Технике плазмаферезе и плазмазамене

Терапеутска плазмафереза и плазмафереза су ефикасне методе екстракорпоралне детоксикације и признате методе лечења болести повезаних са токсинима.

Плазмафереза је једностепени поступак у којем се плазма филтрира кроз високо порозни филтер или центрифугира да би се уклониле супстанце високе молекулске тежине или молекули везани за протеине. Филтрат плазме се затим замењује албумином (20% запремине) и свеже замрзнутом плазмом (80% запремине).

Плазмафереза је двостепени поступак у којем се филтрирана плазма даље обрађује техником адсорпције, а затим враћа у крвоток пацијента. Терапеутска плазмафереза и плазмафереза се препоручују за филтрацију супстанци са молекулском тежином >15.000 далтона. Ове супстанце је теже уклонити коришћењем традиционалних метода РРТ: хемодијализе или хемофилтрације. Примери таквих супстанци су имуни комплекси (молекулска тежина >300 kD); имуноглобулини (нпр. IgG са молекулском тежином од 160 kD); криоглобулини; ендотоксин (молекулска тежина од 100 до 2400 x 10³ далтона) и липопротеини (молекулска тежина 1,3 x 10⁶ далтона).

Количина планиране плазма замене се израчунава на основу очекиване запремине циркулишуће плазме пацијента: [запремина циркулишуће плазме = (0,065 x телесна тежина у кг) x (1 - хематокрит у вол. %)]. Препоручљиво је заменити најмање једну запремину циркулишуће плазме по процедури, уз обавезну замену филтрата свеже замрзнутом донорском плазмом.

Терапија плазмаферезом је индикована за посттрансфузијску или постперфузијску хемолизу, постисхемијски синдром (миоглобинемија) и кризу одбацивања са високим титрима антитела у посттрансплантационом периоду. Поред тога, применљива је у комплексној интензивној терапији тешке сепсе и отказивања јетре. Ова техника може ефикасно смањити концентрацију широког спектра проинфламаторних медијатора у плазми пацијената са синдромом системског инфламаторног одговора и значајно побољшати хемодинамске параметре у одсуству било каквих промена у пре- и постоптерећењу. Упркос позитивним аспектима терапије плазмаферезом, ова техника не доводи до значајног смањења морталитета код пацијената са сепсом.

Употреба плазмафереза великог волумена код отказивања јетре не утиче на стопу морталитета пацијената, али стабилизује параметре циркулације крви и смањује интракранијални притисак. Терапеутска плазмафереза је способна да уклони макромолекуларне супстанце везане за албумин, као што су ендотоксини, бензодиазепини, индоли, феноли, билирубин, ароматичне аминокиселине, жучне киселине итд. Међутим, плазмафереза великог волумена није без нежељених ефеката, који првенствено укључују развој анафилактоидних реакција и ризик од потенцијалне инфекције пацијента путем донорске плазме. Поред тога, озбиљни недостаци технике укључују неселективност и могућност уклањања супстанци са само малим волуменом дистрибуције у телу.

Лечење обично обухвата 1-4 процедуре. Сесије се одржавају свакодневно или сваких 1-2 дана. Током плазмаферезе, обично се у једној процедури замењује 700-2500 мл плазме. Као раствор за замену користи се 5 или 10% раствор албумина, као и ФФП, колоиди. ФФП се сматра најбољим медијумом за замену, јер у потпуности задржава своја терапеутска својства након одмрзавања. Интравенска примена посебних раствора почиње пре плазмаферезе и наставља се током поступка. По завршетку плазмаферезе, запремина примењених раствора не сме бити мања од запремине уклоњене плазме, а у погледу количине примењених протеина треба да је премаши за најмање 10 г, што одговара приближно 200 мл плазме.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Механизам деловања

Уклањање плазме која садржи широк спектар токсичних метаболита из тела пацијента има благотворно дејство на функцију свих виталних органа и система. Детоксикујући ефекат зависи од запремине надокнађене плазме. Плазмафереза постиже највећу елиминацију супстанци концентрисаних углавном у васкуларном кориту, односно оних супстанци чија су физичко-хемијска својства само слабо или им уопште не дозвољавају да продру у интрацелуларни сектор. Ово је првенствено карактеристично за великомолекуларне метаболите као што су миоглобин, протеини, а такође и за већину молекула средње тежине, посебно полипептида.

Очекивани ефекат плазмаферезе

Уклањање широког спектра токсичних супстанци из крви, пре свега великих молекулских маса, представља моћно средство за превенцију и лечење акутне бубрежне инсуфицијенције и МОФ. Токсични метаболити мале молекулске тежине су равномерно распоређени у екстрацелуларном (васкуларном и интерстицијалном) и ћелијском сектору, па је смањење њихове концентрације у крви незнатно. Детоксикација организма и интравенска примена терапијских протеинских раствора стабилизују хомеостазу, нормализују транспортну функцију крви и њено агрегатно стање, побољшавају интраорганску микроциркулацију и интрацелуларни метаболизам. Уклањање фибринолитички активних супстанци из организма плазмом и интравенска примена ФФП сматрају се ефикасним средством за борбу против фибринолитичког крварења.

Због горе наведених карактеристика, плазмафереза се користи углавном у соматогеној фази акутног тровања за лечење ендотоксикозе. У токсикогеној фази, плазмафереза није погодна као универзална метода детоксикације (као HD или хемосорпција [HS]), пошто многе егзотоксиканте адсорбују крвне ћелије и стога остају у телу пацијента након плазмаферезе.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Терапија на бази сорбената

Последњих година повећано је интересовање за употребу сорбената у екстракорпоралном лечењу тешке хепатореналне инсуфицијенције и сепсе. Пошто многи токсини који се акумулирају у органима и ткивима у овим патолошким стањима (нпр. жучне киселине, билирубин, ароматичне аминокиселине, масне киселине), иако су супстанце са просечном молекулском тежином, имају хидрофобна својства и циркулишу у крви као комплекс са албумином. Ови метаболички производи везани за протеине су узрок развоја и одржавања дисфункције органа која се примећује код инсуфицијенције јетре. Употреба традиционалних метода терапије дијализом не дозвољава уклањање токсина везаних за протеине из плазме, пошто ове методе обезбеђују контролу само молекула растворљивих у води, а употреба метода сорпције, посебно у комбинацији са методама РРТ, је потпуно оправдана за уклањање хидрофобних комплекса везаних за албумин, као и супстанци растворљивих у води.

Сорбенти су подељени у две велике групе: специфичне и неспецифичне. Сорбенти прве групе користе посебно одабране лиганде или антитела која пружају високу специфичност циља. Неспецифична адсорпција се заснива на употреби угља и јоноизмењивачких смола које имају способност везивања токсина и хидрофилна својства. Ове супстанце карактерише висок капацитет адсорпције (>500 м2/г) и њихова производња је јефтинија. Иако је у почетку клиничка употреба сорбената била отежана честом појавом леукопеније и тромбоцитопеније, недавна побољшања дизајна и појава биокомпатибилних премаза оживели су интересовање за ову помоћну технику пречишћавања крви.

Појава нових молекула способних да вежу медијаторе сепсе за своју површину довела је до развоја екстракорпоралних техника заснованих на принципу комбиноване плазма филтрације и адсорпције. У ту сврху се користи плазма филтер, затим се плазма пропушта кроз кертриџ са синтетичком смолом, која има повећана својства адсорпције, пре него што се врати у крвоток. Експерименталне студије су показале могућност значајног смањења концентрације медијатора упале коришћењем ове технике, повећавајући имуномодулаторни ефекат и стопу преживљавања. Употреба технике у клиници је још увек веома ограничена, али прелиминарни резултати истраживања су прилично охрабрујући.

Још једна технологија заснована на сорбентима је хемолиподијализа, која користи раствор за дијализу засићен липозомима и који се састоји од двоструког слоја фосфолипида са сферном структуром и инклузијама молекула витамина Е. Раствор који пере липозоме садржи витамин Ц и електролите. Ова метода се експериментално користи за уклањање токсина растворљивих у мастима, хидрофобних и везаних за албумин, дијагностикованих код сепсе.

Употреба специфичних сорбената је намењена за посебне методе лечења. Смоле обложене полимиксином-Б могу ефикасно да везују липополисахариде - медијаторе септичког процеса. Употреба смола значајно смањује садржај липополисахарида у плазми, побољшава хемодинамику, а такође утиче и на смањење морталитета. За ову методу, тренутак почетка терапије игра значајну улогу. Пошто је немогуће утврдити почетак септичког синдрома пре појаве клиничких симптома, „фактор времена“ значајно утиче на резултате лечења.

К. Ронко и његове колеге су 2006. године предложили нову комбиновану методу – плазма филтрацију + адсорпцију + дијализу, која, према ауторима, може бити од великог практичног значаја у комплексној терапији синдрома вишеструке органске инсуфицијенције и сепсе. Метода се заснива на комбинацији свих физичких механизама екстракорпоралног пречишћавања крви: конвекције, адсорпције и дифузије. Ефикасност ове комбиноване методе значајно се повећава елиминацијом хидрофобних и хидрофилних токсина везаних за албумин директно из плазме, услед секвенцијалних процеса у екстракорпоралном колу, а не из целе крви.

Лечење отказивања јетре

Докази о учешћу метаболита везаних за албумин у патогенези вишеструке органске инсуфицијенције код пацијената са обољењем јетре и потреба за безбедном и биокомпатибилном техником лечења довели су до развоја концепта албумин дијализе - молекуларно адсорбујућег рециркулишућег система (MARS-терапија). Циљ методе је ефикасно уклањање хидрофобних токсина и супстанци растворљивих у води везаних за албумин.

МАРС систем је метода која комбинује ефикасност сорбента који се користи за елиминацију молекула везаних за албумин и биокомпатибилних модерних мембрана за дијализу. Молекули везани за протеине се селективно уклањају коришћењем албумина као специфичног носача токсина у људској крви. Дакле, албуминска дијализа је екстракорпорални систем за замену функције детоксикације јетре, заснован на концепту дијализе коришћењем специфичне мембране и албумина као дијализата. Протеин делује као молекуларни сорбент који се континуирано обнавља рециркулацијом у екстракорпоралном колу. Због „привлачећег“ ефекта албумина, систем постиже висок ниво елиминације супстанци везаних за албумин, као што су жучне киселине и билирубин, које се не уклањају током хемофилтрације. Филтерска мембрана која се користи у процесу албуминске дијализе, због својих физичко-хемијских карактеристика (способност интеракције са липофилно везаним доменима), омогућава ослобађање комплекса албуминских лиганда присутних у крви. Сама мембрана је непропусна за албумин и друге вредне протеине, као што су хормони, фактори коагулације крви, антитромбин III. Две колоне са активним угљем и анјоноизмењивачком смолом као сорбентима и дијализатор омогућавају уклањање метаболичких производа везаних за протеине и растворљивих у води, што систем чини погодним за употребу код пацијената са хепатореналним синдромом.

Перфузију крви кроз MARS филтер обезбеђује перисталтичка пумпа апарата за вештачки бубрег. Албумински дијализат засићен супстанцама везаним за протеине и нискомолекуларним супстанцама растворљивим у води усмерава се у MARS филтеру до дијализатора ниске пропустљивости, где се супстанце растворљиве у води уклањају употребом бикарбонатног дијализата. Преко овог елемента може се извршити ултрафилтрација и корекција кисело-базне и електролитске равнотеже пацијентове плазме. Затим се албумински дијализат пречишћава од молекула везаних за протеине проласком кроз колоне са активним угљем и анјоноизмењивачком смолом, након чега регенерисани раствор албумина поново улази у MARS филтер. Проток у албуминском колу обезбеђује перисталтичка пумпа MARS монитора. За перфузију крви потребан је вено-венски приступ. Трајање третмана зависи од телесне тежине пацијента, величине коришћене MARS мембране (одрасла особа или дете) и индикација за терапију. У просеку, његово трајање не прелази 6-8 сати.

Током MARS терапије, код већине пацијената са фулминантном и декомпензованом хроничном инсуфицијенцијом јетре примећују се значајне клиничке промене. Пре свега, ово се односи на преокрет хепатичне енцефалопатије, стабилизацију системске хемодинамике и побољшање функције јетре и бубрега. Такође се примећује смањење интензитета свраба коже код примарне билијарне цирозе. Према истраживањима, синтетичке функције јетре се побољшавају након употребе албуминске дијализе.

Први резултати о употреби албуминске дијализе указују на могућност њене употребе код пацијената (укључујући и децу) са инсуфицијенцијом јетре. Може се претпоставити да би изузетно интересантне могле бити упоредне студије ефикасности MARS терапије и нове Prometheus технологије, која се недавно појавила на тржишту медицинске опреме и заснована је на принципу фракционисања плазме коришћењем мембране високо пропустљиве за молекуле албумина са накнадном перфузијом филтрата кроз измењивачке смоле. Публикације о првим резултатима употребе Prometheus технологије у лечењу инсуфицијенције јетре показују прилично високу атрактивност методе.

Технички аспекти детоксикације

Васкуларни приступ за континуирану терапију замене бубрежне функције

Успех било које технологије екстракорпоралног пречишћавања крви и, пре свега, континуиране РРТ у великој мери зависи од адекватног васкуларног приступа. Приликом извођења континуиране артериовенске хемофилтрације, катетери највећег пречника се користе за катетеризацију артерија и вена како би се обезбедио довољан градијент који олакшава кретање крви кроз екстракорпорални круг. Проблем васкуларног приступа је најакутнији када је потребно извршити процедуру код новорођенчади и деце прве године живота због малог калибра артерије и вене. Код деце тежине до 5 кг, катетеризација феморалних или умбиликалних артерија и вена се врши помоћу једнолуменских сонди од 3,5 до 5 Fr. Употреба дволуменских венских катетера олакшала је васкуларни приступ код пацијената на јединицама интензивне неге током интермитентних и континуираних веновенских процедура. Међутим, при употреби дволуменских катетера, вероватна је рециркулација крви, која, ако прелази 20% запремине протока крви у екстракорпоралном кругу, може довести до значајне хемоконцентрације у њему, повећаног вискозитета крви, тромбозе филтера и неадекватног пречишћавања крви. С обзиром на тенденцију повећања рециркулације крви са повећањем брзине протока крви, одељења интензивне неге не препоручују извођење поступка са брзином протока крви већом од 180-200 мл/мин.

Конфигурација хемофилтера за континуирану терапију замене бубрежне функције

Да би се смањили губици артериовенског градијента током континуиране артериовенске хемофилтрације, користе се кратки филтери мале величине са великом површином пресека. Да би се спречили хемодинамски поремећаји, посебно на почетку поступка, потребно је строго водити рачуна о запремини примарног пуњења хемофилтера. Код новорођенчади и деце са малом телесном тежином обично се користе филтери са примарном запремином од 3,7 мл до 15 мл, док ефективна површина мембране не прелази 0,042-0,08 м2.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Хемофилтери са високо пропусним мембранама

Да би се повећао клиренс „средњих“ молекула током екстракорпоралних процедура детоксикације код пацијената са вишеструком органском инсуфицијенцијом и сепсом, користе се хемофилтери са високо пропустљивим мембранама (до 100 kDa). Резултати првих експерименталних и клиничких студија указују на поуздано повећање елиминације медијатора запаљења, а клиренси ових супстанци при коришћењу високо пропустљивих мембрана су слични за конвекцијске и дифузионе принципе преноса масе. Рандомизована проспективна студија која је упоређивала ефикасност коришћења високо пропустљивих и стандардних хемофилтер мембрана код пацијената са акутном бубрежном инсуфицијенцијом и сепсом није показала смањење концентрације албумина 48 сати након почетка процедуре у обе групе пацијената. Значајно бољи клиренс IL-6 и IL-1 је такође примећен до краја првог дана у групи пацијената лечених високо порозним филтерима.

Да би се извукли коначни закључци о препоручљивости коришћења хемофилтрације са филтерима високе пропустљивости, неопходно је свеобухватно проценити резултате клиничких испитивања и првих рандомизованих проспективних студија које се тренутно спроводе у водећим клиникама у Западној Европи.

Решења за континуирану терапију замене бубрежне функције

Технологија континуиране РРТ захтева обавезну употребу уравнотежених раствора електролита за замену како би се у потпуности или делимично надокнадила запремина уклоњеног ултрафилтрата. Поред тога, приликом извођења континуиране хемодијализе и хемодијафилтрације неопходно је користити растворе за дијализу. Тренутно се за замену користе двокомпонентни раствори бикарбоната, узимајући у обзир могуће повреде хемодинамике и метаболичких параметара при употреби ацетатних или лактатних пуфера. Да би се постигли специфични метаболички циљеви (корекција ацидозе или електролитског дисбаланса), састав раствора за замену значајно варира. Међутим, фабрички произведени раствори који садрже бикарбонат још увек нису постали широко распрострањени у нашој земљи, и уз одређена правила и опрез, могу се успешно користити једнокомпонентни, раствори за замену лактата и дијализу.

Антикоагулација

Било која метода екстракорпоралног пречишћавања крви захтева употребу антикоагулантне терапије како би се спречило стварање тромба у колу. Неадекватна антикоагулација у почетку доводи до смањења ефикасности терапије, што је повезано са смањењем брзине ултрафилтрације и клиренса супстанци, а потом и до тромбозе филтера, што доводи до нежељеног губитка крви, повећања времена РРТ и значајног повећања трошкова лечења. С друге стране, прекомерна антикоагулантна терапија може изазвати озбиљне компликације, пре свега крварење, чија учесталост достиже 25%.

У клиничким условима, нефракционисани хепарин је најчешће коришћени антикоагулант. Предности употребе овог лека укључују стандардизацију методе, једноставност употребе, релативну јефтиност и могућност адекватног праћења дозе антикоагуланта коришћењем доступних тестова. Једна од важних предности хепарина је могућност брзе неутрализације његовог дејства протамин сулфатом. Упркос чињеници да је хепарин и даље најчешће коришћени антикоагулант, његова употреба је често повезана са високим ризиком од крварења. Штавише, доказано је одсуство директне везе између учесталости његовог развоја и апсолутне количине примењеног антикоагуланта. Учесталост хеморагичних компликација у великој мери је одређена равнотежом система коагулације и антикоагулације код пацијената различитих група, као и варијабилношћу полуживота хепарина.

Способност брзог везивања хепарина и неутрализације његове активности протамин сулфатом чинила је основу методе регионалне антикоагулације. Током поступка РРТ, хепарин се примењује пре филтера како би се спречила његова тромбоза, а потребна доза протамина се примењује након филтера, уз строгу контролу антикоагулације у екстракорпоралном колу. Ова метода смањује ризик од хеморагичних компликација. Међутим, приликом њене употребе не може се искључити тромбоцитопенија изазвана хепарином, као ни алергијске реакције на примену протамин сулфата и развој хипотензије, бронхоспазма и других манифестација које су изузетно опасне за пацијенте на јединицама интензивне неге.

Регионална цитратна антикоагулација смањује ризик од крварења, али захтева посебан метод екстракорпоралне терапије и праћење концентрације јонизованог калцијума. Ова техника омогућава ефикасну антикоагулацију, али захтева континуирано додавање калцијума у екстракорпорални круг. Поред тога, пошто је метаболизам цитрата у јетри, бубрезима и скелетним мишићима праћен производњом бикарбоната, један од нежељених ефеката ове технике је развој метаболичке алкалозе.

Последњих година, употреба хепарина мале молекулске тежине, посебно еноксапарин натријума, надропарин калцијума итд., постала је широко распрострањена. Иако употреба хепарина мале молекулске тежине (молекулска тежина око 5 kDa) донекле смањује ризик од развоја хеморагичних компликација, њихова цена је знатно виша у поређењу са хепарином, а њихова употреба захтева посебно, скупље праћење. Ови лекови имају изражен кумулативни ефекат, и треба их користити са великим опрезом, посебно уз континуирану ЗБТ.

Нова метода која омогућава поуздано смањење доза антикоагуланса током ЗБТ код пацијената са високим ризиком од крварења јесте модификација екстракорпоралног кола коришћењем технике развијене у Научном центру за кардиоваскуларну хирургију „А. Н. Бакулев“ Руске академије медицинских наука. Употреба екстракорпоралног кола са интравенским катетерима третираним хепарином помоћу посебне технологије омогућава да се не користи системска антикоагулација током процедуре. Истовремено, одржава се ефикасан рад филтера, повећава се тромборезистентност кола и смањује се ризик од хеморагичних компликација код пацијената са синдромом вишеструке органске инсуфицијенције.

Тренутно, научници раде на стварању атромбогених хемофилтерских мембрана, крвних линија и катетера обложених хепарином.

Пацијенти са тешком тромбоцитопенијом и коагулопатијом подвргавају се ЗБТ без системске антикоагулације, али је трајање континуираних процедура ограничено на 12-18 сати.

Током протеклих неколико деценија дошло је до огромних промена у приступу методама детоксикације у постоперативном периоду код хируршких пацијената. То је последица доказане ефикасности еферентних метода код бројних патолошких стања, појаве многих нових, укључујући хибридне, технологија лечења и напретка у исходима сложене интензивне неге. Наравно, у блиској будућности треба очекивати нове мултицентричне рандомизоване студије усмерене на одређивање врста екстракорпоралне детоксикације, чија ће употреба бити најефикаснија за решавање специфичних проблема у одређеним клиничким ситуацијама. Ово ће отворити пут широј употреби метода детоксикације у складу са „реналним“ и „екстрареналним“ индикацијама. Резултати таквих студија ће помоћи у одређивању најоправданијег времена за почетак примене екстракорпоралног пречишћавања крви, његове „дозе“ и ефикасности у зависности од специфичне методе терапије код критично болесних пацијената, укључујући и оне који су прошли кроз велике реконструктивне операције.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]