Склеродерма и оштећење бубрега - Узроци

Узроци склеродерме нису довољно проучени. Тренутно се значајан значај придаје факторима животне средине у развоју болести. Неповољни егзогени и ендогени утицаји (инфекције, хлађење, лекови, индустријски и кућни хемијски агенси, вибрације, стрес, ендокрини поремећаји) очигледно играју окидајућу улогу у развоју болести код особа са генетском предиспозицијом. Потоње је потврђено детекцијом одређених антигена хистокомпатибилности: HLA A9, B8, B35, DR1, DR3, C4A и других - код пацијената са склеродермом.

Патогенеза склеродерме обухвата три главне карике: оштећен имунитет, микроциркулацију и фиброзу. Прекомерна акумулација екстрацелуларног матрикса богатог колагеном у кожи и унутрашњим органима код системске склеродерме је завршна фаза сложеног патогенетског процеса који комбинује имунолошке, васкуларне и фиброзне механизме. Интеракцију ових механизама обезбеђују цитокини, фактори раста и други медијатори које производе лимфоцити, моноцити, тромбоцити, ендотелне ћелије и фибробласти. Последњих година утврђена је улога имунолошких поремећаја у развоју васкуларног оштећења и фиброзе код системске склеродерме.

• Имунолошка дисфункција. Код пацијената са различитим клиничким облицима системске склеродерме, различита аутоантитела се детектују са великом учесталошћу, укључујући специфична - ангиогенеза, антитопоизомераза (раније позната као aHm-Scl-70), анти-РНК полимераза, као и ANCA, антиендотелна итд. Откривене корелације између аутоантитела специфичних за системску склеродерму, клиничких манифестација и генетских маркера болести сугеришу да је ношење одређених HLA антигена повезано са синтезом различитих антитела и формирањем различитих подтипова болести. Тако је утврђено да аутоантитела анти-РНК полимераза код дифузног кожног облика системске склеродерме могу бити повезана са великом учесталошћу оштећења бубрега и неповољном прогнозом, а ANCA се чешће детектује код пацијената са хроничном бубрежном инсуфицијенцијом.
• Поремећаји микроциркулације. Микроциркулаторни поремећаји играју важну улогу у патогенези системске склеродерме. Заснивају се на оштећењу ендотела малих артерија, што доводи до вазоспазма, активације тромбоцита, развоја интраваскуларне коагулације крви и пролиферације миоинтималних ћелија. Крајњи резултат ових процеса је вазоконстрикција и исхемија ткива. Узрок активације ендотелних ћелија може бити и имунолошки посредовано оштећење (цитокини, антитела) и утицај неимуних фактора (циркулишуће протеазе, оксидовани липопротеини итд.).
• Оштећена фиброформација. Васкуларне абнормалности претходе фибрози. Као одговор на повреду, ендотелне ћелије ослобађају медијаторе који могу активирати периваскуларне фибробласте. Фибробласти код пацијената са системском склерозом синтетишу прекомерне количине фибронектина, протеогликана, а посебно колагена типа I и III, што доводи до фиброзе. Тромбоцити активирани на местима ендотелне повреде ослобађају факторе раста који појачавају фиброзу. Дакле, прекомерна фиброформација код системске склерозе није примарни поремећај, већ резултат комбинованих ефеката цитокина и других медијатора на артеријске ендотелне и миоинтималне ћелије и фибробласте. Фиброзу појачава исхемија ткива која настаје услед ендотелне повреде, интраваскуларна коагулација и вазоспазам. Структурне промене у микроциркулаторном кориту код системске склеродерме су у основи органских манифестација: лезије коже, срца, плућа, гастроинтестиналног тракта, бубрега, одређујући у већини случајева прогнозу болести.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Патоморфологија системске склеродерме

Основа патологије бубрега код системске склеродерме је оштећење бубрежних артерија средњег и малог калибра. Морфолошке промене варирају у зависности од тежине и тежине васкуларне лезије.

Код акутне склеродермске нефропатије, макроскопски се примећују нормалне величине бубрега и глатка површина. У развоју акутне бубрежне инсуфицијенције на позадини хроничног оштећења, површина бубрега може бити грануларна, са хеморагичним мрљама и вишеструким инфарктима. Микроскопски се откривају две врсте акутног васкуларног оштећења:

• едем, мукоидно отицање и пролиферација интималних ћелија, углавном интерлобуларних и, у мањој мери, аркуатних артерија;
• фибриноидна некроза артериола, укључујући аферентне и еферентне, као и гломеруларне капиларе, неразлучива од промена које се јављају код малигне артеријске хипертензије.

Као резултат обе врсте оштећења, лумен погођеног суда се значајно сужава, што је такође олакшано агрегацијом и фрагментацијом еритроцита, одражавајући процесе тромботичке микроангиопатије. Оштро сужавање крвних судова доводи до исхемије перфузованог ткива. Хроничне васкуларне промене представљене су фиброеластозом артеријске интиме, фиброзним задебљањем адвентиције и артериолосклерозом.

У развоју тешке акутне склеродермске нефропатије, промене се развијају не само у крвним судовима, већ и у гломерулима. Примећују се фибрински тромби у гломеруларном хилуму или у лумену капилара, фокалне или дифузне природе, мезангиолиза и хиперплазија ЈГА ћелија.

Хроничне промене у гломерулима представљене су гломерулосклерозом, сличном оној која се примећује код болести које се јављају са интраваскуларном коагулацијом крви и исхемијом гломерула - хемолитичко-уремички синдром и малигна артеријска хипертензија.

Уз васкуларне и гломеруларне промене код системске склеродерме, примећују се и тубулоинтерстицијалне промене. У тешким случајевима акутне склеродермске нефропатије, то су кортикални инфаркти са некрозом паренхима, а у блажим случајевима, инфаркти малих група тубула. Хронично тубулоинтерстицијално оштећење представљено је тубуларном атрофијом, фиброзом и лимфоцитном инфилтрацијом интерстицијума.

Клиничке варијанте и патогенеза оштећења бубрега код системске склеродерме

Склеродермска нефропатија је васкуларна патологија бубрега узрокована оклузивним оштећењем интрареналних крвних судова, што доводи до исхемије органа и манифестује се артеријском хипертензијом и бубрежном дисфункцијом различитог степена тежине. Постоје два облика оштећења бубрега код системске склеродерме - акутни и хронични.

• Акутна склеродермска нефропатија (син. - права склеродермска бубрежна криза, склеродермска бубрежна криза) је акутна бубрежна инсуфицијенција која се развија код пацијената са системском склеродермом у одсуству других узрока нефропатије и јавља се у већини случајева са тешком, понекад малигном артеријском хипертензијом.
• Хронична склеродермска нефропатија је патологија са ниским симптомима, која се заснива на смањењу бубрежног протока крви са накнадним смањењем СЦФ. У раним фазама болести, ово се одређује ендогеним клиренсом креатинина (Ребергов тест) или изотопским методама. По правилу, смањење СЦФ је комбиновано са минималном или умереном протеинуријом, често се примећују артеријска хипертензија и почетни знаци хроничне бубрежне инсуфицијенције.

У патогенези оба облика склеродермске нефропатије, главну улогу играју васкуларни поремећаји, како структурни тако и функционални. Акутне патоморфолошке промене (мукоидно отицање артеријске интиме, фибриноидна некроза артериола, интракапиларна гломеруларна тромбоза, бубрежни инфаркти), које су изражене дифузне природе, стално се примећују код пацијената са правом склеродермском бубрегом, укључујући и у одсуству тешке артеријске хипертензије. Фокалне акутне промене могу се у неким случајевима открити код пацијената са умереном бубрежном инсуфицијенцијом, артеријском хипертензијом или протеинуријом. Хроничне промене у облику артеријске интималне склерозе, артериолосклерозе, гломерулосклерозе, тубуларне атрофије и интерстицијалне фиброзе карактеристичне су за пацијенте са споро прогресивном склеродермском нефропатијом, клинички се манифестују стабилном бубрежном инсуфицијенцијом, умереном протеинуријом са или без артеријске хипертензије. Сличне промене могу се приметити код пацијената који су имали акутну склеродермску нефропатију, након чега се бубрежна функција није у потпуности опоравила.

Поред структурних промена које доводе до сужавања лумена крвних судова, спазам малих бубрежних артерија такође доприноси развоју бубрежне исхемије, повећавајући поремећаје интрареналног протока крви. Код пацијената са склеродермском нефропатијом, функционална вазоконстрикција интраорганских крвних судова сматра се локалним бубрежним еквивалентом генерализованог Рејноовог синдрома. Механизам овог феномена није у потпуности схваћен, али развој бубрежног Рејноовог синдрома при излагању хладноћи, доказан у бројним студијама, указује на важну улогу симпатичког нервног система.

Активација РААС-а је од великог значаја у настанку бубрежне патологије код системске склеродерме. Повишени нивои ренина у плазми примећени су код пацијената са правом склеродермом бубрега већ на почетку процеса, као и код умерене артеријске хипертензије у случају хроничне склеродермске нефропатије. Ова чињеница, у комбинацији са јасним позитивним ефектом АЦЕ инхибитора код системске склеродерме, потврђује хипотезу о учешћу РААС-а у поремећају бубрежног протока крви. Механизам овог ефекта може се представити на следећи начин. Функционална вазоконстрикција бубрежних крвних судова се надовезује на њихове структурне промене, што доводи до оштећене бубрежне перфузије. Резултујућа исхемија ЈГА праћена је повећаном секрецијом ренина, стварањем вишка ангиотензина II, што, заузврат, изазива општу и локалну бубрежну вазоконстрикцију, погоршавајући постојеће поремећаје. Дакле, активација РААС-а код склеродермске нефропатије је секундарна појава, која, међутим, даје важан допринос формирању зачараног круга вазоконстрикције и васкуларног оштећења које је у основи бубрежне патологије.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]