Паркинсонова болест - узроци и патогенеза

Паркинсонова болест је прогресивни неуролошки поремећај који се карактерише првенствено моторичким симптомима као што су ригидност, хипокинезија и тремор.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Узроци Паркинсонове болести

Развој паркинсонизма је мултифакторијалан и може бити повезан са ефектима одређених токсина, као што су манган, угљен-моноксид и МПТФ.

Спољни узроци

Манган. Паркинсонизам код експерименталних животиња и рудара може се јавити под утицајем високих концентрација мангана. Дуготрајна и хронична професионална изложеност Mn (> 1 mg/m3) је фактор ризика за Паркинсонову болест. Патоморфолошка основа манганског паркинсонизма је губитак неурона у глобус палидусу и субстанцији нигри, вероватно као резултат директног токсичног дејства метала. [ 4 ]

Угљен-моноксид (CO). Паркинсонизам може бити узрокован излагањем високим нивоима угљен-моноксида. У једној студији са 242 пацијента са тровањем угљен-моноксидом (CO) испитаних између 1986. и 1996. године, паркинсонизам је дијагностикован код 23 (9,5%). [ 5 ] Ова варијанта токсичног паркинсонизма обично не реагује на лекове леводопе, што помаже у разликовању од Паркинсонове болести. Синдром се заснива на смрти неурона у стријатуму и глобус палидусу. [ 6 ]

МПТП (неуротоксин 1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрахидропиридин). Неколико зависника од дрога који су интравенозно убризгавали меперидин помешан са МПТП развили су акутни паркинсонијски синдром. Ово је касније репродуковано код лабораторијских животиња убризгавањем самог МПТП-а. Сматра се да МПТП претвара МАО тип Б у активни метаболит, МПП+, који се акумулира у допаминергичким терминалима путем система транспорта допамина са високим афинитетом. У допаминергичким неуронима, МПП+ се складишти везан за неуромеланин. Спорим ослобађањем, инхибира комплекс I митохондријалног ланца транспорта електрона, подстичући прекомерно стварање слободних радикала који су токсични за неуроне. Иако МПП+ може инхибирати комплекс I у другим ћелијама, они га ослобађају брже од допаминергичких неурона. [ 7 ]

ПЕТ скенирање неколико асимптоматских особа којима је дат МПТФ показало је смањење броја допаминергичких терминала. Неколико ових особа је касније развило симптоме Паркинсонове болести, што додатно подржава идеју да губитак неурона повезан са старењем може допринети болести.

Многе студије су повезале изложеност пестицидима са повећаним ризиком од Паркинсонове болести. [ 8 ] Други предложени ризици укључују живот у руралним подручјима и одређена занимања.

Пушење, кофеин и употреба нестероидних антиинфламаторних лекова (НСАИЛ) изгледа смањују ризик од Паркинсонове болести, док исхрана са ниским садржајем липида и млечних производа, висок унос калорија и повреда главе могу повећати ризик.[ 9 ]

Повећан ризик од Паркинсонове болести (ПБ) код мушкараца у поређењу са женама је добро познат; мушкарци имају приближно двоструко већу вероватноћу да развију болест него жене. Експериментални подаци подржавају потенцијалну неуропротективну улогу естрогена. [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Анализа здравствених података више од 62 милиона људи у Сједињеним Државама пронашла је везу између уклањања слепог црева и повећаног ризика од развоја Паркинсонове болести. Студија је открила да се вероватноћа развоја Паркинсонове болести повећава више од три пута након апендектомије и да на њу не утичу године, пол или раса.

Генетски узроци

Постоји неколико облика Паркинсонове болести, од којих су неки (<5%) моногени, тј. узроковани мутацијама у појединачним генима. Тренутно је идентификовано шест гена за клинички класични облик паркинсонизма, укључујући три аутозомно доминантна (SNCA, LRRK2, VPS35) и три аутозомно рецесивна (Parkin, PINK1, DJ-1). Поред тога, постоји много гена који узрокују атипичне облике паркинсонизма. [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Патогенеза Паркинсонове болести

Патоморфолошка основа Паркинсонове болести је смањење броја неурона који производе допамин у супстанцији нигри и, у мањој мери, вентралном тегментуму. Пре него што ови неурони одумру, у њима се формирају еозинофилне цитоплазматске инклузије назване Левијева тела. Губитак више од 80% пигментисаних допаминергичких неурона супстанције нигре доводи до значајног смањења броја пресинаптичких допаминергичких завршетака и, сходно томе, зона поновног преузимања допамина и смањења активности тирозин хидроксилазе, као и смањења садржаја допамина у путамену. У мањој мери, каудатно једро, нуклеус акумбенс и фронтални кортекс, који примају инервацију углавном из вентралног тегментума, лишени су допаминергичке инервације. Нивои метаболита допамина, као што су хомованилинска киселина или дихидроксифенилацетат, смањују се у мањој мери него сам допамин, што указује на повећан обрт допамина и повећану активност преосталих допаминергичких терминала. Постмортемске студије су показале да је број допаминских D1 и D2 рецептора повећан код нелечених пацијената са Паркинсоновом болешћу. Међутим, такве промене нису пронађене код лечених пацијената, било због продужене стимулације ових рецептора лековима или секундарних промена у постсинаптичким стријаталним неуронима. [ 16 ]

Због смањеног ослобађања допамина, ослабљена је стријатална инхибиција посредована Б2, што доводи до хиперактивности индиректног пута. Истовремено, ослабљена је стријатална стимулација посредована Д1, што доводи до смањене активности директног пута. Према овом моделу, пацијенти са Паркинсоновом болешћу имају потешкоћа у обављању задатака везаних за спровођење секвенцијалних покрета - због смањене функције директног пута, а постоји и прекомерна инхибиција истовремених покрета, што доводи до олигокинезије и брадикинезије - због повећане активности индиректног пута.

Код Паркинсонове болести, број норадренергичких неурона у локусу коерулеусу се смањује, а затим и норадренергичких завршетака у предњим деловима мозга. Код животиња са експерименталним паркинсонизмом утврђен је повећан промет ацетилхолина у мозгу, али ове промене нису потврђене у студијама пацијената са паркинсонизмом. Код пацијената са Паркинсоновом болешћу, антагонисти мускаринских холинергичких рецептора (антихолинергици) смањују тежину симптома, посебно тремора.

Код нетретираних лабораторијских животиња са експерименталним паркинсонизмом, примећен је број ГАБА рецептора у спољашњем сегменту глобус палидуса и његово повећање у унутрашњем сегменту глобус палидуса и супстанцији нигри. Ови подаци су у складу са претпоставкама о хиперактивности индиректног пута и хипоактивности директног пута код Паркинсонове болести. Агонисти ГАБА рецептора могу имати благотворно дејство код Паркинсонове болести ублажавањем погоршања симптома изазваног стресом. У студијама мозга пацијената са Паркинсоновом болешћу, примећен је смањен ниво серотонина, али нема убедљивих доказа о смањењу броја неурона у језгрима рафеа. Код пацијената са Паркинсоновом болешћу који пате од депресије, садржај серотонергичких маркера у цереброспиналној течности је нижи него код пацијената без депресије. Стога се антидепресиви који делују на серотонергички систем често користе за лечење афективних поремећаја код Паркинсонове болести. [ 17 ]

Високе концентрације енкефалина и динорфина пронађене су у стријатуму. Први је претежно концентрисан у ГАБАергичким пројекционим неуронима индиректног пута, а други у ГАБАергичким неуронима директног пута. Иако су високе концентрације опиоидних и канабиноидних рецептора пронађене у глобус палидусу и субстанцији нигри, практично није било студија о ефикасности опиоида и канабиноида код паркинсонизма.

Иако глутамат, супстанца П, неуротензин, соматостатин, холецистокинин такође могу бити укључени у патогенезу Паркинсонове болести, тренутно не постоје агенси који селективно утичу на ове системе. [ 18 ] Са теоријске тачке гледишта, инхибиција глутаматергичке трансмисије у кортикостријаталним или субталамопалидалним путевима може бити ефикасна код Паркинсонове болести. Међутим, тренутно су у току клиничка испитивања како би се тестирала ова хипотеза. [ 19 ]

Селективна осетљивост. Губитак допаминергичких неурона код Паркинсонове болести може бити последица неколико фактора. Прво, ту је смањење броја допаминергичких ћелија повезано са старењем. И постмортемалне патолошке студије и подаци позитронске емисионе томографије показују да људи доживљавају природни губитак допаминергичких неурона и њихових завршетака са годинама. Овај феномен, у комбинацији са генетским и факторима околине, може објаснити повећање инциденце Паркинсонове болести са годинама. Могуће је да се неке особе рађају са мањим бројем допаминергичких неурона. Сходно томе, може се претпоставити да ће чак и као резултат нормалног старења број неурона пасти испод прага за развој симптома. Код других, делују генетски фактори који убрзавају губитак неурона повезан са старењем. Примећено је да се код пацијената који су у младости били изложени одређеним токсинима или инфективним агенсима који смањују број допаминергичких неурона, симптоми могу погоршати са годинама, вероватно као резултат „суперимпозиције“ процеса неуронске смрти повезане са старењем. [ 20 ]

Само мали део пацијената са Паркинсоновом болешћу има фамилијарну природу, а генетски дефект може се наслеђивати аутозомно доминантно или пренети са митохондријалним геномом од мајке. У неколико породица са аутозомно доминантним типом наслеђивања паркинсонизма, идентификована је мутација у гену алфа-синуклеина. Накнадно је откривено да је алфа-синуклеин главна компонента Левијевих телаца. У том смислу, претпоставља се да акумулација и патолошка агрегација алфа-синуклеина могу бити кључни фактор који доводи до ћелијске смрти кроз стимулацију механизама програмираног ћелијског самоубиства (апоптозе). У овом случају, акумулација алфа-синуклеина може бити повезана са генетски одређеним променама у његовој структури, посттранслационим патолошким променама у његовој конформацији или дисфункцијом система који спречавају акумулацију протеина у ћелији и обезбеђују њихову метаболичку разградњу. Значајан део пацијената са Паркинсоновом болешћу има митохондријалну дисфункцију, што може допринети повећаном стварању слободних радикала, нуспроизвода неефикасног енергетског метаболизма. Субстанција нигра нормално садржи високе концентрације антиоксидативних супстанци (хватача слободних радикала) као што су глутатион и каталаза, али њихови нивои у мозгу су значајно смањени код Паркинсонове болести. Могуће је да неравнотежа у формирању и неутрализацији слободних радикала игра важну улогу у патогенези ове болести. [ 21 ]

Егзогени фактори. Пандемија грипа која је избила после Првог светског рата била је праћена ретким случајевима Економовог енцефалитиса. Ови пацијенти су развили акутни паркинсонски синдром, који је често био праћен додатним манифестацијама попут окулогирних криза. Код других пацијената, сличне манифестације су се развијале месецима или годинама након акутне фазе болести. Патолошки преглед мозга пацијената са постенцефалитским паркинсонизмом открио је неурофибриларне сплетове у супстанцији нигри, а не Левијева тела карактеристична за Паркинсонову болест. Верује се да је узрочник болести био вирус који је могао да продре у неуроне супстанције нигре и доведе до њиховог уништења, изазивајући синдром паркинсонизма одмах или одложено. Овај вирус је био узрок значајног броја случајева паркинсонизма почев од 1930-их. Након тога, описани су случајеви паркинсонизма изазваног енцефалитисом других етиологија. [ 22 ]