Синглон

Лечење Синглоном побољшава дневне и ноћне симптоме астме, допуњује клиничке ефекте инхалационих кортикостероида и смањује годишњу учесталост епизода погоршања астме и потребу за употребом бета-агониста.

Индикације Синглон

Синглон, жвакаће таблете, по 4 мг, су индиковане за децу узраста од 2 до 5 година.

Синглон, таблете за жвакање, од 5 мг, су индиковане за децу узраста од 6 до 14 година.

Лечење бронхијалне астме.

• Као додатна терапија бронхијалне астме код пацијената са перзистентном благом до умереном астмом која није адекватно контролисана инхалационим кортикостероидима, као и код пацијената са неадекватном клиничком контролом астме краткотрајним агонистима β-адренорецептора који се користе по потреби.
• Као алтернативни третман за инхалационе кортикостероиде у ниским дозама за пацијенте са перзистентном благом астмом који нису недавно имали тежак напад бронхијалне астме који захтева оралне кортикостероиде и не могу да користе инхалационе кортикостероиде (видети и дозе).

Asthma Prevention.

Превенција астме, чија је претежна компонента бронхоспазам изазван вежбањем, код пацијената узраста од 2 године и више.

Ублажавање симптома сезонског и целогодишњег алергијског ринитиса.

Ризици неуропсихијатријских симптома код пацијената са алергијским ринитисом могу премашити користи од Синглона, стога Синглон треба користити као резервни лек код пацијената са неадекватним одговором или нетолеранцијом на алтернативне терапије.

Образац за издавање

1 жвакаћа таблета од 4 мг садржи 4 мг монтелукаста (у облику натријума монтелукаст - 4,16 мг);

1 таблета за жвакање од 5 мг садржи 5 мг монтелукаста (у облику натријума монтелукаст - 5,2 мг);

Остали састојци: манитол (Е 421), микрокристална целулоза, хидроксипропилцелулоза, кроскармелоза натријум, арома трешње (малтодекстрин, модификовани скроб, малтол), аспартам (Е 951), жути оксид гвожђа (Е 172).

Таблете за жвакање.

Основна физичко-хемијска својства:

• Синглон, жвакаће таблете, 4 мг: кремасте боје, овалне, биконвексне, жвакаће таблете са рељефним натписом „R 13“ са једне стране; дужине приближно 11 мм, ширине приближно 8 мм;
• Синглон, таблете за жвакање, 5 мг: кремасте боје, округле, биконвексне таблете за жвакање, са рељефним натписом „R 14“ на једној страни; са могућим присуством ретких тамнијих мрља; пречника приближно 10 мм.

Фармакодинамика

Цистеинил леукотриени (LTC4, LTD4, LTE4) су снажни еикозаноиди упале које луче различите ћелије, укључујући мастоците и еозинофиле. Ови важни проастматични медијатори везују се за цистеинил леукотриенске рецепторе (CysLT) присутне у људским дисајним путевима и изазивају реакције као што су бронхоспазам, секреција слузи, васкуларна пропустљивост и повећан број еозинофила.

Орално примењени монтелукаст је активно једињење које се везује за CysLT1 рецепторе са високом селективношћу и хемијским афинитетом. Познато је да монтелукаст инхибира бронхоспазам након инхалације LTD4 у дози од 5 мг. Бронходилатација се примећује у року од 2 сата након оралне примене; овај ефекат је адитиван бронходилатацији изазваној β-агонистима. Лечење монтелукастом инхибирало је и рану и касну фазу бронхоконстрикције изазване антигенском стимулацијом. Монтелукаст је смањио број еозинофила у периферној крви код одраслих пацијената и деце у поређењу са плацебом. Познато је да је примена монтелукаста значајно смањила број еозинофила у дисајним путевима (анализом спутума) и периферној крви, уз истовремено побољшање клиничке контроле бронхијалне астме.

Фармакокинетика

Апсорпција

Монтелукаст се брзо апсорбује након оралне примене. Након оралне примене филм таблета од 10 мг код одраслих на празан стомак, средња максимална концентрација (Cmax) у плазми је достигнута након 3 сата (Tmax). Средња орална биорасположивост била је 64%. Конзумирање редовне хране није утицало на биорасположивост и Cmax током оралне примене лека. Безбедност и ефикасност су потврђене током клиничких студија спроведених са филм таблетама од 10 мг, без обзира на време оброка.

Код жвакаћих таблета од 5 мг, Cmax код одраслих је постигнут 2 сата након оралне примене на празан стомак. Просечна биорасположивост након оралне примене је 73% и смањује се на 63% када се примењује са редовном храном.

Након гутања таблета за жвакање од 4 мг на празан стомак код деце узраста од 2 до 5 година, вредност Cmax се достиже 2 сата након примене лека. Средња вредност Cmax је 66% већа, а средња вредност Cmin је нижа него код одраслих након гутања таблета од 10 мг.

Дистрибуција

Више од 99% монтелукаста се везује за протеине крвне плазме. Волумен дистрибуције монтелукаста у равнотежном стању у просеку износи 8 до 11 литара. У студијама на пацовима које су користиле радиоактивно обележени монтелукаст, пенетрација кроз крвно-мождану баријеру била је минимална. Поред тога, концентрације радиоизотопима обележеног материјала у свим осталим ткивима 24 сата након примене такође су биле минималне.

Метаболизам

Монтелукаст се активно метаболише. У студијама са терапијским дозама, метаболити монтелукаста нису детектовани у плазми (у равнотежи) код одраслих и деце.

Цитохром П450 2Ц8 је главни ензим у метаболизму монтелукаста. Поред тога, цитохроми CYP ZA4 и 2Ц9 играју мању улогу у метаболизму монтелукаста, иако итраконазол (инхибитор CYP ZA4) није променио фармакокинетске параметре монтелукаста код здравих добровољаца који су примали 10 мг монтелукаста. Према резултатима ин витро студија које су користиле микрозоме људске јетре, терапијске концентрације монтелукаста у плазми не инхибирају цитохроме П450 ZA4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 и 2D6. Учешће метаболита у терапијском дејству монтелукаста је минимално.

Закључак

Клиренс монтелукаста из крвне плазме код здравих одраслих добровољаца у просеку износи 45 мл/мин. Након оралне примене изотопски обележеног монтелукаста, 86% супстанце се излучује фецесом у року од 5 дана, а мање од 0,2% урином. Ова чињеница, у комбинацији са подацима о биорасположивости монтелукаста када се примењује орално, указује да се монтелукаст и његови метаболити скоро у потпуности излучују жучом.

Фармакокинетика код различитих група пацијената

Није потребно прилагођавање дозе код пацијената са благим до умереним оштећењем јетре и старијих пацијената. Нису спроведене студије које су укључивале пацијенте са оштећењем бубрега. Пошто се монтелукаст и његови метаболити излучују жучом, прилагођавање дозе код пацијената са оштећењем бубрега се не сматра потребним. Нема доступних података о фармакокинетици монтелукаста код пацијената са тешким оштећењем јетре (више од 9 поена према класификацији Child-Pugh).

Приликом узимања високих доза монтелукаста (20 и 60 пута већих од дозе препоручене за одрасле), примећено је смањење концентрације теофилина у плазми. Овај ефекат није примећен при узимању препоручене дозе од 10 мг једном дневно.

Дозирање и администрација

Начин примене

За оралну употребу. Таблете треба жвакати пре гутања.

Пацијенти са бронхијалном астмом и алергијским ринитисом (сезонским и током целе године) треба да узимају 1 жвакаћу таблету од 4 мг једном дневно. За ублажавање симптома алергијског ринитиса, време примене треба индивидуално прилагодити.

Синглон, таблете за жвакање од 4 мг

Лек треба користити код деце под надзором одрасле особе. Деци која имају проблема са употребом таблета за жвакање не треба давати овај лек.

Синглон, таблете за жвакање од 4 мг, не треба користити код деце млађе од 2 - x година. Безбедност и ефикасност Синглона, таблета за жвакање од 4 мг, за децу млађу од 2 године нису утврђене.

Препоручена доза за децу узраста од 2 до 5 година је 4 мг (1 таблета за жвакање) дневно, увече. Примена уз оброке: Синглон, таблете за жвакање од 4 мг, треба узимати 1 сат пре или 2 сата после оброка. Нема потребе за прилагођавањем дозе за ову старосну групу.

Синглон, таблете за жвакање од 5 мг

Синглон, таблете за жвакање од 5 мг, не треба користити код деце млађе од 6 година. Безбедност и ефикасност Синглона, таблета за жвакање од 5 мг, код деце млађе од 6 година нису утврђене.

Препоручена доза за децу узраста од 6 до 14 година је 5 мг (1 таблета за жвакање) дневно, увече. Примена уз оброке: Синглон, таблете за жвакање од 5 мг, треба користити 1 сат пре или 2 сата после оброка. Нема потребе за прилагођавањем дозе за ову старосну групу.

Филм таблете које садрже 10 мг монтелукаста су индиковане за одрасле и адолесценте старије од 15 година.

Општи савет: Терапеутски ефекат Синглона на контролу бронхијалне астме јавља се у року од 1 дана. Пацијентима треба саветовати да наставе са узимањем Синглона чак и ако се постигне контрола астме и током периода погоршања астме.

Посебне групе пацијената: Није потребно прилагођавање дозе код пацијената са благим до умереним оштећењем бубрега или јетре. Нема доступних података о пацијентима са тешким оштећењем јетре. Исте дозе се користе за дечаке и девојчице.

Употреба Синглона као алтернативног лечења инхалационим кортикостероидима у ниским дозама за перзистентну благу бронхијалну астму. Монтелукаст се не препоручује као монотерапија за пацијенте са перзистентном умереном астмом. Употребу монтелукаста као алтернативе инхалационим кортикостероидима у ниским дозама за децу са перзистентном благом бронхијалном астмом треба размотрити само код пацијената који нису имали скорашњу историју тешких напада бронхијалне астме који су захтевали оралне кортикостероиде и нису подобни. Перзистентна блага бронхијална астма се дефинише као појава симптома астме више од једном недељно, али ређе од једном дневно, појава ноћних симптома више од два пута месечно, али ређе од једном недељно, и нормална функција плућа у периодима између епизода бронхијалне астме. Ако се не постигне адекватна контрола астме, потреба за додатном или другачијом антиинфламаторном терапијом треба да се утврди касније (обично у року од 1 месеца) на основу доследног лечења симптома бронхијалне астме. Пацијенте треба периодично процењивати ради контроле бронхијалне астме.

Употреба Синглона, таблета за жвакање од 4 мг за превенцију бронхијалне астме код пацијената узраста од 2 до 5 година, код којих је главна компонента бронхијалне астме бронхоспазам изазван вежбањем. Синглон се препоручује код пацијената узраста од 2 до 5 година за превенцију бронхоспазма изазваног вежбањем, што може бити главна манифестација перзистентне бронхијалне астме која захтева инхалационе кортикостероиде. Пацијенте треба прегледати након 2 до 4 недеље лечења монтелукастом. Ако се не постигне адекватан одговор, треба размотрити додатну или другачију терапију.

Лечење Синглоном у зависности од других третмана бронхијалне астме. Ако се Синглон користи као додатни третман инхалационим кортикостероидима, Синглон не би требало драматично да замени инхалационе кортикостероиде (видети „Детаљи о примени“).

Деца.

Лек Синглон, таблете за жвакање, се не препоручује за употребу код деце млађе од 2 године, јер безбедност и ефикасност нису утврђене.

Лек Синглон, таблете за жвакање од 4 мг, за употребу код деце узраста од 2 до 5 година.

Лек Синглон, таблете за жвакање од 5 мг, за употребу код деце узраста од 6 до 14 година.

Користите Синглон током трудноће

Трудноћа: Студије на животињама не показују штетне ефекте на трудноћу или ембрионални/фетални развој.

Доступни подаци из објављених проспективних и ретроспективних кохортних студија које укључују употребу монтелукаста код трудница које се процењују на значајне конгениталне малформације код деце нису утврдили ризик повезан са употребом лека. Доступне студије имају методолошка ограничења, укључујући мале величине узорака, у неким случајевима ретроспективно прикупљање података и некомпатибилне упоредне групе.

Лек Синглон треба користити током трудноће само ако је то апсолутно неопходно.

Дојење. Студије на пацовима су показале да монтелукаст прелази у млеко. Није познато да ли се монтелукаст излучује мајчиним млеком код жена.

Синглон се може користити током дојења само ако се сматра апсолутно неопходним.

Контраиндикације

• Преосетљивост на монтелукаст или било коју од помоћних супстанци лека.
• Деца млађа од 2 године.

Последице Синглон

Табела учесталости нежељених реакција

Класа органских система	Нежељене реакције	Учесталост*
Инфекције и инфестације	Инфекције горњих дисајних путева	Веома често
Поремећаји крви и лимфног система	Повећана склоност ка крварењу	Самци
	Тромбоцитопенија	Ретко
Имуни систем	Реакције преосетљивости, укључујући анафилаксију	Ретко
	Еозинофилна инфилтрација јетре	Ретко
Са менталне стране	Поремећаји спавања, укључујући ноћне море, несаницу, сомнамбулизам, анксиозност, узнемиреност, укључујући агресивно понашање или непријатељство, депресију, психомоторну хиперактивност (укључујући раздражљивост, немир, тремор)	Ретко
	Поремећај пажње, оштећење памћења, тикови.	Самци
	Халуцинације, дезоријентација, суицидалне мисли и понашање (суицидалност), опсесивно-компулзивни поремећај, дисфемија	Ретко
Нервни систем	Главобоља	Често
	Вртоглавица, поспаност, парестезија/хипостезија, напади	Ретко
Са стране срца	Лупање срца	Самци
Респираторни систем, органи грудног коша и медијастинума.	Крварење из носа	Ретко
	Чург-Штраусов синдром (видети одељак „Специфичности употребе“)	Ретко
	Плућна еозинофилија	Ретко
Гастроинтестинална страна	Дијареја, мучнина, повраћање, бол у стомаку.	Често
	Сува уста, диспепсија.	Ретко
Хепатобилијарни систем	Повишене серумске трансаминазе SGPT (ALT), SGOT (AST).	Често
	Хепатитис (укључујући холестатску, хепатоцелуларну и мешовиту болест јетре)	Ретко
Кожа и поткожно ткиво	Осип ‡	Често
	Склоност ка модрицама, копривњачи, сврабу	Ретко
	Ангиоедем	Самци
	Нодуларни еритем, мултиформни еритем	Ретко
Поремећаји мишићно-скелетног и везивног ткива	Артралгија, мијалгија, укључујући мишићне грчеве	Ретко
Поремећаји бубрега и уринарног тракта	Енуреза код деце	Ретко
Општи поремећаји и нежељене реакције изазване узимањем лека	Хипертермија ‡, жеђ	Често
	Астенија/повећан умор, малаксалост, едем	Ретко

*Учесталост је дефинисана према учесталости пријава у бази података клиничких испитивања: веома често (≥1/10), често (≥1/100 до <1/10), ретко (≥1/1000 до <1/100), појединачно (≥1/10000 до <1/1000), ретко (<1/10000).

†Ова нежељена реакција је пријављена са учесталошћу „веома често“ код пацијената који су користили монтелукаст и код пацијената који су примали плацебо током клиничких испитивања.

‡Ова нежељена реакција је пријављена са учесталошћу „често“ код пацијената који су користили монтелукаст, као и код пацијената који су примали плацебо током клиничких испитивања.

§Учесталост „једнине“.

Прекомерна доза

Не постоје специфичне информације о предозирању Синглоном. У студијама хроничне бронхијалне астме, монтелукаст је примењиван у дозама до 200 мг/дан код одраслих пацијената током 22 недеље, а у краткорочним студијама у дозама до 900 мг/дан током приближно 1 недеље; ове дозе нису изазвале никакве клинички значајне нежељене реакције.

Акутно предозирање монтелукастом је пријављено током употребе након регистрације и током клиничких испитивања. То је укључивало примену лека код одраслих и деце у дозама које прелазе 1000 мг (приближно 61 мг/кг код детета старости 42 месеца). Клинички и лабораторијски налази били су у складу са безбедносним профилом код одраслих пацијената и деце. У већини случајева предозирања нису пријављене нежељене реакције. Најчешће примећене нежељене реакције, у складу са безбедносним профилом монтелукаста, укључивале су бол у стомаку, поспаност, жеђ, главобољу, повраћање и психомоторну хиперактивност.

Није познато да ли се монтелукаст излучује перитонеалном дијализом или хемодијализом.

Интеракције са другим лековима

Синглон се може примењивати заједно са другим лековима који се обично користе за профилаксу или дуготрајно лечење бронхијалне астме. У студијама интеракције лекова, клиничка доза монтелукаста није имала значајан клинички ефекат на фармакокинетику следећих лекова: теофилин, преднизон, преднизолон, орални контрацептиви (етинилестрадиол/норетиндрон 35/1), терфенадин, дигоксин и варфарин.

Код пацијената који истовремено узимају фенобарбитал, површина испод криве концентрација-време (AUC) за монтелукаст је смањена за приближно 40%. Пошто се монтелукаст метаболише путем CYP ZA4, 2C8 и 2C9, потребан је опрез, посебно код деце, ако се монтелукаст примењује истовремено са индукторима CYP ZA4, 2C8 и 2C9, као што су фенитоин, фенобарбитал и рифампицин.

Студије ин витро су показале да је монтелукаст снажан инхибитор CYP 2C8. Међутим, подаци из клиничке студије интеракције лекова која је укључивала монтелукаст и розиглитазон (маркер супстрат; лек који се метаболизује помоћу CYP 2C8) показали су да монтелукаст није инхибитор CYP 2C8 in vivo. Стога, монтелукаст не утиче значајно на метаболизам лекова које метаболизује овај ензим (нпр. паклитаксел, розиглитазон и репаглинид).

Током ин витро студија утврђено је да је монтелукаст супстрат CYP 2C8 и у мањој мери 2C9 и ZA4. Током клиничке студије интеракције лекова са монтелукастом и гемфиброзилом (инхибитор CYP 2C8 и 2C9), гемфиброзил је повећао системски ефекат монтелукаста за 4,4 пута. У случају истовремене употребе са гемфиброзилом или другим снажним инхибиторима CYP 2C8, није потребно прилагођавање дозе монтелукаста, али лекар треба да узме у обзир повећани ризик од нежељених реакција.

На основу резултата in vitro студија, не очекују се клинички значајне интеракције са мање потентним инхибиторима CYP 2C8 (нпр. триметоприм). Истовремена примена монтелукаста са итраконазолом, потентним инхибитором CYP ZA4, није значајно повећала системску изложеност монтелукасту.

Услови складиштења

Чувати на температури не вишој од 25°C у оригиналном паковању ради заштите од светлости и влаге.

Држати ван домашаја деце.

Посебна упутства

Пацијенте треба упозорити да Синглон за оралну употребу никада не сме бити коришћен за лечење акутних напада бронхијалне астме и да увек треба да носе одговарајући лек за хитне случајеве. У случају акутног напада, треба користити инхалационе краткоделујуће β-агонисте. Пацијенти треба што пре да се консултују са својим лекаром ако им је потребно више краткоделујућег β-агониста него обично.

Терапију инхалационим или оралним кортикостероидима не треба нагло заменити монтелукастом.

Нема података који би поткрепили могућност смањења дозе оралних кортикостероида уз истовремену употребу монтелукаста.

У изолованим случајевима, системска еозинофилија, понекад праћена клиничким манифестацијама васкулитиса (тзв. Чург-Штраусов синдром) леченог системском терапијом кортикостероидима, може се приметити код пацијената који примају антиастматике, укључујући монтелукаст. Такви случајеви су обично (али не увек) били повезани са смањењем дозе или прекидом узимања оралних кортикостероида. Могућа веза између антагониста леукотриенских рецептора и појаве Чург-Штраусовог синдрома не може се оповргнути нити потврдити. Клиничари треба да буду свесни могућности да пацијенти доживе еозинофилију, васкулитички осип, погоршање плућних симптома, срчане компликације и/или неуропатију. Пацијенте који доживе такве симптоме треба поново прегледати, а њихов режим лечења треба преиспитати.

Лечење монтелукастом не дозвољава пацијентима са бронхијалном астмом осетљивом на ацетилсалицилну киселину да користе ацетилсалицилну киселину или друге нестероидне антиинфламаторне лекове.

Неуропсихијатријске реакције су пријављене код одраслих, деце и адолесцената који узимају Синглон (видети одељак „Нежељене реакције“). Лекари и пацијенти треба да буду свесни могућности неуропсихијатријских реакција. Пацијентима и/или посматрачима треба упутити да обавесте свог лекара ако дође до таквих промена. Лекари треба пажљиво да процене ризике и користи од наставка лечења Синглоном ако се такве реакције развију.

Синглон, таблете за жвакање од 4 мг, садрже 1,2 мг аспартама у свакој таблети, што је еквивалентно 0,674 мг фенилаланина по дози.

Синглон, таблете за жвакање од 5 мг, садрже 1,5 мг аспартама у свакој таблети, што је еквивалентно 0,842 мг фенилаланина по дози.

Аспартам се хидролизује у гастроинтестиналном тракту када се узима орално. Један од главних производа хидролизе је фенилаланин, који може бити штетан за пацијенте са фенилкетонуријом.

Ови лекови садрже мање од 1 ммол (23 мг) натријума по жвакаћој таблети, што значи да практично не садрже натријум.

Способност утицања на брзину реакције приликом вожње моторних превозних средстава или других механизама.

Не очекује се утицај монтелукаста на способност вожње аутомобила или других механизама. Међутим, код појединачних пацијената могу се јавити поспаност и вртоглавица, такви пацијенти треба да се уздрже од вожње аутомобила или других механизама док узимају лек Синглон.

Рок трајања

2 године.