Патогенеза интерстицијалног нефритиса

Разноликост етиолошких фактора чини патогенезу тубулоинтерстицијалног нефритиса двосмисленом.

Развој постинфективног тубулоинтерстицијалног нефритиса повезан је са дејством токсина микроорганизама и њихових антигена на ендотел интерстицијалних капилара и базалну мембрану тубула. То доводи до директног оштећења ћелија, повећане пропустљивости капилара и укључивања неспецифичних инфламаторних фактора. Поред директних токсичних ефеката, развија се имунолошки посредовано оштећење ендотела и тубула.

Хемикалије, соли тешких метала и лекови, када се елиминишу путем бубрега, такође могу имати директан штетан ефекат на тубуларни епител. Међутим, развој имуних реакција, у којима лекови делују као алергени или хаптени, биће од примарног значаја за развој и одржавање упале, посебно код тубулоинтерстицијалног нефритиса изазваног лековима.

Код примарних и секундарних дисметаболичких нефропатија, првенствено у случају поремећаја метаболизма пурина и оксалне киселине, кристали се акумулирају у ћелијама тубула и интерстицијума, а оштећују се директним механичким дејством соли, активацијом фагоцитозе и ослобађањем инфламаторних медијатора од стране макрофага и неутрофила. Након тога, развија се ћелијска сензибилизација на антигене четкасте ивице тубуларног епитела и интерстицијума, као и на антигене гломеруларне базалне мембране.

Развој тубулоинтерстицијалног нефритиса код дисембриогенезе бубрежног ткива повезан је са незрелошћу и поремећајем структуре тубула, хемодинамским поремећајима, могућом поремећеном специфичношћу структурних протеина тубуларних ћелија и њихове базалне мембране, с једне стране, и делимичним имунолошким поремећајима, с друге стране.

Тешки поремећаји циркулације крви и лимфе, који се развијају и акутно (шок, колапс, ДИК синдром итд.) и хронично (са различитим развојним аномалијама), поремећаји уродинамике допринеће развоју хипоксичног дистрофије и атрофије тубуларних ћелија и васкуларног ендотела, активацији макрофага и фибробласта, што доводи до развоја аутоимуних процеса.

Дакле, упркос разноврсности узрока који леже у основи тубулоинтерстицијалног нефритиса, његова патогенеза несумњиво укључује имунолошке механизме, поремећаје циркулације и мембранопатолошке процесе.

У развоју имуних реакција код тубулоинтерстицијалног нефритиса могу се разликовати четири механизма:

1. Цитотоксични механизам. Оштећење тубуларне базалне мембране услед утицаја различитих фактора (инфективних агенаса, токсина, хемијских једињења итд.) доводи до ослобађања аутоантигена, њиховог уласка у крв са накнадном производњом аутоантитела (аутоимуни механизам). Поред тога, различити лекови, токсини и друга хемијска једињења могу деловати као хаптени и, фиксирајући се на тубуларну базалну мембрану, дати јој нова антигена својства, узрокујући производњу и таложење антитела (имунолошки посредована цитотоксичност). Поред тога, могуће је формирање антитела на унакрсне антигене микроорганизама и тубуларне базалне мембране. Формирана антитела (IgG) се линеарно таложе дуж тубуларне базалне мембране и у интерстицијуму, узрокујући активацију система комплемента и оштећење ћелија, са развојем ћелијске инфилтрације и интерстицијалног едема.
2. Механизам имуних комплекса. Имуни комплекси се могу формирати и у циркулаторном кориту и in situ. У овом случају, циркулишући имуни комплекси често садрже екстрареналне антигене (нпр. микробне), а имуни комплекси in situ се често формирају уз учешће тубуларних антигена. Сходно томе, имуни комплекси се могу таложити не само дуж тубуларне базалне мембране, већ и периваскуларно и у интерстицијуму. Таложење имуних комплекса ће довести до активације система комплемента, ћелијског уништења тубула и васкуларног ендотела, лимфохистиоцитне инфилтрације, промена у тубуларној базалној мембрани и развоја фиброзе.
3. Реагинични механизам. Развој упале код овог механизма узрокован је повећаном продукцијом IgE услед атопије. У овом случају, бубрег делује као „шок орган“. По правилу, код овог механизма јављају се и друге манифестације атопије (осип, еозинофилија). Интерстицијална инфилтрација се развија углавном због еозинофила.
4. Ћелијски механизам. Овај механизам се заснива на акумулацији базена Т-лимфоцитних убица сензибилизованих на антигене у тубулама, њиховој инфилтрацији интерстицијума и развоју реакције преосетљивости одложеног типа. Често се открива повреда односа Т-помоћника/Т-супресора.

Супстанце које изазивају развој алергијског (IgE-посредованог) тубулоинтерстицијалног нефритиса

Полусинтетички пеницилини Сулфонамиди Рифампицин Диуретици (посебно тиазиди, фуросемид) Алопуринол

Азатиоприн Антипирин Антиконвулзиви (посебно фенитоин) Злато Фенилбутазон

Имунолошка упала доводи до повећане васкуларне пропустљивости, стагнације крви и развоја интерстицијалног едема, што ће довести до компресије бубрежних тубула и крвних судова. Као резултат тога, интратубуларни притисак се повећава, а хемодинамски поремећаји се погоршавају. Код тешких хемодинамских поремећаја, брзина гломеруларне филтрације се смањује, а ниво креатинина и урее у крви се повећава. Компресија тубула и хемодинамски поремећаји довешће до епителне дистрофије и дисфункције тубула, првенствено до смањене ресорпције воде са развојем полиурије и хипостенурије, а касније до електролитских поремећаја, тубуларне ацидозе итд. Код тешке исхемије може се развити папиларна некроза са масивном хематуријом.

Морфолошки, акутни тубулоинтерстицијални нефритис карактеришу најизраженији знаци ексудативне упале: интерстицијални едем, фокална или дифузна лимфохистиоцитна, плазмацитна или еозинофилна инфилтрација. Ћелијски инфилтрат, у почетку смештен периваскуларно, продире у интертубуларне просторе и уништава нефроците. Поред некрозе, примећују се знаци тубуларне дистрофије: спљоштење епитела до потпуне атрофије, задебљање, понекад двоструко контурирана базална мембрана, руптуре базалне мембране. Гломерули код акутног тубулоинтерстицијалног нефритиса су обично нетакнути.

Код хроничног тубулоинтерстицијалног нефритиса, морфолошку слику доминирају знаци пролиферације везивног ткива на позадини тубуларне атрофије са развојем перитубуларне фиброзе и задебљања базалних мембрана тубула, периваскуларне склерозе, склерозе бубрежних папила и хијалинизације гломерула. Ћелијски инфилтрат је представљен углавном активираним лимфоцитима и макрофагима.

Динамика морфолошких промена код интерстицијалног нефритиса

Дани болести	Морфолошке промене
Дан 1	Интерстицијски едем, ћелијски инфилтрати са плазма ћелијама и еозинофилима који фагоцитују имуне комплексе који садрже IgE
Дан 2	Инфилтрати са великим мононуклеарним ћелијама и еозинофилима налазе се око тубула кортикалне зоне. Епителне ћелије тубула садрже много вакуола.
Дан 5	Повећан едем и ширење инфилтрата у интерстицијум. Значајне дистрофичне промене у тубулама, посебно у дисталном делу.
Дан 10	Максималне морфолошке промене се детектују до 10. дана. Ћелијски инфилтрати су обилни не само у интерстицијуму, већ и у кортексу. У гломерулима су присутни леукоцити. Тубуле су проширене, са инклузијама протеина и кристалима оксалата. Базална мембрана има нејасне контуре и оштећена је.
Дани 11-120	Преокрет морфолошких промена

Имунофлуоресцентним прегледом откривају се линеарни (антитела) или грануларни (имунокомплексни) депозити имуноглобулина (IgG, IgE, код акутног тубулоинтерстицијалног нефритиса - IgM) и C3 компонента комплемента на базалној мембрани тубула.

Феномени нестабилности ћелијских мембрана и активације процеса липидне пероксидације цитомембрана изражени су у различитом степену код тубулоинтерстицијалног нефритиса било које генезе. Међутим, највећи значај добијају код тубулоинтерстицијалног нефритиса који се развио као резултат метаболичких поремећаја. У већини случајева, примарна нестабилност мембрана тубуларног епитела један је од узрока кристалурије. Због генетске предиспозиције или токсичних и хипоксичних ефеката, процеси липидне пероксидације су поремећени стварањем слободних радикала, токсичних облика кисеоника, што доводи до акумулације секундарних токсичних продуката липидне пероксидације, посебно малонског диалдехида. Паралелно са активацијом процеса липидне пероксидације код тубулоинтерстицијалног нефритиса, примећује се смањење активности ензима антиоксидативног одбрамбеног система, укључујући супероксид дисмутазу, чија активност може да се смањи четири пута. Активан ток реакција слободних радикала на ћелијским мембранама у условима смањене антиоксидативне заштите доводи до тубуларне мембранопатије, ћелијског разарања и секундарне кристалурије.

Укљученост тубулоинтерстицијалног ткива у патолошки процес код других нефропатија захтева посебно разматрање, пре свега тубулоинтерстицијалне компоненте (ТИК) код гломерулонефритиса. Истраживања многих аутора показују да прогноза гломерулонефритиса (функционални поремећаји бубрега, отпорност на патогенетску терапију) у већој мери зависи од интерстицијалне фиброзе него од тежине морфолошких промена у гломерулима.

Механизми укључивања тубулоинтерстицијалног апарата у патолошки процес код примарног гломерулонефритиса укључују: оштећено снабдевање крвљу тубула и строме; миграцију инфламаторних ћелија и улазак инфламаторних медијатора. Оштећење тубуларног епитела може бити резултат имунолошког процеса. Тубулоинтерстицијална компонента је могућа код свих морфолошких типова гломерулонефритиса. Према локализацији и преваленцији, могу се разликовати три типа таквих промена: промене у тубуларном епителу (тубуларна дистрофија), које се јављају код свих пацијената; промене у тубуларном епителу у комбинацији са фокалним променама у интерстицијуму; промене у тубуларном епителу у комбинацији са дифузним променама у строми. Промене у интерстицијуму се не јављају без промена у тубуларном апарату. Горе наведене промене су представљене са два типа:

1. ћелијска инфилтрација са стромалним едемом;
2. ћелијска инфилтрација са склерозом.

Најчешће се комбинују инфламаторна инфилтрација и склероза. Дакле, природа тубулоинтерстицијалних промена у развоју различитих морфолошких облика гломерулонефритиса представљена је тубуларном дистрофијом; фокалним и дифузним променама у тубулоинтерстицијуму.

У првим фазама развоја тубулоинтерстицијалног нефритиса код различитих врста гломерулонефритиса, такве промене нису посебно примећене, међутим, како се тежина гломерулопатије повећава, тубулоинтерстицијално оштећење се повећава. Тубулоинтерстицијални нефритис у облику дифузних промена је најизраженији код пацијената са мембранским гломерулонефритисом, мезангиопролиферативним гломерулонефритисом (МПГН), мезангиокапиларним гломерулонефритисом (МКГН), фокалном сегменталном гломерулосклерозом (ФСГС) и фибропластичном варијантом гломерулонефритиса.

Код гломерулонефритиса са тубулоинтерстицијалним нефритисом откривају се селективни поремећаји тубуларних функција или комбиновано смањење тубуларних функција и гломеруларне филтрације. Како се тубулоинтерстицијални нефритис шири, осмотска концентрациона функција се смањује, ензимурија и секреција фибронектина у урину се повећавају.

Склероза бубрежног ткива одређена је акумулацијом фибронектина, колагена типа 1 и 3 у бубрежном интерстицијуму. Заједно са ткивним фибронектином, није искључено ни учешће плазма фибронектина у склерози бубрежног ткива. Поред тога, мезангијалне ћелије гломерула производе интерстицијални колаген типа 3 код прогресивних облика гломерулонефритиса. У здравом бубрегу, колаген типови 1 и 3 налазе се само у интерстицијуму, док се код неких пацијената са MsPGN и MCHN са TIC-ом налази и у мезангијуму. Дифузно таложење интерстицијалног колагена типова 1 и 3 у интерстицијуму око гломерула, гломеруларне капсуле и мезангијума доводи до прогресије склерозе.

Код велике већине пацијената, број супресор-цитотоксичних лимфоцита (CD8+) премашује број помоћних индукторских лимфоцита (CD4+). Развој ТИЦ-а код ГН је углавном одређен ћелијским имунолошким реакцијама, што је потврђено присуством Т-лимфоцита у бубрежном интерстицијуму.

Дакле, ТИЦ различите тежине прати све морфолошке типове гломерулонефритиса и значајно утиче на прогнозу гломерулонефритиса.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]