Рецидив акутне лимфобластне леукемије

Победничка тачка у лечењу акутне лимфобластне леукемије код деце може се ставити тек након значајног побољшања резултата лечења рецидива. У поређењу са резултатима лечења примарних пацијената, стопа преживљавања деце са рецидивима акутне лимфобластне леукемије остаје ниска, петогодишње преживљавање ових пацијената не прелази 35-40%. Шансе за опоравак директно зависе од развоја нових приступа у полихемотерапији, опција за трансплантацију коштане сржи итд. Постоје изоловани и комбиновани, рецидиви коштане сржи и екстрамедуларни (са оштећењем ЦНС-а, тестиса, са инфилтрацијом других органа), веома рани (у року од 6 месеци од дијагнозе), рани (до 18 месеци након дијагнозе) и касни (18 месеци након дијагнозе) рецидиви. За разлику од лечења примарне акутне лимфобластне леукемије, светско искуство у хемотерапеутском лечењу рецидива је изузетно ограничено. Мало је публикација које су анализирале групе од не више од 50-100 пацијената. Једини изузетак је серија студија немачке БФМ групе, која је започета 1983. године. До марта 1997. године, ове студије су анализирале резултате лечења преко хиљаду пацијената са првим рецидивом акутне лимфобластне леукемије. Пацијенти су подељени у ризичне групе само у зависности од локализације рецидива. Програми хемотерапије за лечење рецидива развијени су узимајући у обзир знања стечена током лечења примарних пацијената са акутном лимфоцитном леукемијом, како према протоколима серије ALL-BFM, тако и другим међународним протоколима, као и узимајући у обзир светско искуство интензивне хемотерапије у онкологији. Лечење се заснивало на употреби две различите комбинације цитостатика у високим дозама - терапијских елемената (блокова), који су се смењивали једни са другима у интервалу од 2-3 недеље од почетка једног до почетка другог. Сваки хемотерапијски блок је укључивао високу дозу метотрексата (ХД МТX) у комбинацији са 4-5 других хемотерапијских лекова (названих Р1 и Р2 терапијски елементи). Студија ALL-REZ-BFM-90 је додала нови Р терапијски елемент (цитарабин у високим дозама). Резултати ових студија су објављени. У наставку су наведени њихови главни налази.

• Најважнији фактори који одређују прогнозу код првог рецидива акутне лимфобластне леукемије су временски тренутак рецидива у односу на почетну дијагнозу и до краја терапије одржавања (веома рани, рани и касни рецидив), локализација (изолована коштана срж, екстрамедуларна и комбинована) и имунофенотип леукемијских ћелија.
• У зависности од тренутка појаве, десетогодишња стопа преживљавања је 38% за касни рецидив, 17% за рани рецидив и 10% за веома рани рецидив.
• У зависности од локализације, десетогодишња стопа преживљавања је 44% за екстрамедуларни релапс, 34% за комбиновани релапс и 15% за изоловани релапс коштане сржи.
• Код рецидивиране акутне лимфоцитне леукемије Т-ћелија, дугорочно преживљавање је 9%, а код рецидивиране акутне лимфоцитне леукемије са било којим другим имунофенотипом, то је 26%.
• Нису пронађене разлике у исходима лечења при коришћењу различитих режима високих доза метотрексата (1 г/ ^м2 током 36 сати и 5 г/м2 ^током 24 сата).
• Увођење терапеутског елемента R (висока доза цитарабина) у студији ALL-REZ-BFM-90 није побољшало исходе лечења.
• Профилактичко кранијално зрачење код изоловане касне рецидива коштане сржи значајно повећава преживљавање за 20-25%.

Студија ALL-REZ-BFM-90 је први пут поуздано показала ефекат интензитета хемотерапије, наиме трајање пауза између блокова (између почетка једног и почетка следећег терапијског елемента, према протоколу, не би требало да прође више од 21 дан). Код 66 пацијената са паузом између првог и другог блока мањом од 21 дан, стопа преживљавања је била 40%, а код 65 пацијената са паузом већом од 25 дана - 20%. Дакле, интензитет хемотерапије се одређује не само модификацијом дозе, већ и густином терапијских елемената.

Мултиваријантна анализа исхода лечења код преко 1.000 пацијената лечених по протоколима ALL-REZ-BFM-83 и ALL-REZ-BFM-90 показала је да стратификација ризичних група и, сходно томе, опције лечења треба да се ревидирају. Може се идентификовати мала група пацијената са добром прогнозом (група S у новој студији ALL-REZ-BFM-95). То су пацијенти са касним изолованим екстрамедуларним рецидивима, који чине не више од 5-6% свих пацијената (60 од 1.188) са првим рецидивом ALL. Преживљавање у овој групи је 77%. Око 15% (175 од 1.188) су пацијенти у групи са неповољном прогнозом са раним изолованим рецидивима коштане сржи (група S3 ₎. Потребно је од њих разликовати групу пацијената са посебно неповољном прогнозом: са веома раним рецидивима коштане сржи (изолованим и комбинованим) и рецидивима коштане сржи Т-ћелијске леукемије (25% свих пацијената - 301 од 1188). Ово је група С _4. Преживљавање у групама С ₃ и С ₄ је само 1-4%. Иако су резултати лечења подједнако лоши у обе групе, постоје значајне разлике између њих у нивоу постизања ремисије и нивоу морталитета изазване терапијом током индукционог периода. Ако се у групи С ₃ ремисија постиже код 80% пацијената, онда у групи С ₄ - само код 50%. Поред високе учесталости рефракторних случајева и рецидива, велики број пацијената у групи С ₄, за разлику од групе С ₃, умире од токсичних ефеката терапијских лекова. Истовремено, у групи С, ниско преживљавање је повезано са високим нивоом поновљених рецидива и кратким трајањем друге ремисије, које ретко прелази 8 месеци. Најбројнију групу представљају пацијенти са средњом прогнозом (група С ₂ ). То су пацијенти са касним изолованим и комбинованим рецидивима коштане сржи, са раним екстрамедуларним рецидивима и са екстрамедуларним рецидивима Т-ћелијске леукемије (652 од 1188 или 55% свих пацијената). Преживљавање у овој групи је у просеку 36% (од 30 до 50%).

Ова стратификација у ризичне групе је основа протокола ALL-REZ-BFM-95. Главна терапијска идеја ове студије за пацијенте у групама S ₃ и S ₄ је интензивније време хемотерапије током индукционог периода и смањење токсичности смањењем укупних доза цитостатских лекова. У ту сврху, прва два терапијска елемента R ₁ и R ₂ замењена су мање интензивним блоковима F1 и F2, терапијским елементом R3. искључено. Лечење пацијената са посебно неповољном прогнозом (група С ₄ ) такође је претрпело промену. Његова суштина је покушај превазилажења резистенције туморских ћелија на лекове коришћењем нових тест комбинација цитостатика, укључујући идарубицин и тиотепу. Интензивна хемотерапија високим дозама код ових пацијената је потпуно искључена. Одлука о препоручљивости наставка хемотерапије након сваког терапијског елемента доноси се појединачно у сваком конкретном случају.

Развијају се нови приступи лечењу рецидива акутне лимфобластне леукемије (трансплантација коштане сржи, имунотерапија итд.). Истраживање БФМ групе показало је да је оптимална метода лечења деце са касним рецидивом полихемотерапија. Трансплантација коштане сржи се најбоље изводи у случају раног (веома раног) или поновљеног рецидива, под условом да је тумор осетљив на терапију, будући да добри резултати у лечењу касних рецидива применом полихемотерапије имају предност у односу на токсичност режима кондиционирања код трансплантације коштане сржи.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]