одржавања, узрокује смањење протока крви и потрошње кисеоника у миокарду за 50%.

Хемодинамичка стабилност је делимично одређена слабом стимулацијом симпатичког нервног система и барорецептора етомидатом. Због недостатка аналгетских својстава лека, симпатички одговор на ларингоскопију и трахеалну интубацију није спречен индукцијом етомидатом.

Утицај на респираторни систем

Ефекат етомидата на дисање је много слабији него код барбитурата. Примећује се кратак (3-5 мин) период хипервентилације услед тахипнеје. Понекад се примећује кратак период апнеје, посебно код брзе примене лека. У овом случају, PaCO2 се благо повећава, али се PaO2 не мења. Вероватноћа апнеје значајно расте након премедикације и коиндукције.

Утицаји на гастроинтестинални тракт и бубреге

Етомидат не утиче на функцију јетре и бубрега чак ни након поновљене примене.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Утицај на ендокрини одговор

Подаци који су се појавили 1980-их о способности етомидата да инхибира синтезу стероида послужили су као главни разлог за скептицизам у погледу употребе овог лека. Међутим, касније упоредне студије довеле су до закључка да:

• након индукције етомидатом, адренокортикална супресија је релативно краткотрајан феномен;
• нема убедљивих доказа о неповољном клиничком исходу повезаном са индукцијом етомидатом;
• Етомидат је безбедан за употребу код великих трауматских операција у смислу појаве инфективних компликација, инфаркта миокарда и хемодинамских поремећаја.

[ 21 ], [ 22 ]

Утицај на неуромускуларну трансмисију

Постоје докази о дејству етомидата на неуромускуларни блок изазван недеполаризујућим мишићним релаксансима.

Посебно је смањен ефекат панкуронијума, док је ефекат рокуронијума појачан.

[ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]

Фармакокинетика

Етомидат се примењује само интравенозно, након чега се брзо дистрибуира у телу, везујући 75% за протеине плазме. Растворљивост лека у липидима је умерена; при физиолошком pH крви, лек има низак степен јонизације. Волумен дистрибуције у стабилном стању је велики и креће се од 2,5 до 4,5 Л/кг. Кинетика етомидата се најбоље описује тросекторским моделом. У почетној фази дистрибуције, Т1/2 је приближно 2,7 мин, у фази редистрибуције - 29 мин, а у фази елиминације - 2,9-3,5 сати. Етомидат се метаболише у јетри, углавном хидролизом естеразом до одговарајуће карбоксилне киселине (главни неактивни метаболит), као и N-деалкилацијом. Хипотермија и смањен проток крви у јетри могу значајно успорити метаболизам етомидата.

Због интензивног метаболизма, хепатични клиренс је прилично висок (18-25 мл/мин/кг). Укупни клиренс етомидата је приближно 5 пута већи од клиренса натријум тиопентала. Око 2-3% лека се излучује непромењено путем бубрега, остатак се излучује као метаболит урином (85%) и жучом (10-13%).

Хипопротеинемија може изазвати повећање слободне фракције етомидата у крви и повећање фармаколошког ефекта. Код цирозе јетре, Vdss се удвостручује, али се клиренс не мења, па се T1/2beta повећава приближно два пута. Са годинама, волумен дистрибуције и клиренс етомидата се смањују. Главни механизам за брзи престанак хипнотичког дејства етомидата је његова прерасподела у друга, мање перфузована ткива. Стога, дисфункција јетре не утиче значајно на трајање ефекта. Акумулација лека је незнатна. Интензиван метаболизам у комбинацији са већ наведеним карактеристикама етомидата омогућава примену лека у поновљеним дозама или продуженом инфузијом.

Електроенцефалографска слика

ЕЕГ током етомидатне анестезије подсећа на ефекат барбитурата. Почетно повећање амплитуде алфа таласа замењује се гама таласном активношћу. Даље продубљивање анестезије праћено је периодичним изливима супресије. За разлику од натријум тиопентала, Б таласи се не бележе. Етомидат изазива зависно од дозе повећање латенције и смањење амплитуде раних кортикалних одговора на слушне импулсе. Амплитуда и латенција ССЕП-ова се повећавају, што повећава поузданост њиховог праћења. Касни одговори можданог стабла се не мењају. Амплитуда МЕП-ова се смањује у мањој мери него код пропофола.

Етомидат повећава активност нападаја у епилептичном фокусу и може изазвати епилептичке нападе. Ово се користи за топографско разјашњење подручја која су подложна хируршком уклањању. Висока учесталост миоклоничних покрета при употреби етомидата није повезана са епилептиформном активношћу. Претпоставља се да узрок може бити неравнотежа у процесима инхибиције и ексцитације у таламокортикалној интеракцији, елиминисање супресивног ефекта дубоких субкортикалних структура на екстрапирамидалну моторичку активност.

Етомидат такође смањује ослобађање глутамата и допамина у исхемијској зони. Активација NMDA рецептора је укључена у исхемијско оштећење мозга.

[ 28 ], [ 29 ]

Интеракција

Одсуство аналгетског дејства етомидата одређује потребу за његовом комбинованом употребом са другим лековима, првенствено са опиоидима. Опиоиди неутралишу неке од нежељених ефеката етомидата (бол при примени, миоклонус), али деривати фентанила успоравају елиминацију етомидата. БД такође помажу у смањењу вероватноће миоклонуса и, за разлику од опиоида, не повећавају ризик од ПОНВ. Могуће је појачати дејство антихипертензивних лекова када се користе заједно са етомидатом.

Комбинована употреба етомидата са кетамином титрацијом доза смањује флуктуације крвног притиска, срчане фреквенције и коронарног перфузионог притиска код пацијената са коронарном артеријском болешћу. Комбинована употреба са другим интравенским или инхалационим анестетицима, опиоидима, неуролептицима, транквилизаторима мења временске карактеристике опоравка ка повећању. На позадини конзумирања алкохола, ефекат етомидата је појачан.

Посебне реакције

Бол приликом уметања

Бол осећа 40-80% пацијената када се етомидат примењује растворен у пропилен гликолу (упоредиво са диазепамом). Површински тромбофлебитис се може развити након 48-72 сата. Као и код других седативно-хипнотичких лекова (диазепам, пропофол), вероватноћа бола се смањује употребом већих вена и претходним давањем малих доза лидокаина (20-40 мг) или опиоида. Случајна интраартеријска примена етомидата није праћена локалним или васкуларним оштећењем.

Знаци агитације и миоклонуса

Употреба етомидата прати се појавом покрета мишића у фази индукције анестезије, чија учесталост значајно варира (од 0 до 70%). Појава миоклонуса се ефикасно спречава премедикацијом, укључујући БД или опиоиде (укључујући трамадол). Премедикација такође смањује вероватноћу психомоторне агитације и постоперативног делиријума, који се чешће јављају (до 80%) уз употребу етомидата него након примене било ког другог разматраног интравенског хипнотика. Учесталост миоклонуса, бол током примене и тромбофлебитиса смањују се инфузионом техником примене етомидата. Кашаљ и штуцање се примећују код приближно 0-10% пацијената.

Са пропофолом, миоклонус се јавља ређе него са етомидатом или метохекситалом, али чешће него након натријум тиопентала. Примећују се краткотрајно у време индукције анестезије или током одржавања анестезије на позадини очуваног спонтаног дисања. Ексцитација се ретко примећује.

Респираторна депресија

Етомидат ретко изазива апнеју и благо инхибира вентилацију и размену гасова.

Апнеја са натријум оксибатом настаје када се достигне фаза хируршког сна (доза ЛС 250-300 мг/кг). Због спорог буђења након краткотрајних интервенција, потребна је одржавање проходности дисајних путева и помоћна механичка вентилација.

Хемодинамске промене

Етомидат има мали утицај на хемодинамске параметре.

Алергијске реакције

Приликом употребе етомидата, алергијске реакције су ретке и ограничене на кожне осипе. Лек не изазива ослобађање хистамина код здравих особа или код пацијената са реактивним респираторним болестима. Учесталост кашља и штуцања је упоредива са оном код индукције метохекситалом.

[ 30 ], [ 31 ]

Синдром постоперативне мучнине и повраћања

Традиционално, етомидат се сматрао леком који често изазива PONV синдром. Према претходним студијама, инциденца овог синдрома била је 30-40%, што је двоструко чешће него након употребе барбитурата. Комбинована употреба са опиоидима само је повећала вероватноћу PONV-а. Међутим, недавне студије су довеле у сумњу високу еметогеност етомидата.

Реакције буђења

Код етомидатне анестезије, буђење се јавља најбрже, са јасном оријентацијом, јасним обнављањем свести и менталних функција. У ретким случајевима могућа је агитација, неуролошки и ментални поремећаји, астенија.

Остали ефекти

Дуготрајна инфузија високих доза етомидата може довести до хиперосмоларног стања због растварача пропилен гликола (осмоларност лека је 4640-4800 mOsm/l). Овај нежељени ефекат је знатно мање изражен код новог дозног облика етомидата (који још није регистрован у Русији), направљеног на бази триглицерида средњег ланца, због чега је осмоларност лека смањена на 390 mOsm/l.

Опрези

Морају се узети у обзир следећи фактори:

• старост. Трајање дејства етомидата може се благо повећати са годинама. Код деце и старијих пацијената, индукциона доза етомидата не сме прећи 0,2 мг/кг;
• трајање интервенције. Уз продужену употребу етомидата, могућа је инхибиција стероидогенезе у надбубрежним жлездама, хипотензија, електролитски дисбаланс и олигурија;
• истовремене кардиоваскуларне болести. Код пацијената са хиповолемијом и уз увођење великих индукционих доза етомидата (0,45 мг/кг), смањење крвног притиска може бити значајно и праћено смањењем срчаног излаза. За кардиоверзију, етомидат је пожељнији са становишта хемодинамске стабилности, али може да искомпликује процену електрокардиограма (ЕКГ) ако се јави миоклонус;
• истовремене респираторне болести немају значајан утицај на режим дозирања етомидата;
• истовремене болести јетре. Код цирозе, волумен дистрибуције етомидата се повећава, а клиренс се не мења, тако да се његов Т1/2 може значајно повећати;
• болести праћене хипоалбуминемијом су узрок повећаних ефеката етомидата. ГХБ може индиректно повећати диурезу;
• Нема података о безбедности етомидата за фетус. Појединачни случајеви указују на његове контраиндикације за употребу током трудноће и лактације. Његова употреба за ублажавање болова током порођаја је неприкладна због недостатка аналгетског дејства;
• интракранијална патологија. Етомидат треба користити са опрезом код пацијената са историјом напада;
• анестезија у амбулантним условима. Упркос одличним фармакокинетичким карактеристикама, широка употреба етомидата у амбулантним условима је ограничена високом учесталошћу реакција ексцитације. Комбинована употреба опиоида и БД продужава период опоравка. Ово лишава етомидат његових предности када се користи у дневним болницама;

[ 32 ], [ 33 ]