Патогенеза јувенилног хроничног артритиса

Патогенеза јувенилног реуматоидног артритиса интензивно се проучава последњих година. Развој болести заснива се на активацији и ћелијског и хуморалног имунитета.

Страни антиген апсорбују и обрађују ћелије које презентују антиген (дендритичне, макрофаги и друге), које га затим презентују (или информације о њему) Т-лимфоцитима. Интеракција ћелије која презентује антиген са CD4 ⁺ лимфоцитима стимулише њихову синтезу одговарајућих цитокина. Интерлеукин-2 (ИЛ-2), произведен током активације Т-хелпера типа 1, интерагује са специфичним ИЛ-2 рецепторима на различитим ћелијама имуног система. Ово узрокује клонску експанзију Т-лимфоцита и стимулише раст Б-лимфоцита. Ово последње доводи до масивне синтезе имуноглобулина Г од стране плазма ћелија, повећане активности природних убица и активира макрофаге. Интерлеукин-4 (ИЛ-4), синтетисан од стране Т-хелпера типа 2, узрокује активацију хуморалне компоненте имунитета (синтезу антитела), стимулацију еозинофила и мастоцита и развој алергијских реакција.

Активирани Т-лимфоцити, макрофаги, фибробласти и синовиоцити способни су да производе одређени скуп проинфламаторних цитокина, који играју значајну улогу у развоју системских манифестација и у одржавању хроничне упале у зглобовима.

Цитокини код јувенилног реуматоидног артритиса

Цитокини су група полипептида који посредују у имунолошком одговору и упали. Они активирају раст, диференцијацију и активацију ћелија. Цитокине може да производи велики број ћелија, а они које производе леукоцити називају се интерлеукини. Тренутно је познато 18 интерлеукина. Леукоцити такође производе интерферон-гама и факторе туморске некрозе алфа и бета.

Сви интерлеукини су подељени у две групе. Прва група обухвата IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-9 и IL-10, они обезбеђују имунорегулацију, посебно пролиферацију и диференцијацију лимфоцита. Друга група обухвата IL-1, IL-6, IL-8 и TNF-алфа. Ови цитокини обезбеђују развој инфламаторних реакција. Прекурсор Т-лимфоцита (Т-лимфоцити) је диференциран у два главна типа Т-помоћних ћелија. Степен поларизације и хетерогеност Т-лимфоцита одражава природу антигених стимулуса усмерених на одређене ћелије. Поларизација Th1/2 се одређује код заразних болести: лајшманијазе, листериозе, микобактеријске инфекције хелминтима, као и у присуству неинфективних перзистентних антигена, посебно код алергија и аутоимуних болести. Штавише, степен поларизације лимфоцита се повећава са хронизацијом имуних одговора. Диференцијација Т-помоћних ћелија се одвија углавном под утицајем два цитокина - IL-12 и IL-4. Интерлеукин-12 производе моноцитне ћелије које презентују антиген, посебно дендритичне, и изазива диференцијацију Th0 у Th1, које учествују у активацији ћелијске везе имунитета. Интерлеукин-4 промовише диференцијацију Th0 у Th2, што активира хуморалну везу имунитета. Ова два начина диференцијације Т-лимфоцита су антагонистичка. На пример, IL-4 и IL-10, које производи Th2 тип, инхибирају активацију Th1 типа.

Тх1 синтетишу интерлеукин-2, интерферон-гама и фактор туморске некрозе-бета, који изазивају активацију ћелијске компоненте имунитета. Тх2-тип синтетише ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-10 и ИЛ-13 - цитокине који подстичу активацију хуморалне компоненте имунитета. Тх0 може да произведе све врсте цитокина.

Цитокини се конвенционално деле на про- и антиинфламаторне, или инхибиторе цитокина. Проинфламаторни цитокини укључују IL-1, TNF-алфа, IL-6, интерферон-гама, антиинфламаторни цитокини укључују IL-4, IL-10 и IL-13, као и антагонист рецептора IL-1, трансформишући фактор раста бета, растворљиви рецептор за факторе некрозе тумора. Неравнотежа про- и α-инфламаторних цитокина је основа развоја инфламаторног процеса; може бити акутан, као што је код Лајмске болести, када се примећује значајно повећање IL-1 и TNF-алфа, и дугорочан, као што је код аутоимуних болести. Дугорочна неравнотежа цитокина може бити последица присуства перзистентног антигена или генетски одређене неравнотеже у мрежи цитокина. У присуству потоњег, након имуног одговора на окидач, који може бити вирус или бактерија, хомеостаза се не обнавља и развија се аутоимуна болест.

Анализа карактеристика ћелијског одговора код различитих варијанти тока јувенилног реуматоидног артритиса показала је да код системске варијанте постоји мешовити Thl/Th2-1 одговор са превлашћу активности помоћних ћелија типа 1. Пауциартикуларне и полиартикуларне варијанте тока јувенилног реуматоидног артритиса су у већој мери повезане са активацијом хуморалне везе имунитета и производњом антитела, дакле, са преовлађујућом активношћу помоћних ћелија типа 2.

С обзиром на то да биолошки ефекат цитокина зависи од њихове концентрације и односа са њиховим инхибиторима, спроведен је низ студија како би се идентификовала корелација између активности различитих варијанти јувенилног реуматоидног артритиса и цитокина. Резултати добијени током студија били су двосмислени. Већина студија је показала да системска варијанта болести корелира са повећањем нивоа растворљивог IL-2 рецептора, као и IL-6 и његовог растворљивог рецептора, што појачава активност самог цитокина, антагониста IL-1, чију синтезу стимулише IL-6. Синтезу IL-6 такође појачава TNF-алфа. Анализа нивоа растворљивих TNF рецептора типова 1 и 2 показала је њихово повећање и корелацију са активношћу системске варијанте јувенилног реуматоидног артритиса.

Код пацијената са пауцијартикуларним јувенилним реуматоидним артритисом и спондилоартропатијом, претежно су откривени повишени нивои IL-4 и IL-10, што је повезано са одсуством развоја значајних ерозивних промена у зглобовима, респективно, инвалидитетом пацијената и бољим исходом ове варијанте болести, за разлику од полиартикуларног и системског јувенилног реуматоидног артритиса.

Имунопатогенеза јувенилног хроничног артритиса

Непознати антиген перципирају и обрађују дендритичне ћелије и макрофаги, који га затим презентују Т лимфоцитима.

Интеракција антиген-презентујуће ћелије (АПЦ) са CD4+ лимфоцитима стимулише синтезу одговарајућих цитокина. Интерлеукин-2, произведен током активације Thl, везује се за специфичне IL-2 рецепторе, који се експресују на различитим ћелијама имуног система. Интеракција IL-2 са специфичним рецепторима изазива клонску експанзију Т лимфоцита и појачава раст Б лимфоцита. Ово последње доводи до неконтролисане синтезе имуноглобулина G (IgG) од стране плазма ћелија, повећава активност природних ћелија убица (NK) и активира макрофаге. Интерлеукин-4, који синтетишу Th2 ћелије, доводи до активације хуморалне компоненте имунитета, што се манифестује синтезом антитела, као и до активације еозинофила, мастоцита и развоја алергијских реакција.

Активирани Т-лимфоцити, макрофаги, фибробласти и синовиоцити такође производе проинфламаторне цитокине, који играју водећу улогу у развоју системских манифестација и одржавању хроничне упале у зглобовима.

Различите клиничке и биолошке манифестације системског јувенилног реуматоидног артритиса, укључујући грозницу, осип, артритис, лимфаденопатију, пропадање мишића, губитак тежине, анемију, синтезу протеина акутне фазе, активацију Т и Б ћелија, фибробласта, синовијалних ћелија и ресорпцију костију, повезане су са повећаном синтезом и активношћу интерлеукина-1 (ИЛ-1) алфа и бета, фактора туморске некрозе алфа (ТНФ-алфа) и интерлеукина-6 (ИЛ-6).

Проинфламаторни цитокини не само да одређују развој екстраартикуларних манифестација, већ и активност реуматоидне синовијалне течности.

Реуматоидни синовитис од првих манифестација тежи да постане хроничан са накнадним развојем уништења меких ткива, хрскавице и костију. Узроци уништења хрскавице и коштаног ткива привлаче посебну пажњу. Уништење свих компоненти зглоба узроковано је формирањем пануса, који се састоји од активираних макрофага, фибробласта и активно пролиферирајућих синовијалних ћелија. Активирани макрофаги и синовиоцити производе велики број проинфламаторних цитокина: IL-1, TNF-алфа, IL-8, фактор стимулације колонија гранулоцитомакрофага и IL-b. Проинфламаторни цитокини играју водећу улогу у одржавању хроничне упале и уништења хрскавице и костију код јувенилног реуматоидног артритиса. Интерлеукин-1 и TNF-алфа стимулишу пролиферацију синовиоцита и остеокласта, појачавају синтезу простатандина, колагеназе и стромелизина ћелијама синовијалне мембране, хондроцитима и остеобластима, и индукују синтезу и излучивање других цитокина ћелијама синовијалне мембране, посебно IL-6 и IL-8. Интерлеукин-8 појачава хемотаксију и активира полиморфонуклеарне леукоците. Активирани леукоцити производе велики број протеолитичких ензима, што појачава процес ресорпције хрскавице и костију. Код јувенилног реуматоидног артритиса, не само хрскавица већ и кост могу бити уништене на удаљености од пануса због утицаја цитокина које производе имунокомпетентне ћелије и ћелије синовијалне мембране.

Т-лимфоцити стимулисани током имунолошке реакције производе фактор који активира остеокласте, што повећава функцију остеокласта и тиме повећава ресорпцију костију. Ослобађање овог фактора појачавају простагландини. Њихову производњу код јувенилног реуматоидног артритиса значајно повећавају различите врсте ћелија: макрофаги, неутрофили, синовиоцити, хондроцити.

Дакле, неконтролисане реакције имуног система доводе до развоја хроничне упале, понекад иреверзибилних промена у зглобовима, екстраартикуларних манифестација и инвалидитета пацијената. С обзиром на то да је етиолошки фактор јувенилног реуматоидног артритиса непознат, његова етиотропна терапија је немогућа. Из овога следи логичан закључак да се контрола над током овог тешког процеса инвалидитета може постићи само патогенетском терапијом, циљано утичући на механизме његовог развоја, посебно сузбијајући абнормалне реакције имуног система.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]