Сингулаир

Према клиничким студијама, Сингулаир инхибира бронхоспазам након инхалације у дози од 5 мг. Монтелукаст, када се примењује орално, је активно једињење које се везује за CysLT1-рецепторе са високом селективношћу и афинитетом.

Индикације Сингулара

Као додатни третман бронхијалне астме код пацијената са перзистентном благом до умереном астмом која није довољно контролисана инхалационим кортикостероидима, као и у случају недовољне клиничке контроле астме краткотрајним агонистима β-адренорецептора који се користе када је потребно. Код пацијената са астмом који узимају Сингулаир, овај лек такође ублажава симптоме сезонског алергијског ринитиса.

Превенција астме, чија је доминантна компонента бронхоспазам изазван вежбањем.

Ублажавање симптома сезонског и целогодишњег алергијског ринитиса. Ризици неуропсихијатријских симптома код пацијената са алергијским ринитисом могу надмашити корист од Сингулаира, стога Сингулаир треба користити као резервни лек код пацијената са неадекватним одговором или нетолеранцијом на алтернативну терапију.

Образац за издавање

1 филм таблета садржи 10,4 мг монтелукаст натријума (што је еквивалентно 10 мг монтелукаста);

• Помоћне супстанце: хидроксипропил целулоза, микрокристална целулоза, лактоза монохидрат, кроскармелоза натријум, магнезијум стеарат;
• Омотач таблете: хидроксипропилцелулоза, метилхидроксипропилцелулоза, титанијум диоксид (Е 171), црвени оксид гвожђа (Е 172), жути оксид гвожђа (Е 172), карнауба восак.

Филм таблете.

Главне физичко-хемијска својства: беж, квадратне таблете са заобљеним ивицама, филм обложене, са утиснутим натписом SINGULAIR са једне стране и MSD 117 са друге.

Фармакодинамика

Цистеинил леукотриени (LTC4, LTD4, LTE4) су снажни еикозаноиди упале које луче различите ћелије, укључујући мастоците и еозинофиле. Ови важни проастматични медијатори везују се за цистеинил леукотриенске рецепторе (CysLT). CysLT рецептор типа 1 (CysLT1) налази се у људским дисајним путевима (укључујући ћелије глатких мишића дисајних путева и макрофаге у дисајним путевима), као и у другим проинфламаторним ћелијама (укључујући еозинофиле и одређене мијелоидне матичне ћелије). Присуство CysLT рецептора корелира са патофизиологијом астме и алергијског ринитиса. Код астме, ефекти посредовани леукотриенима укључују бронхоконстрикцију, секрецију слузи, васкуларну пропустљивост и еозинофилију. Код алергијског ринитиса, CysLT протеин се лучи из носне слузокоже након излагања алергену у развоју реакција и раног и касног типа, а то је праћено симптомима алергијског ринитиса. Према студијама, интраназална примена CysLT резултирала је повећаним отпором носних дисајних путева и повећаним симптомима назалне конгестије.

Монтелукаст, када се примењује орално, је активно једињење које се везује за CysLT1-рецепторе са високом селективношћу и афинитетом. Према клиничким студијама, монтелукаст инхибира бронхоспазам након инхалације LTD4 у дози од 5 мг. Бронходилатација је примећена у року од 2 сата након оралне примене; овај ефекат је био адитиван бронходилатацији изазваној β-агонистима. Лечење монтелукастом је инхибирало и рану и касну фазу бронхоконстрикције изазване антигенском стимулацијом. Монтелукаст, у поређењу са плацебом, смањио је број еозинофила у периферној крви код одраслих пацијената и деце. У посебној студији, узимање монтелукаста значајно је смањило број еозинофила у дисајним путевима (мерено спутумом) и периферној крви и побољшало клиничку контролу астме.

У студијама које су укључивале одрасле, монтелукаст у дози од 10 мг једном дневно, у поређењу са плацебом, показао је значајна побољшања јутарњег PEF1 (промена од почетне вредности за 10,4% и 2,7%, респективно), јутарњег максималног експираторног протока (PEFR) (промена од почетне вредности за 24,5 л/мин и 3,3 л/мин, респективно) и значајно смањење укупне употребе β-агониста (промена од почетне вредности -26,1% и -4,6%, респективно). Побољшање дневних и ноћних симптома астме које су пријавили пацијенти било је значајно боље него код плацеба.

Студије које су укључивале одрасле показале су способност монтелукаста да допуни клинички ефекат инхалационих кортикостероида (промена (у %) почетне стопе за инхалациони беклометазон плус монтелукаст у поређењу са беклометазоном, респективно, за PEF1: 5,43% и 1,04%; употреба β-агониста: -8,70% и 2,64%). У поређењу са инхалационим беклометазоном (200 μг два пута дневно, спејсер уређај), монтелукаст је показао бржи почетни одговор, иако је беклометазон резултирао израженијим просечним терапеутским ефектом током 12-недељне студије (% промене почетне стопе за OFV1: 7,49% и 13,3%; употреба β-агониста: -28,28% и -43,89%). Међутим, у поређењу са беклометазоном, више пацијената лечених монтелукастом постигло је сличан клинички одговор (тј. 50% пацијената лечених беклометазоном постигло је побољшање EFV1 од приближно 11% или више у односу на почетну вредност, док је 42% пацијената лечених монтелукастом постигло исти одговор).

Клиничко испитивање је спроведено ради процене монтелукаста као средства за симптоматско лечење сезонског алергијског ринитиса код пацијената старијих од 15 година са астмом и пратећим сезонским алергијским ринитисом. У овој студији је показано да таблете монтелукаста, када се примењују у дози од 10 мг једном дневно, у поређењу са плацебом, показују статистички значајно побољшање просечног дневног резултата симптома ринитиса. Просечни дневни резултат симптома ринитиса је просек назалних симптома процењених током дана (просечна назална конгестија, ринореја, кијање, свраб у носу) и ноћу (просечна назална конгестија при буђењу, тешкоће са успавањем и учесталост ноћних буђења). У поређењу са употребом плацеба, добијени су значајно бољи резултати у укупној процени лечења алергијског ринитиса од стране пацијената и лекара. Процена ефикасности овог третмана код астме није био примарни циљ ове студије.

У 8-недељној студији која је обухватала децу узраста од 6 до 14 година, монтелукаст у дози од 5 мг једном дневно, у поређењу са плацебом, значајно је побољшао респираторну функцију (промена од почетне вредности SPF1: 8,71% наспрам 4,16%, промена јутарњег PSV: 27,9 Л/мин наспрам 17,8 Л/мин) и смањио учесталост употребе β-агониста по потреби (промена од почетне вредности од -11,7% наспрам +8,2%).

Значајно смањење бронхоспазма повезаног са вежбањем (ЕАБ) показано је током 12-недељне студије код одраслих (максимално смањење ЕФВ1 22,33% за монтелукаст у односу на 32,40% за плацебо, време до опоравка унутар 5% од почетног ЕФВ1 44,22 мин (у односу на 60,64 мин). Овај ефекат је примећен током 12-недељног периода студије. Смањење БФН је такође показано током кратке студије која је обухватила децу узраста од 6 до 14 година (максимално смањење ОФВ1 18,27% у односу на 26,11%; време до опоравка унутар 5% од почетног ОФВ1 17,76 мин у односу на 27,98 мин). Ефекат у обе студије је показан на крају интервала када се примењује једном дневно.

Код пацијената осетљивих на аспирин који тренутно примају терапију инхалационим и/или оралним кортикостероидима, лечење монтелукастом у поређењу са плацебом резултирало је значајним побољшањем контроле астме (промена почетног PEF1 је 8,55% наспрам -1,74% и промена у смањењу укупне употребе β-агониста -27,78% наспрам 2,09%).

Фармакокинетика

Монтелукаст се брзо апсорбује након оралне примене. Након примене филм таблета од 10 мг код одраслих на празан стомак, просечна максимална концентрација (Cmax) у плазми је достигнута након 3 сата (Tmax). Просечна биорасположивост током оралне примене је 64%. Унос редовне хране није утицао на биорасположивост и Cmax током оралне примене. Безбедност и ефикасност су потврђене у клиничким испитивањима са филм таблетама од 10 мг без обзира на време оброка.

Код жвакаћих таблета од 5 мг, Cmax код одраслих је постигнут 2 сата након узимања на празан стомак. Просечна орална биорасположивост је 73% и смањује се на 63% када се узима са стандардним оброком.

Дистрибуција

Више од 99% монтелукаста се везује за протеине плазме. Волумен дистрибуције монтелукаста у стационарној фази у просеку износи 8 до 11 литара. У студијама на пацовима које су користиле радиоактивно обележени монтелукаст, пролаз кроз крвно-мождану баријеру био је минималан. Поред тога, концентрације радиоизотопима обележеног материјала у свим осталим ткивима 24 сата након примене дозе такође су биле минималне.

Метаболизам

Монтелукаст се активно метаболише. У студијама са терапијским дозама, плазма концентрације метаболита монтелукаста у стању равнотеже нису одређене код одраслих и одојчади.

Цитохром П450 2Ц8 је главни ензим у метаболизму монтелукаста. Поред тога, цитохроми CYP 3А4 и 2Ц9 играју мању улогу у метаболизму монтелукаста, иако итраконазол (инхибитор CYP WA4) није променио фармакокинетске параметре монтелукаста код здравих добровољаца који су примали 10 мг монтелукаста. Према резултатима in vitro студија које су користиле микрозоме људске јетре, терапијске концентрације монтелукаста у плазми не инхибирају цитохроме П450 2Ц9, 1А2, 2А6, 2Ц19 и 2D6. Учешће метаболита у терапијском дејству монтелукаста је минимално.

Повлачење

Плазма клиренс монтелукаста код здравих одраслих добровољаца у просеку износи 45 мл/мин. Након оралне примене изотопски обележеног монтелукаста, 86% се излучује фецесом у року од 5 дана, а мање од 0,2% урином. Заједно са оралном биорасположивошћу монтелукаста, ово указује да се монтелукаст и његови метаболити скоро у потпуности излучују жучом.

Фармакокинетика код различитих група пацијената

Није потребно прилагођавање дозе код пацијената са благим до умереним оштећењем јетре. Студије које су укључивале пацијенте са оштећеном функцијом бубрега нису спроведене. Пошто се монтелукаст и његови метаболити излучују жучом, прилагођавање дозе код пацијената са оштећеном функцијом бубрега се не сматра потребним. Нема података о фармакокинетици монтелукаста код пацијената са тешком дисфункцијом јетре (више од 9 поена на Чајлд-Пју скали).

Приликом узимања високих доза монтелукаста (20 и 60 пута већих од дозе препоручене за одрасле), примећено је смањење концентрације теофилина у плазми. Овај ефекат се не примећује када се узима препоручена доза од 10 мг једном дневно.

Дозирање и администрација

Доза за пацијенте (старости 15 година и више) са астмом или са астмом и пратећим сезонским алергијским ринитисом је 10 мг (1 таблета) дневно, увече. За ублажавање симптома алергијског ринитиса, време примене се прилагођава индивидуално.

Опште препоруке. Терапеутски ефекат лека Сингулаир на параметре контроле астме јавља се у року од 1 дана. Лек се може користити независно од оброка. Пацијентима треба саветовати да наставе са узимањем лека Сингулаир чак и ако се постигне контрола астме, као и током периода погоршања астме. Сингулаир не треба користити истовремено са лековима који садрже активну супстанцу монтелукаст.

Није потребно прилагођавање дозе код старијих пацијената, са оштећеном функцијом бубрега или благим до умереним оштећењем јетре. Нема доступних података за пацијенте са тешким оштећењем јетре. Дозирање за мушкарце и жене је исто.

Употреба лека Сингулаир у зависности од других лекова за астму.

Лек Сингулаир се може додати постојећем режиму лечења астме.

Инхалациони кортикостероиди: Сингал улаир се може користити као додатна терапија код пацијената код којих инхалациони кортикостероиди заједно са краткоделујућим β-агонистима, који се користе по потреби, не пружају задовољавајућу клиничку контролу болести.

Лек Сингулаир не би требало драстично да замени инхалационе кортикостероиде (видети одељак „Детаљи о примени“).

Деца: Употреба код деце од 15 година. Деца млађа од 15 година треба да користе лек у облику таблета за жвакање.

Контраиндикације

Преосетљивост на компоненте лека. Деца млађа од 15 година (за дозу од 10 мг).

Последице Сингулара

Монтелукаст је процењен у клиничким испитивањима:

• Филм таблете од 10 мг - код око 4.000 пацијената са астмом старости 15 година и више;
• Филм таблете од 10 мг - код приближно 400 пацијената са астмом и сезонским алергијским ринитисом старости 15 година и више;
• Таблете за жвакање од 5 мг - код приближно 1.750 пацијената са астмом узраста од 6 до 14 година.

У клиничким испитивањима, следеће нежељене реакције су често пријављиване (≥ 1/100 до < 1/10) код пацијената лечених монтелукастом и са већом учесталошћу него код пацијената лечених плацебом.

Табела 1

Класе органских система	Одрасли пацијенти и Деца од 15 година (две студије од 12 недеља; n=795)
Нервни систем	Главобоља
Поремећаји гастроинтестиналног тракта (ГИТ)	Бол у стомаку

Током клиничких испитивања, безбедносни профил се није променио током продуженог лечења малог броја одраслих пацијената током 2 године и деце узраста од 6 до 14 година током 12 месеци.

Постмаркетиншки период

Нежељене реакције пријављене у постмаркетиншком периоду наведене су према класама органских система и коришћењем специфичних термина у Табели 2. Учесталост је утврђена према подацима релевантних клиничких испитивања.

Табела 2

Класа органских система	Нежељене реакције	Учесталост*
Инфекције и инфестације	Инфекције горњих дисајних путева †	Веома често
Поремећаји крви и лимфног система	Склоност повећању крварења.	Ретко
	Тромбоцитопенија	Веома ретко
Имуни систем	Реакције преосетљивости, укључујући анафилаксију	Ретко
	Еозинофилна инфилтрација јетре	Веома ретко
Са менталне стране	Поремећаји спавања, укључујући ноћне море, несаницу, сомнамбулизам, анксиозност, узнемиреност укључујући агресивно понашање или непријатељство, депресију, психомоторну хиперактивност (укључујући раздражљивост, немир, тремор §)	Ретко
	Поремећај пажње, оштећење памћења, тикови.	Ретко
	Халуцинације, дезоријентација, суицидалне мисли и понашање (суицидалност), опсесивно-компулзивни поремећај, дисфемија	Веома ретко
Нервни систем	Вртоглавица, поспаност, парестезија/хипостезија, напади	Ретко
Са стране срца	Палпитација	Ретко
Респираторни систем, органи грудног коша и медијастинума.	Крварење из носа	Ретко
	Чарг-Стросов синдром (видети одељак „Детаљи о примени“), плућна еозинофилија	Веома ретко
Гастроинтестинални поремећаји	Дијареја ‡, мучнина ‡, повраћање ‡	Често
	Сува уста, диспепсија.	Ретко
Хепатобилијарни систем	Повећање серумских трансаминаза (АЛТ, АСТ)	Често
	Хепатитис (укључујући холестатску, хепатоцелуларну и мешовиту болест јетре)	Веома ретко
Кожа и поткожно ткиво	Осип ‡	Често
	Хематом, копривњача, свраб.	Ретко
	Ангиоедем	Ретко
	Нодуларни еритем, мултиформни еритем	Веома ретко
Поремећаји мишићно-скелетног и везивног ткива	Артралгија, мијалгија, укључујући грчеве у мишићима	Ретко
Поремећаји бубрега и уринарног тракта	Енуреза код деце	Ретко
Општи поремећаји и нежељене реакције изазване узимањем лека	Пирексија ‡	Често
	Астенија/умор, малаксалост, едем	Ретко
*Учесталост је дефинисана према учесталости извештаја у бази података клиничких испитивања: веома често (≥ 1/10), често (≥ 1/100 до < 1/10), ретко (≥ 1/1000 до < 1/100), ретко (≥ 1/10000 до < 1/1000), веома ретко (< 1/10000). † Ова нежељена реакција је пријављена са учесталошћу „веома често“ код пацијената који су користили монтелукаст и код пацијената који су примали плацебо током клиничких испитивања. ‡ Ова нежељена реакција је пријављена са учесталошћу „често“ код пацијената који су користили монтелукаст, као и код пацијената који су примали плацебо током клиничких испитивања. § Ретко.

Прекомерна доза

Нема специфичних информација о лечењу предозирања Сингулаиром. У студијама хроничне астме, монтелукаст је примењиван у дозама до 200 мг/дан код одраслих пацијената током 22 недеље, а у краткорочним студијама - до 900 мг/дан током око једне недеље, без клинички значајних нежељених реакција.

Акутно предозирање леком Сингулаир пријављено је у постмаркетиншким студијама и у клиничким студијама. Оне су укључивале примену лека код одраслих и деце у дозама које прелазе 1000 мг (приближно 61 мг/кг код детета старости 42 месеца). Добијени клинички и лабораторијски подаци били су у складу са безбедносним профилом код пацијената и деце. У већини случајева предозирања нису пријављене нежељене реакције. Најчешће примећене нежељене реакције биле су у складу са безбедносним профилом лека Сингулаир и укључивале су: бол у стомаку, поспаност, жеђ, главобољу, повраћање и психомоторну хиперактивност.

Није познато да ли се монтелукаст излучује перитонеалном дијализом или хемодијализом.

Интеракције са другим лековима

Сингулаир се може примењивати заједно са другим лековима који се обично користе за профилаксу или дуготрајно лечење астме. У студији интеракције лекова, препоручена клиничка доза монтелукаста није имала значајан клинички ефекат на фармакокинетику следећих лекова: теофилин, преднизон, преднизолон, орални контрацептиви (етинилестрадиол/норетиндрон 35/1), терфенадин, дигоксин и варфарин.

Код пацијената који истовремено узимају фенобарбитал, површина испод криве концентрација-време (AUC) за монтелукаст је смањена за приближно 40%. Пошто се монтелукаст метаболише путем CYP ZA4, 2C8 и 2C9, потребан је опрез, посебно код деце, ако се монтелукаст примењује истовремено са индукторима CYP ZA4, 2C8 и 2C9, нпр. фенитоином, фенобарбиталом и рифампицином.

Студије ин витро су показале да је монтелукаст снажан инхибитор CYP 2C8. Међутим, подаци из клиничке студије интеракције лекова која је укључивала монтелукаст и розиглитазон (маркерски супстрат; метаболизује се помоћу CYP 2C8) показали су да монтелукаст није инхибитор CYP 2C8 in vivo. Стога, монтелукаст не утиче значајно на метаболизам лекова које метаболише овај ензим (нпр. паклитаксел, розиглитазон и репаглинид).

У in vitro студијама, утврђено је да је монтелукаст супстрат CYP 2C8 и у мањој мери 2C9 и 3A4. У клиничкој студији интеракције лекова која је укључивала монтелукаст и гемфиброзил (инхибитор CYP 2C8 и 2C9), гемфиброзил је повећао системску изложеност монтелукасту 4,4 пута. Код истовременог коришћења са гемфиброзилом или другим инхибиторима CYP 2C8, није потребно прилагођавање дозе монтелукаста, али лекар треба да узме у обзир повећани ризик од нежељених реакција.

Према резултатима ин витро студија, не очекују се клинички значајне интеракције са мање потентним инхибиторима CYP 2C8 (нпр. триметоприм). Истовремена примена монтелукаста са итраконазолом, јаким инхибитором CYP 3A4, није довела до значајног повећања системске изложености монтелукасту.

Услови складиштења

Чувати у оригиналном паковању на температури не вишој од 30 °C.

Држати ван домашаја деце.

Посебна упутства

Пацијенте треба упозорити да се Сингулаир за оралну употребу никада не користи за лечење акутних напада астме и да увек треба да носе одговарајући лек за хитне случајеве са собом. Краткоделујући инхалациони β-агонисти треба да се користе код акутног напада. Пацијенти треба што пре да се консултују са својим лекаром ако им је потребно више краткоделујућег β-агониста него обично.

Терапију инхалационим или оралним кортикостероидима не треба нагло заменити монтелукастом.

Нема доказа да се доза оралних кортикостероида може смањити истовременом употребом монтелукаста.

Неуропсихијатријске реакције као што су промене у понашању, депресија и суицидалне склоности пријављене су код пацијената свих узраста који узимају монтелукаст (видети одељак Нежељене реакције). Манифестације могу бити озбиљне и могу потрајати ако се лечење не прекине. Стога, употребу монтелукаста треба прекинути ако се појаве неуропсихијатријски симптоми. Пацијенти и/или неговатељи треба да буду опрезни због неуропсихијатријских реакција и да пријаве свом лекару ако дође до промена у понашању.

У изолованим случајевима, пацијенти који примају антиастматичке лекове, укључујући монтелукаст, могу имати системску еозинофилију, понекад заједно са клиничким манифестацијама васкулитиса, такозваним Чург-Стросовим синдромом, леченим системском терапијом кортикостероидима. Такви случајеви су обично (али не увек) били повезани са смањењем дозе или укидањем кортикостероидног лека. Могућност да антагонисти леукотриенских рецептора могу бити повезани са појавом Чург-Стросовог синдрома не може се оповргнути нити потврдити. Клиничари треба да буду свесни могућности да пацијенти доживе еозинофилију, васкулитички осип, погоршање плућних симптома, срчане компликације и/или неуропатију. Пацијенте који развију такве симптоме треба поново проценити, а њихов режим лечења преиспитати.

Лечење монтелукастом спречава пацијенте са астмом зависном од аспирина да користе аспирин или друге нестероидне антиинфламаторне лекове.

Пацијенти са ретким наследним стањима као што су интолеранција на галактозу, недостатак Лап лактазе или малапсорпција глукозе-галактозе не смеју користити овај лек.

Лек садржи мање од 1 ммол (23 мг) натријума по таблети, што значи да је практично без натријума.

Употреба током трудноће или лактације.

Трудноћа. Студије на животињама не показују штетне ефекте на трудноћу или ембрионални/фетални развој.

Доступни подаци из објављених проспективних и ретроспективних кохортних студија о употреби монтелукаста код трудница које процењују значајне конгениталне малформације код деце нису утврдиле ризик повезан са употребом лека. Доступне студије имају методолошка ограничења, укључујући мале величине узорака, у неким случајевима ретроспективно прикупљање података и некомпатибилне упоредне групе.

Сингулаир треба користити током трудноће само ако је то апсолутно неопходно.

Дојење. Студије на пацовима су показале да монтелукаст прелази у млеко. Није познато да ли се монтелукаст излучује мајчиним млеком код жена.

Сингулаир се може користити током дојења само ако се сматра безусловно неопходним.

Способност утицања на брзину реакције приликом вожње моторних превозних средстава или других механизама.

Не очекује се да ће монтелукаст утицати на способност пацијента да вози моторна возила или користи друге механизме. Међутим, веома ретко је пријављена поспаност или вртоглавица.

Рок трајања

3 године.

Не користите лек након истека рока трајања назначеног на паковању.