Паклитаксел

Паклитаксел је лек са антитуморским својствима, произведен полусинтетички од природних сировина добијених од Taxus baccata, тисе - црвеног дрвета из породице тисе.

Његова главна област примене је у области оних лекова који се прописују за хемотерапију пацијентима са онколошким болестима. Овај антитуморски агенс је укључен у режиме лечења малигних лезија плућа, гркљана, слузокоже назофаринкса и усне дупље, рака дојке, онкологије јајника итд.

Овај лек, као снажан митотички инхибитор, производи стимулативни ефекат на процесе у којима су димерни молекули тубулина укључени у склапање микротубула. Употреба паклитаксела такође помаже у стабилизацији њихове структуре и доводи до смањења брзине динамичке реорганизације у интерфазној фази, што узрокује кршење ћелијске миотичке функције. Као резултат његове употребе, појава абнормалних кластера које стварају микротубуле индукује се током целог животног циклуса ћелија, а поред тога, током митозе се формирају вишеструки звездасти кластери микротубула.

У току је даљи развој нових режима и комбинаторних карактеристика за примену овог лека, што је веома обећавајуће у смислу обезбеђивања високе индивидуализације хемотерапије засноване на молекуларно-генетском типизирању туморских формација.

[ 1 ], [ 2 ]

Индикације Паклитаксел

Индикације за употребу паклитаксела су одређене његовим високим степеном ефикасности као лека међу онима који се користе за лечење свих врста онкологије.

Дакле, препоручљиво је користити га код рака јајника. У овом случају, лек се укључује у терапију прве линије за распрострањени облик ове малигне лезије или за резидуалну туморску формацију која не прелази 1 центиметар. Поред тога, комбинација паклитаксела и цисплатина се користи након лапаротомије. Рак јајника са терапијом друге линије подразумева употребу лека у присуству метастаза и недовољног постигнутог терапеутског ефекта произведеног стандардним терапијским мерама.

Индикација за употребу паклитаксела може бити присуство рака дојке. Углавном, када постоје лезије лимфних чворова након завршетка адјувантне терапије, стандардне комбиноване терапије; ако се болест рецидивирала у периоду од шест месеци од тренутка када је започета адјувантна терапија. Као терапија друге линије - за метастатске појаве рака дојке у случају да су усвојене стандардне терапијске мере показале своју неадекватност.

Штавише, разлог за укључивање овог лека у режим лечења као терапије друге линије је недостатак жељеног ефекта липозомалне антрациклинске терапије у вези са Капошијевим саркомом код АИДС-а.

Паклитаксел је такође индикован за неситноћелијски карцином плућа у терапији прве линије. Овде је цистоплатин укључен у комбинацију. Али лек се прописује само оним пацијентима који не треба да се подвргну хируршком лечењу и рендгенска терапија није предвиђена.

Други случајеви у којима употреба паклитаксела може бити оправдана укључују сквамозни ћелијски карцином врата и главе, прелазни ћелијски карцином бешике, малигне туморе у једњаку и леукемију.

Дакле, на основу свега наведеног, постаје очигледно да индикације за употребу паклитаксела покривају значајан број случајева онколошких болести. У сваком од њих, лек показује један или други, али, по правилу, прилично висок, степен своје ефикасности као дела комплексног лечења рака.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Образац за издавање

Паклитаксел је доступан у облику концентрата, који се користи за припрему раствора за накнадну примену интравенском инфузијом.

1 милилитар лека садржи паклитаксел 6 милиграма. Поред ове главне активне компоненте, састав садржи разне помоћне супстанце: азот, безводни етанол, пречишћени макроголглицерол рицинолеат.

Концентрат се налази у бочици направљеној од провидног хидролитичког стакла класе I. Капацитет бочице може да варира и износи 5, односно 16,7 милилитара. Чеп на бочици је направљен од бромобутила, на врху којег је алуминијумска љуска ваљана тако да формира поклопац, који има поклопац од полипропилена.

Бочица се ставља у картонску кутију, где произвођач такође ставља пресавијени лист који садржи упутство за употребу лека Паклитаксел. Што се тиче броја бочица у таквом паковању, треба напоменути да се и он разликује у одређеној варијанти. Дакле, ако отворите кутију, наћи ћете само једну бочицу од 30 милиграма, која садржи 5 мл лека, или, у већем паковању, може бити 10 бочица сличног капацитета. Такође се нуди опција као 1 бочица на 100 мг - респективно 16,7 милилитара. Режим лечења у коме се користи Паклитаксел, прописана доза, учесталост употребе могу бити различити и строго индивидуални за сваког конкретног пацијента, због чега један или други облик ослобађања лека може бити најпогоднији.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Фармакодинамика

Фармакодинамика Паклитаксел се манифестује у антитуморском фармаколошком дејству лека. Његова употреба производи ефекат инхибиције процеса митозе, а такође има и цитотоксични ефекат. Улазећи у специфичне везе са бета-тубулинским микротубулама, узрокује кршење деполимеризације овог протеина, што је од кључног значаја.

Дејство паклитаксела је да сузбије нормалну динамичку реорганизацију мреже микротубула. Ово је кључно када се догоди интерфаза и без чега ћелије не могу да функционишу током митозе.

Карактеристична особина фармакологије лека је и то што доводи до формирања неколико центриола у фази митозе. Паклитаксел промовише формирање абнормалних снопова микротубулама током целог периода ћелијског циклуса, а током митозе формирају кластере који по изгледу подсећају на звезде - астре.

Фармакодинамика Паклитаксел се такође карактерише супресијом хематопоетских процеса у коштаној сржи. Поред тога, као што је очигледно из резултата експерименталних студија, лек има ембриотоксична својства и може довести до смањења репродуктивне функције.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Фармакокинетика

Суштина процеса који карактеришу фармакокинетику паклитаксела је следећа.

Као резултат интравенске примене лека, његова концентрација у крвној плазми почиње да се смањује, на начин који је у складу са двофазном кинетиком.

Да би се утврдила специфична фармакокинетичка својства паклитаксела, спроведене су студије о процесима који се одвијају 3 и 24 сата након његове примене. Коришћене дозе су биле 135 и 175 милиграма по квадратном метру, респективно. На основу добијених резултата, могло се рећи да са повећањем дозе којом је инфузија спроведена, након више од 3 сата, фармакокинетика лека постаје нелинеарна. Повећање дозе од 30 процената, тј. са 135 на 175 мг/м², резултирало је повећањем Cmax за 75 процената и AUC за 81.

Спровођење неколико поновљених курсева лечења, како је такође утврђено, не изазива тенденцију ка кумулативном ефекту у вези са узимањем лека.

Поред тога, утврђено је да се паклитаксел везује за протеине за 89-98 процената.

Фармакокинетика паклитаксела до данас није довољно проучена. Доступни подаци само указују на то да се биотрансформише у јетри, што резултира стварањем хидроксилованих метаболита. Лек се излучује из организма путем жучи.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Дозирање и администрација

Начин примене и дозирање паклитаксела регулисани су бројним практичним смерницама које се морају поштовати приликом рада са овим леком.

Треба напоменути да фази лечења, када почиње његова директна примена, треба да претходи одређени припремни период, током којег сваки пацијент без изузетка коме је прописан Паклитаксел мора да се подвргне премедикацији. Његова суштина је да се, како би се спречила тешка реакција преосетљивости, користе антихистаминици и глукокортикостероидни лекови, антагонисти Х2 хистаминских рецептора. Пример за то је да се дексаметазон примењује у дози од 20 милиграма од 12 до 6 сати пре инфузије. Алтернатива дексаметазону може бити дифенхидрамин (50 мг) или други лек са сличним дејством. А такође од 30 минута до једног сата - интравенски ранитидин 50 мг или циметидин у количини од 300 милиграма.

Инфузиони раствор се припрема пре стварног почетка примене паклитаксела.

У ту сврху, концентрат се комбинује са 0,9% раствором натријум хлорида. У комбинацији са леком дозвољен је и 5% раствор декстрозе, декстроза у раствору са натријум хлоридом за ињекције, а поред тога и Рингеров раствор са 5% раствором декстрозе, чија коначна концентрација треба да буде 0,3-1,2 мг/мл.

Паклитаксел се примењује интравенском инфузијом, при чему лек у једнократној дози од 135-175 мг/м2 треба да уђе у организам током периода од 3 до 24 сата. Сваки курс је одвојен од претходног паузом од најмање 21 дан. Лек се користи док број неутрофила и крвне слике не достигну најмање 1500/мцл, а тромбоцити, респективно, 100.000/мцл.

Лечење Капошијевог саркома код АИДС-а овим леком се врши његовом применом у дози од 100 мг/м2 током 3 сата са паузама од 14 дана.

Начин примене и дозирање овог антитуморског средства могу варирати у зависности од медицинске историје, природе болести, стадијума и тежине сваког појединачног пацијента и фактора индивидуалне толеранције на компоненте паклитаксела.

[ 23 ], [ 24 ], [ 25 ]

Користите Паклитаксел током трудноће

Употреба паклитаксела током трудноће требало би да изазове забринутост барем због чињенице да, упркос доказаној ефикасности лека као средства које помаже у лечењу многих облика рака, тренутно сви његови механизми у људском телу нису у потпуности проучени. А за жену у положају када је њено тело посебно рањиво, свака претња од спољашњих утицаја добија значај подигнут на н-ти степен. Иста тврдња важи и за будућег малог човека за кога је она одговорна.

Овом леку, на основу постојећих критеријума за процену могућег утицаја на дете током његовог интраутериног развоја (ФДА), додељена је категорија Д. То значи да, упркос потврђеном постојању ризика за фетус, под одређеном комбинацијом фактора и околности, паклитаксел може бити оправдан. Лек се прописује само када је у питању живот и смрт жене која очекује бебу или ако постоји велика вероватноћа да очекиване позитивне промене за њу, у најмањој могућој мери, могу имати негативне последице по фетус.

Пошто лек има експериментално потврђена фетотоксична и ембриотоксична својства, употреба Паклитаксела током трудноће се прописује само у изузетним случајевима. Жена током лечења треба да користи поуздане методе контрацепције, а током лактације, дојење бебе треба прекинути за целокупно трајање лечења.

Контраиндикације

Контраиндикације за употребу паклитаксела могу бити узроковане, пре свега, индивидуалном преосетљивошћу како на овај лек, тако и на оне лекове у чијем дозном облику постоји макроголглицерол рицинолеат.

Паклитаксел је укључен у листу лекова које треба искључити из режима лечења Капошијевог саркома, који се може јавити код АИДС-а, ако број неутрофила забележен током лечења није већи од 1000/μл.

Још једна ствар коју треба напоменути у вези са почетном количином присутних неутрофила јесте да ако не достигну 1500/μl код солидних тумора, ова чињеница ставља лек у категорију неприхватљивих за употребу у лечењу.

Паклитаксел се може користити уз све могуће мере предострожности ако је тромбоцитопенија мања од 100.000/μl. Ако је његов квантитативни индикатор испод доње границе од 1500/μl, лек је дефинитивно контраиндикован.

Забрањено је у случајевима отказивања јетре, тешке срчане исхемије, аритмије и историје инфаркта миокарда пре мање од шест месеци.

Такође се препоручује уздржавање од употребе паклитаксела током трудноће, лактације и дојења.

Постоје и неки случајеви који нису директне контраиндикације, али захтевају повећану пажњу током употребе Паклитаксела. То су хронична срчана инсуфицијенција, ангина, поремећаји срчаног ритма. Ово такође укључује низ заразних болести.

Као и сваки други лек, Паклитаксел има своје снаге и слабости, показујући агресивно радикално дејство, што је оно што разликује многе лекове који се користе у терапији против рака. Али истовремено, цена за ефикасност постигнуту на овај начин су често све врсте нежељених ефеката. Стога постоје контраиндикације за употребу Паклитаксела и посебна упутства усмерена на спречавање и смањење могућности свих врста пратећих негативних појава.

[ 21 ], [ 22 ]

Последице Паклитаксел

Учесталост и тежина нежељених ефеката паклитаксела у великој мери су одређени чињеницом да зависе од дозе.

Током првих сати након примене лека, може се развити алергијска реакција, као што су бронхоспазам, смањен крвни притисак, црвенило лица, бол у грудима и осип на кожи.

Они органи у људском телу који учествују у процесима везаним за обављање хематопоетске функције могу показати своју специфичну реакцију на употребу лека у облику развоја анемије, тромбоцитопеније и неутропеније. Главни фактор због којег је потребно ограничити повећање дозе јесте то што употреба повећаних доза сузбија функцију коштане сржи, која својим токсичним дејством посебно утиче на гранулоцитну клицу. Ниво неутрофила достиже најнижу тачку у временском периоду од 8. до 11. дана, са накнадном нормализацијом након тронедељног периода.

Карактеристични симптоми током лечења паклитакселом су својствени кардиоваскуларном систему. Нежељени ефекти се манифестују као појава неповољне динамике промена артеријског притиска, углавном са тенденцијом ка његовом смањењу. Повећање крвног притиска се примећује у мањем броју случајева. Резултат примене лека може бити појава убрзаног срчаног ритма, брадикардије, феномена атриовентрикуларног блока, развоја васкуларне тромбозе и тромбофлебитиса. Примећују се промене у индикаторима срчаног ритма на електрокардиограму.

Због активног дејства лека у телу, он напада централни нервни систем. То се углавном јавља као појава парестезије. Ретко се јављају случајеви напада типа гранд мал, примећује се развој атаксије, енцефалопатије, оштећења вида и аутономне неуропатије. Потоња, заузврат, често делује као узрок паралитичке цревне опструкције и ортостатске хипотензије.

Паклитаксел може негативно утицати на функцију јетре, што доводи до повећања серумских трансаминаза јетре (углавном АСТ), алкалне фосфатазе и билирубина. Може доћи до хепатичне енцефалопатије и хепатонекрозе.

Респираторни систем реагује на дејство лека плућном фиброзом, интерстицијалном пнеумонијом и појавом плућне емболије. Када се паклитаксел користи истовремено са радиотерапијом, постоји повећан ризик од развоја радијационог пнеумонитиса.

Настале дисфункције дигестивног система огледају се у појави мучнине, повраћања, дијареје, затвора и развоја анорексије.

Мускулно-скелетни систем такође може бити погођен нежељеним ефектима, који се манифестују мијалгијом и артралгијом.

Нежељени ефекти паклитаксела могу утицати на различите органе и системе тела и имати прилично озбиљне последице. Стога је веома важно да се лек користи под лекарским надзором и уз пажљиво придржавање пажљиво одабране дозе, што ће довести до максимално могућег позитивног резултата, а истовремено имати најмањи негативан утицај на стање пацијента.

Прекомерна доза

Да би се одредио оптимални режим и потребне дозе Паклитаксела за сваког конкретног пацијента, користе се информације садржане у посебној медицинској референтној литератури. Задатак медицинског специјалисте у том погледу је да одабере минималну могућу дозу, која доприноси постизању позитивног напретка у лечењу и истовремено спречава појаву негативних последица које могу настати ако се прекорачи потребна оптимална количина лека.

У случају примене неразумно високих доза, предозирање карактерише одређена листа симптоматских манифестација.

Када лек уђе у људско тело у прекомерним количинама, он узрокује значајно смањење активности процеса повезаних са хематопоетском функцијом коштане сржи.

Централни нервни систем је такође погођен, а његов одговор је развој периферне неуропатије.

Појављује се мукозитис, у коме се развијају запаљенски процеси у слузокожама различитих унутрашњих органа, а јавља се и њихова улцерација.

Да би се избегле такве негативне последице предозирања, стање пацијента треба стално да прати лекар током целог периода лечења у којем се користи Паклитаксел. Посебну пажњу треба обратити на број неутрофила у крви. Ако су њихове вредности ниже од 500/мм3 дуже од једне недеље или ако је периферна неутропенија тешка, наредне курсеве треба спроводити са смањењем доза за 20%.

Предозирање паклитакселом не захтева никакав специфичан третман, природа свих мера лечења је симптоматска. Тренутно не постоји антидот за лек.

[ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]

Интеракције са другим лековима

На основу студија о интеракцији паклитаксела са другим лековима, може се рећи да када се паклитаксел и цисплатин примењују један за другим, мијелотоксични ефекат је израженији када се инфузирају узастопно - прво цисплатин, а затим паклитаксел. Укупан клиренс овог другог у том погледу одликовао се смањењем просечних вредности од приближно 20%.

Када је циметидин примењен пре инфузије лека, средњи укупни клиренс паклитаксела је остао непромењен.

Подаци in vivo и in vitro могу указивати на то да су метаболички процеси паклитаксела потиснути у комбинацији са лековима који инхибирају микрозомалну оксидацију, наиме: верапамил, диазепам, кетоконазол, кинидин, циклоспорин, циметидин итд.

У случајевима када је употреба лека праћена истовременим укључивањем дексаметазона, ранитидина и дифенхидрамина у режим лечења, то ни на који начин не утиче на његово везивање за протеине у крвној плазми.

Интеракције паклитаксела са другим лековима, у зависности од формираних комбинација, могу или појачати или смањити тежину одређених аспеката његове употребе. У неким случајевима, ово може допринети постизању бољег терапијског ефекта лека, а у другима довести до смањења ефикасности његове употребе. Сви ови фактори морају се узети у обзир приликом израде рационалног плана лечења.

[ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ]

Услови складиштења

Лек је јак лек и стога, према критеријумима за посебне услове у којима се лекови морају чувати, спада у групу Б. То значи да услови чувања Паклитаксела првенствено захтевају посебне мере предострожности и да се мора чувати одвојено од свих осталих фармацеутских производа.

Немогуће је игнорисати такву специфичност као што је чињеница да неке од компоненти укључених у састав Паклитаксела могу изазвати екстракцију ди-2-хексил фталата (ДЕХП) из пластифицираних посуда направљених од поливинилхлорида. И што се лек дуже складишти у таквој посуди, то се његова концентрација у раствору више повећава, и сходно томе, ДЕХП се испире у све већем степену. На основу тога, како за складиштење, тако и за употребу за примену лека, неопходно је користити опрему која није користила поливинилхлорид.

Услови складиштења паклитаксела се иначе у основи не разликују много од основних правила и принципа који се морају поштовати при раду са многим лековима. То се пре свега односи на потребу да се обезбеди одговарајућа температура (у овом случају, 25 степени Целзијуса) и да се искључи излагање светлости. Такође је традиционално препоручити складиштење лекова тамо где не могу доспети у руке деце.

[ 34 ], [ 35 ], [ 36 ]

Рок трајања

Рок трајања лека је 2 године од датума производње назначеног на паковању. Паклитаксел се не сме користити након истека рока трајања.