Патогенеза ХИВ инфекције / СИДЕ

Свака врста вируса утиче на одређени тип ћелија. Способност вируса да продре у ћелију одређена је присуством рецептора за дати вирус на циљној ћелији, као и способношћу вирусног генома да се интегрише у ћелијски геном. Познато је да ћелија може имати рецепторе за различите врсте вируса, а рецептори за одређени вирус могу бити на ћелијама различитих врста.

Рецептор за ХИВ је диференцијацијски антиген CD4, као и неспецифичне компоненте које не зависе од присуства CD4. CD4 је гликопротеин молекулске тежине 55.000, сличне структуре одређеним деловима имуноглобулина. Протеин вируса gp 120 има сличну структуру, која одређује способност ХИВ-а да продре у ћелију. Степен оштећења ћелија које садрже CD4 рецепторе зависи од густине ових рецептора на ћелијској мембрани. Њихова густина је највећа на Т-хелпер субпопулацији лимфоцита, што одређује патогенезу болести. Поред главног рецептора за ХИВ-1 - CD4 - постоји низ корецептора, посебно хемокинских рецептора, неопходних да ХИВ продре у ћелију. Код људи је изоловано око 40 сличних протеина, који су подељени на алфа и бета хемокине. Године 1995, Галова лабораторија је изоловала хемокин из CD8 лимфоцита и два протеина из макрофага. Године 1996, Бергер је открио корецептор за ХИВ, назван CXCR4. Године 1996, откривен је још један корецептор за HIV 1, CCR5. Утврђено је да људи који су имали дугорочни контакт са HIV-инфицираним особама и нису се инфицирали имају мутације у CCR5 рецептору.

Људско тело садржи бројне имунокомпетентне, соматске и друге ћелије које имају рецепторе за ХИВ.

Омотач ХИВ-а садржи људске протеине хистокомпатибилности прве и друге класе, тако да продор вируса у организам не изазива реакцију одбацивања. Уз помоћ гликопротеина gр120, вирус се фиксира на површини циљне ћелије, а гликолпротеин gр41 обезбеђује фузију вирусног омотача са мембраном циљне ћелије. Дволанчана РНК вируса продире у ћелију, где ензим реверзна транскриптаза синтетише једноланчану провирусну ДНК. Затим се формира дволанчана ДНК, која се уз помоћ интегразе уноси у ћелијску ДНК. Вирусна ДНК постаје матрица из које се РНК копира, склапајући нову вирусну честицу.

ХИВ инфективни циклус

Продирање ХИВ-а најчешће се дешава кроз слузокожу урогениталног система. Вирус продире у интерстицијалне дендритичне ћелије које експресују CD4 и налазе се у цервикално-вагиналном епителу, као и у лимфне чворове фарингеалног лимфоидног прстена у случају оралног секса.

Врсте ћелија погођених ХИВ-ом

Tchp ћелије	Ткива и органи
Т-лимфоцити, макрофаги	Крв
Лагерхансове ћелије	Кожа
Фоликуларне дермалне ћелије	Лимфни чворови
Алвеоларни макрофаги	Плућа
Епителне ћелије	Дебело црево, бубрези
Цервикалне ћелије	Цервикс
Олигодендроглијске ћелије	Мозак

Међутим, клиничке манифестације примарне ХИВ инфекције углавном су последица субпопулације вируса која продире у макрофаге. Тропизам ХИВ-а према макрофагима одређен је интеракцијом gр120 са молекулом CCR5 присутним у комплексу хемокинских рецептора макрофага. Ова субпопулација вируса се сходно томе назива R5, за разлику од X4, који интерагује са CXCR4 рецепторима Т-лимфоцита. ХИВ-инфициране ћелије се спајају са CD4+ Т-ћелијама, што доводи до ширења вируса у регионалне лимфне чворове, где се вирус детектује након 2 дана, а кроз системску циркулацију у удаљене органе (мозак, слезина и лимфни чворови) након наредна 3 дана након инфекције.

Цревна слузокожа је такође потенцијална капија за инфекцију, као што је показано у бројним студијама које демонстрирају уништавање CD4 ћелија које се налазе у цревној слузокожи, што доводи до несразмерно раног губитка Т ћелија у гастроинтестиналном тракту у поређењу са периферном крвљу.

Виремија код животињских модела интравагиналне примене вируса примећена је између 5 и 30 дана инфекције, достижући врхунац при сероконверзији. Недавне студије које су користиле RT-PCR осетљиву на 4 копије/мл показале су да је периоду брзог повећања вирусног оптерећења претходило 9-25 дана циркулације вируса ниским дозама (<100 копија/мл) у 23 од 69 случајева.

Имунопатогенетски, ХИВ инфекција се манифестује првенствено дефицитом Т- и Б-веза имуног система. Поликлонална активација Б-лимфоцита доводи, с једне стране, до хипергамаглобулинемије, а са друге стране, до слабљења њихове способности да производе антитела која неутралишу вирус. Повећава се број циркулишућих имуних комплекса, појављују се антитела на лимфоците, што додатно смањује број CD4+ Т-лимфоцита. Јављају се аутоимуни процеси.

Укупна концентрација серумских имуноглобулина се повећава, али се открива диспропорција у нивоима подкласа имуноглобулина. Тако се садржај IgG1 и IgG3 код пацијената повећава, а концентрација IgG2 и IgG4 значајно смањује. Изгледа да је смањење нивоа IgG2 повезано са високом осетљивошћу пацијената на стафилококе, пнеумококе и Haemophilus influenzae.

Дакле, оштећење имуног система код ХИВ инфекције је системско, манифестује се дубоком супресијом Т- и Б-веза ћелијског имунитета. Током развоја ХИВ инфекције долази до редовних промена у непосредној и одложеној преосетљивости, хуморалном имунитету и неспецифичним одбрамбеним факторима, функционалној активности лимфоцита и моноцита/макрофага.

Ниво серумских имуноглобулина, циркулишућих имуних комплекса и производа ћелијског рецепторског катаболизма се повећава, а јављају се карактеристичне промене у нуклеинским киселинама имунокомпетентних ћелија и активности ензима главних метаболичких циклуса у њима.

Код пацијената са недостатком CD4+ лимфоцита, функционална инсуфицијенција CD8+ лимфоцита, NK ћелија и неутрофила се повећава у динамици болести. Поремећај имуног статуса се клинички манифестује инфективним, алергијским, аутоимуним и лимфопролиферативним синдромима. Све ово одређује клиничку слику HIV инфекције у целини.

У почетним фазама болести, тело производи антитела која неутралишу вирусе и сузбијају слободно циркулишуће вирусе, али не делују на вирусе који се налазе у ћелијама (провирусе). Временом (обично након 5-6 година), заштитне способности имуног система се исцрпљују, а вирус се акумулира у крви.

Цитопатски ефекат ХИВ-а доводи до оштећења крвних зрнаца, нервног, кардиоваскуларног, мишићно-скелетног, ендокриног и других система, што одређује развој вишеструке органске инсуфицијенције, коју карактерише развој клиничких манифестација и стална прогресија ХИВ инфекције.

Осетљивост на ХИВ код људи је универзална и одређена је гено- и фенотипским полиморфизмом појединаца, који се може манифестовати како у ограничавању могућности ХИВ инфекције, тако и у убрзавању или смањењу стопе развоја клиничких симптома инфекције. Утврђене су међурасне разлике у динамици инфекције и прогресији ХИВ инфекције. Представници негроидне расе су најосетљивији на ХИВ, Европљани су мање подложни, а монголоиди најмање.

Инкубациони период ХИВ инфекције траје од 2 недеље до 6 месеци или више, након чега се у 50-70% случајева јавља период примарних клиничких манифестација у облику општег вирусног синдрома: грозница (96%), лимфаденопатија (74%), еритематозно-макулопапуларни осип на лицу, трупу, удовима (70%), мијалгија или артралгија (54%). Остали симптоми попут дијареје, главобоље, мучнине, повраћања, увећања јетре и слезине су ређи. Неуролошки симптоми се јављају код приближно 12% пацијената и карактеришу се развојем менингоенцефалитиса или асептичног менингитиса.

Акутна фаза ХИВ инфекције траје од неколико дана до 2 месеца и често остаје непрепозната због сличности њених манифестација са симптомима грипа и других уобичајених инфекција. Поред тога, код неких пацијената је асимптоматска. Микробиолошки, овај период карактерише прогресивно повећање вирусног оптерећења у крви, периферним ткивима и излученим течностима, које према истраживањима прелази 108 ^копија /мл. Епидемиолошки, период примарне ХИВ инфекције је опасан како због високе инфективности биолошких течности у телу (крв, сперма, пљувачка, мукозни секрети), тако и због недостатка информација о носиоцу инфекције, који наставља да води „високоризичан“ начин живота. Одређивање ХИВ РНК методом ланчане реакције полимеразе омогућава потврђивање дијагнозе. Антитела на ХИВ могу се не открити током овог периода; појављују се 1 месец након инфекције код 90-95% инфицираних особа, након 6 месеци код преосталих 5-9%, а касније код 0,5-1%.

Следећи период ХИВ инфекције карактерише се перзистенцијом вируса у телу због интеграције у геном погођених ћелија. У овој фази, развој вирус-специфичног имунитета се јавља углавном због цитотоксичних CD8+ лимфоцита и праћен је 100-1000 пута смањењем садржаја вирусне РНК у циркулацији до тачке равнотеже и резолуцијом акутних вирусних симптома код пацијента до 6 месеци. Много ређе, након акутне инфекције, почиње стадијум перзистентне генерализоване лимфаденопатије (ПГЛ), а у изузетним случајевима болест одмах прелази у стадијум АИДС-а.

ПГЛ карактерише увећање лимфних чворова у две или више група до 1 цм или више код одраслих и до 0,5 цм код деце (осим ингвиналних лимфних чворова код одраслих), које траје најмање 3 месеца. Најчешће су увећани цервикални, окципитални и аксиларни лимфни чворови.

Клинички се разликују две варијанте природног тока ХИВ инфекције: типична прогресивна и дугорочна непрогресивна. У првој групи, са природним током болести, примећује се прогресивно смањење Т ћелија, што заузврат ремети развој антивирусног одговора.

Друга група незванично укључује ХИВ-инфициране особе које су инфициране пре најмање 8 година, али имају број ЦД4 ћелија преко 500/цм3 и не примају антиретровирусну терапију. Карактеристична карактеристика цитологије ове групе пацијената је присуство пролиферативних одговора ХИВ-специфичних Т-хелпера.

Недавне студије о одговору на примарну инфекцију показале су да рана терапија након сероконверзије резултира 10-20 пута већим бројем високо активираних CD38+ и пролиферирајућих Ki-67+ CD4T ћелија које експресују хемокин рецептор CCR5. Ове ћелије такође активно луче интерферон гама као одговор на стимулацију HIV антигенима. Када се терапија започне касно, HIV успева да уништи популацију прекурсора ових ћелија, што доводи до наглог смањења антивирусног одговора и немогућности његовог обнављања.

Низ студија је такође описао присуство популације људи који су отпорни на ХИВ инфекцију упркос сталној изложености вирусу. Генетско тестирање је показало да постоји 9 гена потенцијално повезаних са отпорношћу на ХИВ. Међу њима, 4 су била повезана са функцијом Т-ћелија, укључујући ген CCR2, CCR5, MIP1A, IL-2. Студије алела CCR5d32, који садржи делецију нуклеотида у главном ХИВ рецептору, показале су смањење осетљивости на вирус, што доводи до спорије прогресије и, самим тим, формирања успешног Т-ћелијског имунитета против вируса.

Након ових фаза, чије укупно трајање може да варира од 2-3 до 10-15 година, почиње симптоматска хронична фаза ХИВ инфекције, коју карактеришу разне инфекције вирусног, бактеријског и гљивичног порекла, које су и даље прилично повољне и ублажавају се конвенционалним терапијским средствима. Јављају се рекурентне болести горњих дисајних путева - отитис, синуситис, трахеобронхитис; површинске кожне лезије - локализовани мукокутани облик рекурентног херпес симплекса, рекурентни херпес зостер, кандидијаза слузокоже, дерматомикоза, себореја.

Затим ове промене постају дубље, не реагују на стандардне методе лечења и постају дуготрајне. Пацијенти губе на тежини, развијају грозницу, ноћно знојење и дијареју.

На позадини све веће имуносупресије развијају се тешке прогресивне болести које се не јављају код људи са нормално функционишућим имунолошким системом. СЗО је ове болести дефинисала као инфекције које указују на АИДС или опортунистичке инфекције.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]