Патогенеза инфламаторне миопатије

Присуство инфламаторних инфилтрата код дерматомиозитиса, полимиозитиса и миозитиса са инклузивним телима првенствено указује на значај аутоимуних механизама у патогенези ових болести. Студије HLA антигена су показале да пацијенти са дерматомиозитисом и полимиозитисом чешће имају HLA-DR3 антиген у неравнотежи везивања са HLA-B8. Међутим, ни код једне од ових болести није било могуће идентификовати антиген који би био довољно специфичан да испуни критеријуме за аутоимуну болест.

Код дерматомиозитиса се примећује тешка ангиопатија интрамускуларних крвних судова са израженом инфилтрацијом Б-лимфоцита, а у перимизијалном зиду крвног суда присутни су депозити имуноглобулина и компоненте комплемента Ц3. Компоненте мембранског нападачког комплекса (МАЦ) комплемента Ц5б-9 могу се детектовати имунохистохемијски помоћу светлосне и електронске микроскопије. Макрофаги и цитотоксични Т лимфоцити су такође присутни, али у мањој мери. Ови подаци указују на то да је комплемент-зависно оштећење интрамускуларних капилара посредовано имуноглобулинима или имуним комплексима и вероватно доводи до смањења густине капилара са развојем исхемије, микроинфаркта и накнадног инфламаторног оштећења мишића. Код дерматомиозитиса (али не и код полимиозитиса), локалне разлике у активности цитокина се детектују приликом проучавања експресије сигналног претварача и активатора транскрипције 1 (СТАТ 1). Концентрација овог једињења је посебно висока у атрофичним перифасцикуларним мишићним влакнима. Пошто је познато да гама интерферон активира СТАТ 1 in vitro, могуће је да он, заједно са исхемијом, изазива развој патолошких промена у перифасцикуларним мишићним влакнима код дерматомиозитиса.

Код полимиозитиса, за разлику од дерматомиозитиса, хуморални имуни механизми су мање важни од ћелијских, а главна мета имуног напада је ендомизијум, а не перимизијум. Ненекротична мишићна влакна су окружена и инфилтрирана цитотоксичним CD8 ⁺ лимфоцитима, чија се олигоклоналност открива типизацијом Т-ћелијских рецептора. Б лимфоцити, CD ⁺ лимфоцити и макрофаги су ређи у погођеним подручјима ендомизијума. Ови подаци указују на то да је оштећење мишићних влакана код полимиозитиса посредовано цитотоксичним CD8 ⁺ лимфоцитима, који препознају антигене пептиде повезане са молекулима главног комплекса хистокомпатибилности (MHC) I на површини мишићних влакана. Један од механизама оштећења мишићних влакана цитотоксичним ћелијама је ослобађање медијатора перфорина. У проучавању биопсија мишића добијених од пацијената са дерматомиозитисом и полимиозитисом, коришћењем семиквантитативне PCR, имунохистохемије и конфокалне ласерске микроскопије, утврђено је да је код скоро 50% CD8 ⁺ лимфоцита вектор оријентације перфорина усмерен ка мишићном влакну са којим су ови лимфоцити у контакту. Код дерматомиозитиса, перфорин у цитоплазми инфламаторних Т ћелија био је оријентисан хаотичније. Стога, интеракција између антигена на површини мишићног влакна и Т-ћелијског рецептора може покренути лучење перфорина, што узрокује оштећење мишићних влакана код полимиозитиса.

Још један могући механизам оштећења мишићних влакана укључује активацију Fas-а, што покреће каскаду програмиране ћелијске смрти (апоптозе). Овај процес је проучаван код три пацијента са дерматомиозитисом, пет пацијената са полимиозитисом, четири пацијента са цистичном фиброзом (CF) и три пацијента са Душеновом мишићном дистрофијом (DMD). Fas није детектован у контролном мишићу, али јесте детектован у мишићним влакнима и инфламаторним ћелијама код све четири болести. Код полимиозитиса и CF, Fas је детектован у већем проценту мишићних влакана него код дерматомиозитиса и DMD. Међутим, B12, који штити ћелије од апоптозе, такође је детектован у већем проценту влакана код полимиозитиса и миозитиса инклузивних тела. Стога, потенцијална осетљивост на апоптозу изазвану Fas-ом може бити уравнотежена појачаним заштитним ефектом B12. Треба напоменути да тренутно нема доказа да се апоптотска каскада развија у мишићним влакнима или инфламаторним ћелијама код полимиозитиса, дерматомиозитиса или миозитиса инклузивних тела.

Некроза мишићних влакана се такође јавља код полимиозитиса, али је мање значајна од оштећења влакана која нису некротична. Макрофаги могу преовладавати у некротичним подручјима, док су CD8+ лимфоцити много ређи. Дакле, хуморални имуни процес се такође може јавити код полимиозитиса, са оштећењем мишићних влакана посредованим антителима и могуће комплементом, а не цитотоксичним Т лимфоцитима.

Антиген који покреће имуни одговор код полимиозитиса тренутно је непознат. Сугерисано је да вируси могу играти провоцијућу улогу, али сви покушаји изоловања специфичних вирусних антигена из мишића код полимиозитиса нису успели. Међутим, постоје сугестије да вируси и даље могу бити укључени у покретање аутоимуне реакције против мишићних антигена код осетљивих особа. Инклузионо тело код миозитиса са инклузивним телом је првобитно идентификовано као „структуре сличне миксовирусу“, али нису пронађени даљи докази о вирусном пореклу инклузија или филамената у Мстронгу. Међутим, код миозитиса са инклузивним телом, као и код полимиозитиса, вируси могу бити одговорни за покретање одговора домаћина који доводи до оштећења мишића.

Аутоимуна етиологија миозитиса инклузивних тела сматра се доминантном хипотезом, с обзиром на инфламаторну природу миопатије и клиничке сличности са полимиозитисом. Међутим, релативна отпорност на имуносупресивну терапију и неочекивано присуство бета-амилоида, упарених увијених филамената и хиперфосфорилисаног тау протеина у мишићним влакнима сугеришу да патогенеза миозитиса инклузивних тела може бити слична оној код Алцхајмерове болести и да измењени метаболизам амилоида може бити кључни фактор у патогенези. Међутим, иако је миозитис инклузивних тела најчешћа миопатија код старијих особа, комбинација Алцхајмерове болести и миозитиса инклузивних тела је ретка. Штавише, код миозитиса инклузивних тела, некротична влакна инфилтрирана цитотоксичним Т ћелијама су неколико пута чешћа од влакана са конгофилним амилоидним наслагама. Штавише, промене мишића код миозитиса инклузивних тела нису потпуно специфичне - мембранске везикуле и филиформне инклузије су описане код окулофарингеалне дистрофије. Стога, аутоимуна реакција и даље изгледа вероватнији почетни фактор који доводи до оштећења мишића него специфични поремећаји у метаболизму амилоида који су одговорни за оштећење неурона код Алцхајмерове болести.

Аутоимуну етиологију такође подржава извештај да су некротична влакна која су експресовала MHC-1 и била инфилтрирана CD8+ лимфоцитима идентификована код седам пацијената са ЦФ. Алел DR3 је идентификован код свих седам пацијената. Друга студија је приметила ограниченију употребу Va и Vb породица Т-ћелијских рецептора у мишићима у поређењу са лимфоцитима периферне крви, што указује на селективно хоминг и локалну пролиферацију Т лимфоцита у подручјима упале код миозитиса инклузивних тела. Повећана инциденца парапротеинемије (22,8%) је такође примећена код пацијената са миозитисом инклузивних тела. Међутим, многе компоненте амилоидних плакова карактеристичних за Алцхајмерову болест присутне су у мишићним влакнима код миозитиса инклузивних тела, што свакако захтева објашњење. Директан пренос гена прекурсорског протеина бета-амилоида у нормалне културе људских мишићних влакана може довести до појаве конгофилије, бета-амилоид-позитивних филамената и нуклеарних тубулофиламентозних инклузија, што сугерише да повећана експресија амилоида може покренути патолошку каскаду. Штавише, показано је да је већина протеина који се акумулирају у ЦФ (укључујући бета-амилоид и тау) присутна на људском неуромускуларном споју.

Хипотезе које повезују развој миозитиса инклузивних телаца са аутоимуним процесом и поремећајем метаболизма амилоида нису међусобно искључиве. Могуће је да аутоимуна реакција покреће патолошки процес, који се потом појачава хиперекспресијом амилоида. Отпорност већине пацијената са миозитисом инклузивних телаца на имуносупресивну терапију не искључује аутоимуну хипотезу и може се објаснити чињеницом да аутоимуна реакција само покреће патолошку каскаду, укључујући поремећај метаболизма амилоида, а затим се она одвија независно од имунолошких процеса. На пример, 75% вакуолизованих мишићних влакана код пацијената са миозитисом инклузивних телаца садржи инклузије које су обојене за неуронску и индуцибилну синтетазу азот-оксида и нитротирозин. Ово указује на могућност повећане производње слободних радикала, који могу играти одређену улогу у патогенези, али су отпорни на имуносупресивну терапију. Оксидативни стрес може допринети стварању вишеструких делеција у митохондријалној ДНК које се налазе код миозитиса инклузивних телаца. Чак и ако се претпостави да је патолошки процес покренут одговором на антиген, непозната природа антигена који активира цитотоксичне Т ћелије и недостатак јасноће у вези са питањем таложења амилоида указују на то да ни аутоимуни процес ни хипотеза о прекомерној експресији амилоида саме по себи не могу задовољавајуће објаснити патогенезу миозитиса инклузивних тела. Стога, ове хипотезе не могу послужити као основа за рационалан избор терапије за ову болест.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]