Нормотимика

Секундарно превентивно дејство психофармакотерапије подразумева способност низа лекова, када се узимају дуже време, да спрече настанак или значајно ублаже тежину следеће афективне фазе или шизоафективног напада. Концепт секундарне медикаментозне профилаксе користи се од 1960-их. Да би означио такво превентивно дејство лекова, М. Шу је предложио термин „нормотимични“, односно уравнотежење расположења. Овај термин подразумева бимодалност дејства лека у виду способности да сузбије развој симптома оба пола, без изазивања инверзије афекта, и фиксира стање пацијента на стабилном нивоу.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Индикације за прописивање нормотимика

Превентивна терапија лековима треба да се започне током или одмах након завршетка следећег шизоафективног напада или афективне фазе на позадини одржавајуће терапије неуролептицима, антидепресивима или транквилизаторима, који се постепено прекидају како се успоставља ремисија. Индикација за прописивање нормотимичних лекова је присуство најмање два погоршања афективне или афективно-делузионе структуре у оквиру следећих дијагностичких категорија МКБ-10 у последње две године:

• шизоафективни поремећај (Ф25);
• биполарни афективни поремећај (БАП);
• рекурентни депресивни поремећај (РДП);
• o хронични поремећаји расположења;
• циклотимија (Ф4.0);
• дистимија (Ф34.1).

Алгоритми за избор нормотимичке терапије узимајући у обзир клиничке и анамнестичке факторе за предвиђање ефикасности су следећи.

Индикована употреба карбамазепина:

• рани почетак болести;
• честа погоршања (више од 4 пута годишње);
• о - присуство „органски неисправног земљишта“: дистимија, дисфорија;
• обрнути циркадијални ритам;
• отпорност на литијумове соли;
• шизоафективни поремећаји;
• преваленција депресије у било ком облику;
• униполарне депресије;
• маније љутитости;
• одсуство виталних искустава.

Намена литијумових соли је приказана:

• наследно оптерећење поремећаја афективног спектра;
• ниска тежина негативних симптома;
• синтонична личност у преморбиду;
• одсуство „органски неисправног земљишта“;
• класични биполарни поремећај;
• хармонична слика напада;
• превласт маничних епизода;
• одсуство фазних инверзија;
• циркадијални ритам;
• присуство добрих ремисија.

Индикације за валпроате су:

• биполарни поремећај;
• превласт маничних епизода;
• хронични афективни поремећаји расположења;
• присуство „органски дефицијентног земљишта“;
• дисфоричне манифестације у епизодама;
• обрнути циркадијални ритам;
• отпорност на литијумове соли;
• резистенција на карбамазепине.

Према стандардима које је развио стручни консензус (Серија смерница за стручни консензус: Лечење биполарног поремећаја лековима, 2000), лечење биполарног поремећаја укључује:

• потреба за употребом нормотимика у свим фазама лечења;
• као лекови прве линије, употреба монотерапије литијумом или валпроатима; ако је монотерапија неефикасна, употреба комбинација ових лекова;
• као лек друге линије, употреба карбамазепина;
• ако су нормотимици прве и друге линије неефикасни, користите друге антиконвулзиве;
• ако клиничка слика садржи блага депресивна стања, лекови прве линије су монотерапија ламотригином или валпроатима;
• код тежих депресивних стања - користите комбинацију „стандардног“ антидепресива са литијумом или валпроатом.

Антидепресиви се користе 2-6 месеци након почетка ремисије.

Класификација нормотимичних агенаса

Тренутно, нормотимични лекови укључују:

• литијумове соли (литијум карбонат, препарати литијума са продуженим ослобађањем);
• антиепилептички лекови;
• деривати карбамазепина;
• деривати валпроинске киселине;
• антиепилептички лекови треће генерације (ламотригин);
• блокатори калцијумових канала (верапамил, нифедипин, дилтиазем).

[ 4 ], [ 5 ]

Литијумове соли

Литијумове соли се користе као превентивна терапија од 1963. године, а до краја 1960-их постало је јасно да њихова продужена употреба има јасан превентивни ефекат код пацијената са рекурентним афективним поремећајима. Испоставило се да литијум спречава патолошке фазне поремећаје расположења и менталне активности, односно стабилизује позадинска емоционална стања особе. Због тога су литијумове соли допринеле идентификацији независне класе психотропних лекова названих нормотимици, или тимостабилизатори (тимоизолептици - у складу са номенклатуром Делеј Ј., Деникер П., 1961).

Према савременим подацима, главна индикација за терапијску употребу литијумових соли су хипоманична и манична стања умерене тежине, а ефикасност терапије је већа, што је синдром једноставнији, односно што се његове психопатолошке карактеристике више приближавају типичној (класичној) манији. Препоручљивост употребе литијума у лечењу депресије остаје контроверзна. Литијумове соли се не могу сматрати ефикасним антидепресивом. Литијум има позитиван терапеутски ефекат само код плитких депресивних стања помешаних са афектом, односно задржавајућих укључивања претходних маничних фаза. Литијум није индикован за лечење тешких ендогених депресија, а његова употреба код реактивних и неуротичних депресија је такође неприкладна. Истовремено, постоје препоруке за укључивање литијума у режим лечења резистентних депресивних стања. Превентивна терапија се спроводи дуго времена (понекад годинама). Нагли прекид нормотимичних лекова може довести до брзог развоја афективних поремећаја. Повлачење профилактичке терапије треба да буде постепено, током неколико недеља. Пацијента треба упозорити на могуће погоршање стања.

Упркос чињеници да је доказани профилактички ефекат литијумових соли и увођење ових лекова у клиничку праксу једно од најзначајнијих достигнућа клиничке психофармакологије, употреба литијума је тренутно ограничена следећим факторима.

Висока учесталост нежељених ефеката:

• тремор од литијума;
• диспептични поремећаји (мучнина, повраћање, дијареја);
• повећање телесне тежине (углавном због конзумирања велике количине течности);
• бубрежна дисфункција (полиурија са секундарном полидипсијом, гломерулопатија, интерстицијални нефритис, бубрежна инсуфицијенција);
• кардиотоксични ефекат (хипокалемија);
• кршење метаболизма воде и соли;
• конвулзије (што онемогућава његову употребу код пацијената са епилепсијом);
• ређе - утицај на функцију штитне жлезде (гушавост, егзофталмос, хипертиреоза).

Тешкоћа контроле: садржај литијума у крви пацијента мора се одређивати недељно током првог месеца, затим једном у 2 недеље током другог месеца; након 6 месеци - свака 2 месеца, и само ако је стање пацијента на литијуму стабилно годину дана, његов ниво се може пратити 3-4 пута годишње.

Потреба да пацијент придржава дијету воде и соли. Промене у количини воде у телу и садржају различитих соли утичу на количину литијума која се излучује из организма, услед чега се његова концентрација у крви или смањује или повећава. Прекомерна конзумација натријумових соли узрокује смањење нивоа литијума, а обрнуто, њихов недостатак може довести до токсичног нивоа литијума. Смањење количине течности у телу (на пример, код прекомерног знојења) доводи до дехидрације и интоксикације литијумом. Литијум треба користити са опрезом у случајевима поремећаја метаболизма воде и електролита (дехидратација, комбинована употреба са диуретицима, дијета без соли, повраћање, дијареја).

Употреба литијума је компликована његовим малим терапијским интервалом. Често се клинички ефекат јавља при оним дозама литијума које дају изражене нежељене ефекте, што доводи до интоксикације литијумом. Интервал између терапијских и токсичних концентрација литијумових соли је најмањи од свих лекова који се користе у психијатрији. Терапеутски ефекат литијумових соли је последица сталног присуства одређене количине литијума у организму. При прениским концентрацијама, ефекат лекова се не јавља, при претерано високим концентрацијама може се развити интоксикација литијумом. Оптимални интервал за испољавање профилактичког ефекта литијумових соли је концентрација литијума у крвној плазми од 0,6-1 ммол/л.

Превентивна терапија литијум карбонатом почиње минималним дневним дозама. Након недељу дана одређује се концентрација литијума у крви и, ако не достигне 0,6 ммол/л, дневна доза литијума се повећава и концентрација се поново проверава после недељу дана. Обично се, када се користе просечне дозе литијум карбоната, његова концентрација у крви одржава унутар 0,4-0,6 ммол/л. Примећена је одређена веза између резултата терапије и дозе литијума потребне за постизање стабилне терапијске концентрације: прогноза је боља у случајевима када су мале дозе лека (до 1000 мг) довољне за постизање потребне концентрације, и, обрнуто, тамо где се терапијска концентрација постиже дозом изнад 1500 мг, прогноза је лошија.

Ниска ефикасност терапије литијумовим солима доказана је код бројних психопатолошких поремећаја. То укључује:

• брза смена циклуса маничних и депресивних епизода (више од 3-4 годишње); по правилу се не може лечити литијумом, јер се профилактички ефекат лека обично јавља 5-6 месеци након почетка лечења;
• мешовита афективна стања (љута, анксиозна манија, агитована депресија);
• органско оштећење мозга (паркинсонизам, церебрална атеросклероза, последице трауматске повреде мозга);
• епилепсија;
• деби у облику депресивне фазе болести, у клиничкој слици којих постоје изражене биполарне афективне флуктуације.

Други лекови који се користе за лечење поремећаја расположења

Карбамазепин се користи за лечење афективних поремећаја од 1980-их због својих антиманичних и тимостабилизујућих својстава. Теоријска основа за нормотимично дејство карбамазепина била је хипотеза о „киндлингу“ амигдале коју су изнели Р. Пост и Ј. Баленџер (1982), према којој постојање продужених, периодичних субпраговних стимулуса код афективних поремећаја доводи до исцрпљивања потенцијала ГАБА-ергичког система. Нормотимични механизам деловања карбамазепина објашњен је и блокадом неспецифичних стимулуса можданих структура и блокадом инхибиторних функција које спроводи ГАБА-ергички систем (инхибиција трансаминаза у хипокампусу, базалним ганглијама и можданој кори). Према овој теорији, способност карбамазепина да сузбије „процесе киндлинга“, посебно изражене у лимбичком систему, објашњава његову ефикасност у лечењу афективних поремећаја.

Прве студије терапеутског дејства карбамазепина код афективних и шизоафективних поремећаја показале су његову високу ефикасност у ублажавању маничних стања, упоредиву, па чак и супериорнију у односу на традиционалне антиманијске лекове.

Манифестација превентивних својстава карбамазепина јавља се прилично брзо. Стабилан ефекат са накнадном ремисијом карбамазепина примећује се већ у прва 2-3 месеца лечења. Истовремено, стопа развоја клиничког ефекта карбамазепина је значајно већа него код литијума, чији се превентивни ефекат може проценити тек након 6 месеци лечења. Манично стање регресира током терапије карбамазепином, првенствено због афективних и идеомоторних компоненти. Перзистентна манична стања, по правилу, губе тежину симптома. Пре свега, смањује се тежина психопатских манифестација, посебно конфликта и беса. Резултати терапије депресивних поремећаја показали су да су афект анксиозности, као и „класичне“ депресије, у чијој структури су заступљене све компоненте депресивне тријаде, подложни највећем степену смањења. Витална искуства меланхолије и анксиозности губе свој доминантни положај у тегобама пацијената и немају исти болни карактер. Током терапије овим леком, субдепресије се мењају и попримају карактер астеничних стања, код којих до изражаја долазе астенохипохондријски поремећаји.

Компаративне студије клиничког дејства лекова из нормотимичке групе показале су да је карбамазепин супериорнији од литијумових соли у погледу тежине превентивног дејства на депресивне фазе, али је донекле инфериорнији у односу на њих у погледу дејства на маничне нападе. Посебну пажњу заслужује ефикасност карбамазепина код пацијената са континуираним током психозе са брзом сменом фаза. Такође је утврђена висока ефикасност карбамазепина у поређењу са литијумом код атипичних и шизоафективних психоза. Дакле, карбамазепин је лек избора за нормотимичку терапију код афективних и шизоафективних психоза, са превлашћу депресивних поремећаја у току болести, као и код континуираног тока са брзом сменом фаза.

Дугорочна природа превентивне терапије афективних и шизоафективних напада одређује важност питања интеракције карбамазепина са другим психотропним лековима (неуролептици, антидепресиви, транквилизатори). Треба узети у обзир да карбамазепин, имајући снажан индукујући ефекат на изоензимски систем цитохрома П450 (ЗА4, ЗА5, ЗА7), појачава метаболизам свих лекова који се узимају заједно са њим, а метаболишу се помоћу поменутих ензима, што доводи до смањења концентрације ових лекова у крвном серуму. Поред тога, карбамазепин смањује ефикасност оралних контрацептива.

Нежељени ефекти карбамазепина - најизраженији су, по правилу, у раним фазама терапије. Њихова појава служи као смерница за избор адекватне дозе за даљи превентивни третман. Најчешћи су поспаност, неразговетни говор, вртоглавица, блага атаксија, диплопија, леукопенија, диспептичке тегобе, ређи - тромбоцитопенија, еозинофилија, едем, повећање телесне тежине итд. Ови нежељени ефекти брзо нестају са индивидуалном брзином повећања дозе за сваког пацијента и не захтевају прекид узимања лека. У већини случајева, пролазе спонтано, чак и без смањења дозе. Током лечења карбамазепином, понекад се примећују алергијске реакције на кожи, најчешће у облику уртикарије или еритема. Постоји мишљење да је учесталост алергијских реакција на кожи током лечења карбамазепином већа код психијатријских пацијената у поређењу са пацијентима са епилепсијом, што је повезано са већ постојећим феноменима сензибилизације код ових пацијената на друге психотропне лекове који су раније узимани. У већини случајева, оне су благе (у облику макулопапиларног еритематозног осипа), јављају се углавном на почетку терапије и нестају након прекида узимања карбамазепина или употребе антихистаминика. Код неких пацијената који узимају карбамазепин, краткотрајна леукопенија се развија у првој фази терапије. Није повезана са нивоом концентрације лека у крвном серуму. Промене се, по правилу, јављају у клинички прихватљивим границама, реверзибилне су и не захтевају прекид узимања лека. У ретким случајевима, развијају се агранулоцитоза, апластична анемија, тромбоцитопенија. С обзиром на ризик од развоја хематолошких компликација, препоручују се редовне клиничке анализе крви током терапије карбамазепином (једном на свака 3 месеца).

Лечење карбамазепином почиње малим дозама, које се прописују у вечерњим сатима, доза се постепено повећава - за 100 мг свака 2-3 дана до максимално толерисане дозе. Дневна доза се равномерно распоређује у 3 дозе, продужени облици карбамазепина се прописују 2 пута дневно: ујутру и увече. Уколико се појаве нежељени ефекти, доза се смањује, враћајући се на претходну, која се сматра максимално толерисаном за пацијента. Ова доза се оставља за цео период даљег лечења. Ако нема јасног профилактичког ефекта, онда се током терапије дозе карбамазепина прилагођавају. У овом случају, критеријуми за недовољну ефикасност су знаци као што су одсуство потпуног смањења напада или позитивна динамика у индикаторима тока болести (тј. ако пацијенти не примећују промену у њиховом трајању од напада до напада, нема смањења тежине психопатолошких симптома, нема повећања трајања ремисије). Временски период за који се процењује ефикасност превентивне терапије почетно одабраним дозама карбамазепина поставља се индивидуално за сваког пацијента и одређује се на основу карактеристика тока болести и учесталости рецидива. Индикација за прилагођавање дозе је појава субклиничких афективних флуктуација код пацијената у ремисији у облику хипоманије или субдепресије. Доза се повећава истим спорим темпом као на почетку терапије.

У случају неефикасности монотерапије литијумом и карбамазепином, понекад се спроводи комбиновани третман овим лековима. Његова употреба захтева опрез због повећаног ризика од нежељених ефеката и токсичних реакција повезаних са интеракцијама лекова ових лекова. Фактор ризика у овом случају су знаци резидуалне органске инсуфицијенције ЦНС-а или истовремене метаболичке болести. У оквиру ове комбинације лекова, неопходно је користити ниже дозе лекова, спорији темпо повећања дозе карбамазепина приликом додавања терапији литијумом и одржавати концентрацију литијума у крви на нижем нивоу.

Окскарбазепин се појавио у клиничкој пракси релативно недавно и сличан је по хемијској структури карбамазепину. Окскарбазепин се препоручује за употребу као лек избора и као монотерапија и као део комбинованих режима лечења. Такође је могуће прећи на терапију окскарбазепином са других лекова ако се лоше подносе. Изузетно атрактивна особина окскарбазепина је могућност замене карбамазепина њиме у року од једног дана у случају неефикасности или неподношљивих нежељених ефеката.

Деривати валпроинске киселине

У историји медицине постоји много примера када се вредност устаљених метода лечења и претходно развијених лекова поново процењује, што може довести до проширења индикација за њихову употребу. Деривати валпроинске киселине илуструју такав образац. Упркос чињеници да је антиепилептички ефекат валпроинске киселине откривен још 1963. године и да су данас валпроати најчешћи антиепилептички лекови који помажу код свих врста нападаја, последњих година се користе као нормотимични лекови. Посебности фармакокинетике валпроата су да, за разлику од карбамазепина, они не индукују, већ инхибирају цитохроме јетре, услед чега се повећава концентрација других лекова који се узимају заједно са њим (неуролептици, антидепресиви, бензодиазепини) у крви, што омогућава широку употребу валпроата у комбинованој терапији са горе поменутим лековима.

Предности коришћења валпроата за превенцију и лечење биполарних афективних поремећаја су њихова знатно већа ефикасност у поређењу са литијумовим солима у лечењу мешовитих афективних стања (пре свега манија љутње), у превенцији монополарних депресивних поремећаја, у лечењу биполарних афективних поремећаја са брзим променама фаза (више од 3-4 годишње), који нису подложни лечењу литијумом. Ови лекови су индиковани за превенцију афективних поремећаја код пацијената са епилепсијом, органским оштећењем мозга (инфламаторно, трауматско, васкуларно порекло), алкохолизмом.

Нежељени ефекти могу се јавити код дуже употребе валпроата у облику тремора, гастроинтестиналних дисфункција, повећања телесне тежине, алопеције. Хематолошки нежељени ефекти практично не постоје. Ови лекови немају седативни ефекат, не доводе до смањења когнитивних функција и не повећавају толеранцију на терапију.

Валпроати се користе 3 пута дневно (ретардирани облици 1-2 пута дневно). Доза се постепено повећава, ако се појаве нежељени ефекти (диспепсија), враћа се на претходну дозу, која се не мења током даљег лечења.

Дакле, валпроати се могу користити као ефикасно средство за спречавање рекурентних емоционалних поремећаја, а њихова употреба у лечењу пацијената са епилепсијом је средство превентивне терапије за широк спектар афективних поремећаја.

Последњих година спроведене су студије о употреби нових антиепилептичких лекова као нормотимика: топамакс, ламотригин.

Бројне савремене студије су приметиле ефикасност комбиноване употребе нормотимичних лекова са атипичним антипсихотицима као додатног средства у случајевима терапијске резистенције на профилактичку монотерапију нормотимичним лековима.

Блокатори калцијумових канала

Блокатори калцијумових канала (нифедипип, верапамил) су непсихотични лекови са нормотимичким дејством. Ови лекови се углавном користе као антиангинозни агенси за исхемијску болест срца са нападима ангине, за смањење крвног притиска код различитих врста артеријске хипертензије. Према савременим схватањима, поремећаји у процесима у ћелијским мембранама повезаним са калцијумом играју значајну улогу у патогенези афективних поремећаја. Истовремено, ефикасност традиционалних нормотимичких лекова повезана је и са њиховим дејством на процесе зависне од калцијума. У том смислу, изнета је хипотеза да лекови који директно утичу на метаболизам калцијума могу имати нормотимички ефекат. Клиничке студије су показале да употреба блокатора калцијумових канала заиста има превентивни ефекат код биполарних поремећаја, укључујући акутну манију. Блокатори калцијумових канала се препоручују за употребу код пацијената који се не могу лечити литијумом, валпроатима или карбамазепином, укључујући и током трудноће. Постоје препоруке за употребу ових лекова у комбинацији са традиционалним нормотимичким агенсима за лечење брзо цикличних варијанти биполарних поремећаја. Нифедипин, за разлику од верапамила, нема депресивни ефекат на систем срчане проводљивости и има слабу антиаритмичку активност, са преферираном употребом лекова из групе SSRI и селективних инхибитора поновног преузимања серотонина и норепинефрина. У случају брзо цикличне варијанте курса, монотерапија валпроатом је прва линија. Антипсихотици се препоручују за лечење психотичних депресија и манија, као и у комбинацији са нормотимичким средствима као додатне превентивне мере. Предност треба дати атипичним антипсихотицима.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]