Транквилизатори

Транквилизатори су класа лекова која је првобитно обједињавала средства намењена првенствено лечењу симптома анксиозности и поремећаја спавања. Одсуство антипсихотичног дејства и способност изазивања екстрапирамидалних поремећаја у опсегу психофармаколошке активности послужили су као основа за њихово изоловање од других психотропних лекова. Што се тиче хемијске структуре, транквилизаторе углавном представљају деривати бензодиазепина, глицерола, триоксибензоеве киселине; деривати азапирона и низ других хемијских једињења.

Механизам деловања деривата бензодиазепина

Механизам деловања деривата бензодиазепина постао је познат 1977. године, када су откривени и локализовани бензодиазепински рецептори у централном нервном систему, који су директно повезани са ГАБА, једним од главних инхибитора неуротрансмитерских система. Када се ГАБА веже за своје рецепторе, отварају се хлоридни јонски канали и они улазе у неурон, што формира његову отпорност на ексцитацију. ГАБА је активна углавном у следећим деловима мозга: стелатним интернеуронима у кортексу хемисфера, стриаталним аферентним путевима глобус палидуса и супстанције нигре и Пуркињеовим ћелијама малог мозга. Бензодиазепински транквилизатори имају ГАБАергички ефекат, односно стимулишу производњу овог неуротрансмитера и олакшавају ГАБАергички пренос на пре- и постсинаптичким нивоима.

Клинички ефекти деривата бензодиазепина

Клинички ефекти деривата бензодиазепина укључују 6 главних: транквилизирајући или анксиолитички, седативни, централни мишићни релаксант, антиконвулзивни или антиконвулзивни, хипнотички или хипнотички, вегетативно стабилизирајући и 2 опциона: тимоаналептички, антифобични. Степен изражавања различитих ефеката у спектру психотропне активности различитих деривата бензодиазепина није исти, што формира индивидуални профил одређеног лека.

Употреба деривата бензодиазепина је препоручљива код феномена маладаптације изазваних анксиозношћу. Употреба ових лекова се не препоручује у случајевима када је тежина анксиозности ниска и не превазилази нормалан одговор на стресну ситуацију. У терапији ситуационе, акутно развијене анксиозности, предност се даје лековима ниске потенције са дугим полуживотом, што смањује ризик од зависности од лекова и симптома одвикавања, посебно диазепаму (не више од 30 мг/дан). Трајање курса је одређено временом излагања стресном фактору који је допринео развоју анксиозности. У лечењу анксиозности у контексту соматских болести користе се исти лекови.

Најизраженији ефекат бензодиазепинских деривата у лечењу паничних напада примећује се под условом да нису праћени перзистентним реакцијама избегавања ситуације од стране пацијената. Брз почетак анксиолитичког ефекта омогућава потпуно олакшање паничног напада или његову превенцију ако се лек узме непосредно пре ситуационо значајног догађаја. С обзиром на високу учесталост рецидива, већини пацијената се прописује комбинована терапија или употреба неколико лекова са секвенцијалном променом током курса. Упркос релативно већој безбедности лекова дугог дејства, њихова терапијска доза може бити толико висока да ће изазвати прекомерни седативни ефекат. У присуству симптома депресије у структури паничног поремећаја, антидепресиви се користе у комбинованој терапији, дајући предност селективним инхибиторима поновног преузимања серотонина и норепинефрина.

У лечењу генерализованог анксиозног поремећаја, који према различитим подацима има већи степен коморбидитета са великим депресивним поремећајем него са другим анксиозним поремећајима, циљни симптоми су клинички феномени анксиозности специфични за ову нозологију, као што су напетост мишића, хиперактивност аутономног нервног система и повећан ниво будности. У већини случајева ове патологије, деривати бензодиазепина се користе заједно са ССРИ и антидепресивима двоструког дејства (селективни инхибитори поновног преузимања серотонина и норепинефрина). Штавише, како код монотерапије дериватима бензодиазепина, тако и код комбиноване употребе, ефикасност и безбедност су веће код лекова продуженог дејства са дугим полуживотом. Напротив, када се користе јаки лекови са кратким Т1/2 (на пример, алпразолам), повећава се ризик од зависности од лекова и рецидива анксиозности у интервалима између доза. Препоручљиво је користити 15-30 мг/дан диазепама или другог лека у еквивалентној дози. По правилу, дуготрајна терапија (6 месеци или више) је ефикасна и безбедна код већине пацијената, иако дозу лека треба смањити, пратећи могућу појаву симптома анксиозности.

Деривати бензодиазепина се не сматрају лековима избора у лечењу једноставних фобија у свим случајевима, осим код антиципаторне анксиозности, када се диазепам (10-30 мг/дан) може користити за сузбијање фобичних стимулуса. Бихејвиорално оријентисана психотерапија би вероватно требало да буде основа лечења ове патологије.

У лечењу опсесивно-компулзивних поремећаја, деривати бензодиазепина су мање ефикасни од ССРИ и селективних инхибитора поновног преузимања серотонина и норепинефрина у комбинацији са психотерапијом.

Соматоформни поремећаји који се јављају као изолована дисфункција одређених органа подлежу терапији дериватима бензодиазепина само ако се узме у обзир директан утицај ових агенаса на различите вегетативне и алгичне компоненте патолошког стања. Штавише, ефикасност деривата бензодиазепина је значајно већа код водећих вегетативних симптома него код изолованих алгичких симптома.

Упркос широко распрострањеној клиничкој употреби бензодиазепинских деривата у депресивним стањима, њихова сопствена антидепресивна активност је ниска чак и у случајевима где је анксиозност јасно присутна у клиничкој слици (анксиозно-депресивни поремећаји). Код таквих пацијената, бензодиазепинске деривате треба користити само као истовремену терапију ради појачавања активности антидепресива. Другим речима, терапија анксиозне депресије почиње употребом антидепресива и, током периода потребног за развој њиховог терапијског ефекта, додатно се прописује курс транквилизатора у трајању од 1-4 недеље. Посебно место у терапији депресивних поремећаја заузимају несанице отпорне на терапију антидепресивима. У таквим случајевима је индикована дуже примена бензодиазепинских деривата (диазепам, феназепам у просечним терапијским дозама).

У случајевима хипертимије и плитке маније, примена деривата бензодиазепина помаже у смањењу поремећаја несанице, раздражљивости, беса и осећаја физичке нелагодности повезаних са маничним афектом.

У лечењу шизофреније, транквилизатори се користе у сложеним психотропним ефектима као помоћна средства намењена ублажавању психотичне анксиозности и смањењу манифестација неуролептичке акатизије.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Фармакокинетика деривата бензодиазепина

Већина бензодиазепина се потпуно апсорбује када се узима орално, при чему се вршне концентрације ових једињења у плазми јављају у року од неколико сати. Метаболичка конверзија деривата бензодиазепина одвија се у јетри под дејством цитохрома P450 (CYP) 3A4, 3A7 и CYP 2C19. Већина лекова у овој групи (алпразолам, диазепам, медазепам, хлордиазепоксид) формира активне метаболите, што значајно повећава њихово време полураспада. Једињења која не формирају активне метаболите (оксазепам, лоразепам) одмах се везују за глукуронску киселину и брзо се елиминишу из организма, што објашњава њихову знатно бољу подношљивост и мањи ризик од интеракција лекова. На основу трајања времена полураспада, деривати бензодиазепина се деле на лекове дугог дејства (T1/2 више од 20 сати): хлордиазепоксид, диазепам и медазепам; брзо дејство (T1/2 мање од 5 сати); средње дејство (T1/2 од 5 до 20 сати); лоразепам, бромазепам, оксазепам итд.

Карактеристике транквилизатора бензодиазепинских деривата

Знак	Краткоделујући деривати бензодиазепина	Деривати бензодиазепина дугог дејства
Потенција	Висок	Ниско
Учесталост примене током дана	4 пута дневно (сваких 4-6 сати)	2 или 1 пут дневно
Појава анксиозности у интервалима између доза	Често	Ретко
Кумулација	Минимално или никакво	Типично за већину лекова
Седација	Одсутно или благо изражено	Блага до умерена тежина
Обнављање стања анксиозности	Често	Ретко
Ризик од развоја зависности	Високо	Мањи
Време појаве симптома одвикавања	1-3 дана	4-7 дана
Трајање синдрома повлачења	2-5 дана	8-15 дана
Тежина синдрома повлачења	Изражено	Блага до умерена тежина
Појава парадоксалног деловања	Често	Ретко
Формирање антероградне амнезије	Често	Ретко
Интрамускуларна ињекција	Брза апсорпција	Спора апсорпција
Ризик од компликација код интравенске примене	Мањи	Високо са млазним убризгавањем
Присуство активних метаболита	Ништа или минимално	Велики број

Класификација транквилизатора

Главне групе транквилизатора, подељене према механизму деловања, приказане су у табели.

Класификација транквилизатора према механизму деловања (Воронина Середенин С.В., 2002)

Механизам деловања	Представници
Традиционални анксиолитици
Директни агонисти ГАБАА-бензодиазепинског рецепторског комплекса	Деривати бензодиазепина: са претежно стварним анксиолитичким ефектом (хлордиазепоксид, диазепам, феназепам, оксазепам, лоразепам, итд.); са претежно хипнотичким ефектом (нитразепам, флунитразепам); са претежно антиконвулзивним дејством (клоназепам)
Лекови са различитим механизмима деловања	Препарати различитих структура: мебикар, мепробамат, бенактизин, бензоклидин итд.
Нови анксиолитици
Парцијални агонисти ГАБА-бензидиазепинског рецептора, супстанце са различитим афинитетом за подјединице бензодиазепинског рецептора и ГАБА рецептора	Абекарнил, имидазолиридини (алидем, золидем), имидазобензодиазепини (имидазенил, бретазенил, флумазенил), дивалон, гидазепам
Ендогени регулатори (модулатори) ГАБА-бензодиазепинског рецепторског комплекса	Фрагменти ендосепина (посебно, DBI - инхибитор везивања диазепама), деривати бета-карбола (амбокарб, карбацетам), никотинамид и његови аналози

[ 10 ], [ 11 ]

Небензодиазепински анксиолитици

Упркос чињеници да деривати бензодиазепина заузимају водећу позицију по степену проучавања и ширини примене, у медицинској пракси се користе и други анксиолитици.

Афобазол (ИНН: морфоиноетилтиоетоксибензимидазол) је домаћи фармаколошки лек из групе анксиолитика, први селективни лек против анксиозности на свету из серије небендиазепина. Афобазол је лишен нежељених ефеката бензодиазепинских деривата: хипноседативног дејства, ефекта релаксације мишића, поремећаја памћења итд.

Афобазол има анксиолитички ефекат са активирајућом компонентом, који није праћен хипноседативним ефектима (седативни ефекат афобазола се детектује у дозама које 40-50 пута прелазе ED50 за анксиолитички ефекат). Лек нема мишићно-релаксантна својства, негативан утицај на памћење и пажњу; не формира се зависност од лекова и не развија се синдром одвикавања. Смањење или елиминисање анксиозности (забринутост, лоша осећања, страхови, раздражљивост), напетости (плашљивост, плачљивост, осећај немира, немогућност опуштања, несаница, страх), а самим тим и соматских (мишићни, сензорни, кардиоваскуларни, респираторни, гастроинтестинални симптоми), вегетативних (сува уста, знојење, вртоглавица) и когнитивних (тешкоће са концентрацијом, ослабљено памћење) поремећаја примећују се након 5-7 дана лечења афобазолом. Максимални ефекат се јавља до краја 4 недеље лечења и траје у посттерапеутском периоду у просеку 1-2 недеље.

Лек је индикован за употребу у лечењу неуротичних поремећаја. Посебно је препоручљиво прописати Афобазол особама са претежно астеничним цртама личности у облику анксиозне сумњичавости, несигурности, повећане рањивости и емоционалне лабилности, склоности ка емоционално-стресним реакцијама.

Афобазол је нетоксичан (LD50 код пацова је 1,1 g, а ED50 је 0,001 g). Полуживот афобазола при оралној примени је 0,82 h, просечна максимална концентрација (Cmax) је 0,130±0,073 μg/ml, а просечно време задржавања лека (MRT) је 1,60±0,86 h. Афобазол се интензивно дистрибуира у добро васкуларизованим органима. Узима се орално након оброка. Оптимална појединачна доза лека је 10 mg, дневна доза је 30 mg, подељена у 3 дозе током дана. Трајање лечења леком је 2-4 недеље. По потреби, доза се може повећати на 60 mg/дан.

Бензоклидин инхибира активност кортикалних неурона и ретикуларне формације можданог стабла, смањује ексцитабилност вазомоторног центра и побољшава церебралну циркулацију. Овај лек се користи за лечење анксиозних поремећаја, укључујући анксиозно-депресивна стања (посебно блага и она повезана са инсуфицијенцијом церебралне циркулације). Поред тога, бензоклидин се прописује старијим пацијентима са атеросклерозом са церебралним поремећајима, артеријском хипертензијом и пароксизмалном тахикардијом.

Хидроксизин је блокатор централних М-холинергичких рецептора и Х1 рецептора. Изражен седативни и умерени анксиолитички ефекат повезан је са супресијом активности неких субкортикалних структура централног нервног система. Хидроксизин карактерише прилично брз развој анксиолитичког дејства (током прве недеље лечења), одсуство амнестичког ефекта. За разлику од бензодиазепина, уз продужену употребу, хидроксизин не изазива зависност и зависност, а нису примећени синдроми повлачења или ребоунд.

Бенактизин је дериват дифенилметана, анксиолитички ефекат лека је последица реверзибилне блокаде централних М-холинергичких рецептора. Због израженог дејства на централне холинергичке структуре, бенактизин је класификован као централни антихолинергик. Дејство на централни нервни систем се клинички манифестује смирујућим ефектом, сузбијањем конвулзивног и токсичног дејства антихолинестеразних и холиномиметичких супстанци, повећаним дејством барбитурата и других хипнотика, аналгетика итд. Тренутно, због доступности ефикасних транквилизатора, као и због нежељених нежељених ефеката повезаних са дејством сличним атропину (сува уста, тахикардија, мидријаза итд.), бенактизин се практично не користи као анксиолитик.

Представници треће генерације анксиолитика су буспирон, оксиметилетилпиридин сукцинат (мексидол) итд. Анксиолитички ефекат мексидола повезан је са његовим модулирајућим дејством на мембране, укључујући ГАБА рецепторски комплекс, и манифестује се побољшањем синаптичке трансмисије.

Буспирон је делимични агонист серотонинских рецептора, има висок афинитет за серотонин 5-ХТ1а рецепторе. Механизам деловања није у потпуности схваћен. Познато је да буспирон смањује синтезу и ослобађање серотонина, активност серотонергичких неурона, укључујући и у дорзалном рафе једру. Поред тога, селективно блокира (антагонистички) пре- и постсинаптичке Д2-допаминске рецепторе (умерен афинитет) и повећава брзину ексцитације допаминских неурона средњег мозга. Неки подаци указују да буспирон има ефекат на друге неуротрансмитерске системе. Ефикасан је у лечењу мешовитих анксиозно-депресивних стања, паничних поремећаја итд. Анксиолитички ефекат се развија постепено, појављује се након 7-14 дана и достиже максимум након 4 недеље. За разлику од бензодиазепина, буспирон нема седативни ефекат, не утиче негативно на психомоторне функције, не изазива толеранцију, зависност од лекова и симптоме одвикавања, и не појачава дејство алкохола.

Поред лекова који припадају анксиолитичкој групи, лекови других фармаколошких група имају антианксиозни ефекат у различитом степену: неки TNF-адреноблокатори (пропранолол, окспренолол, ацебутолол, тимолол, итд.), алфа-адреномиметици (клонидин). Дакле, пропранолол је ефикасан у лечењу анксиозних стања повезаних са хиперреактивношћу симпатичког нервног система и праћених израженим соматским и вегетативним симптомима, клонидин има способност да смањи соматовегетативне манифестације код синдрома одвикавања од опијатске зависности.

Тренутно се наставља интензивна потрага за новим лековима са анксиолитичким дејством, а истовремено безбеднијим и ефикаснијим од постојећих лекова. Скрининг бензодиазепинских деривата има за циљ идентификацију најселективније делујућих лекова са најизраженијим анксиолитичким дејством уз минимум нежељених ефеката. Потрага се спроводи и међу супстанцама које утичу на серотонергички пренос, антагонистима ексцитаторних аминокиселина (глутамат, аспартат) итд.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Нежељени ефекти лекова за смирење

У раној фази терапије, најзначајнијим ефектом се сматра седативни ефекат, који сам од себе нестаје у року од неколико недеља како се развија анксиолитички ефекат. Такође, приликом употребе стандардних доза лекова, због индивидуалне осетљивости, могу се јавити конфузија, атаксија, агитација, ексалтација, пролазна хипотензија, вртоглавица и гастроинтестинални поремећаји.

Ментална дезинхибиција је најозбиљнији нежељени ефекат бензодиазепинских деривата, који карактеришу непријатељство, дисфорија и губитак контроле над сопственим поступцима. Водећа улога алкохола у њиховом развоју је доказана када се користи заједно са бензодиазепинским дериватима. Учесталост ових поремећаја је мања од 1%.

Когнитивно оштећење се примећује код пацијената који дуго узимају минималне терапијске дозе деривата бензодиазепина. Квалитет визуелно-просторних активности се смањује, а пажња се погоршава. По правилу, сами пацијенти то не примећују.

Предозирање транквилизаторима

Нема пријављених случајева фаталног предозирања. Чак и код ињекције великих доза, опоравак се јавља прилично брзо и без тешких последица. Када се комбинује са великим дозама депресора ЦНС-а других група, тежина интоксикације зависи у већој мери од врсте и количине пратеће супстанце него од концентрације деривата бензодиазепина у крви.

Приликом прописивања деривата бензодиазепина, посебна пажња се посвећује особинама личности и профилу понашања пацијента, што помаже у избегавању случајева злоупотребе ових лекова.

Карактеристике особа које узимају бензодиазепинске транквилизаторе за лечење и користе ове лекове у немедицинске сврхе

Особе које узимају деривате бензодиазепина у терапеутске сврхе	Особе које узимају деривате бензодиазепина у токсикоманске сврхе
Чешће жене старости 50 година и више	Најчешће мушкарци старости 20-35 година
Деривати бензодиазепина се узимају према упутству и под надзором лекара за одређену болест.	Они узимају деривате бензодиазепина како им је прописао лекар или без рецепта, али не за одређену болест, већ самостално себи преписују лекове у сврху вештачке стимулације.
Обично се узима само у прописаним дозама. Узимају се само деривати бензодиазепина.	Прекорачење препоручених доза Обично се злоупотребљава неколико лекова, при чему се деривати бензодиазепина узимају у комбинацији са алкохолом, наркотичним дрогама итд.
Толеранција се обично не развија	Толеранција се обично брзо развија, а пацијенти имају тенденцију да повећавају дозу како би постигли жељени ефекат.
Оптерећени су седативним дејством деривата бензодиазепина. Ретко узимају диазепам у дозама које прелазе 40 мг/дан (или друге еквивалентне лекове и дозе). Ризик од развоја израженог синдрома одвикавања је безначајан. Узимање лекова не изазива значајне соматске или социјалне проблеме. Не покушавају да илегално набаве лекове.	Они настоје да појачају седативни ефекат деривата бензодиазепина. Често узимају диазепам у дози од 80-120 мг/дан или више. Често имају тежак синдром одвикавања. Употреба дрога доводи до здравствених и социјалних проблема. Често илегално набављају лекове и рецепте за њих.

Синдром повлачења

Сви деривати бензодиазепина могу изазвати синдром повлачења у различитом степену. Ово патолошко стање се обично манифестује у облику различитих гастроинтестиналних поремећаја, хиперхидрозе, тремора, конвулзија, тахикардије, поспаности, вртоглавице, цефалгије, хиперакузе, раздражљивости.

У неким случајевима, уз нагли прекид терапије, примећују се тешки симптоми попут тешке и дуготрајне депресије, акутно развијајућих психотичних стања, халуцинација, опистотонуса, хореоатетозе, миоклонуса, делиричних стања са кататонским епизодама итд.

Синдром апстиненције је редак ако ток терапије дериватима бензодиазепина не прелази 3-4 недеље. Феномени апстиненције такође укључују такозване интердозне симптоме, или симптоме пробоја - обнављање симптома између доза деривата бензодиазепина (адаптирано из података Америчког психијатријског удружења, 1990). Приликом прекида лечења дериватима бензодиазепина, важно је следити следеће основне препоруке.

• Развити јасну шему за терапијску употребу лека како би се избегла његова злоупотреба.
• Важно је правилно размотрити равнотежу између користи и могућих негативних аспеката лечења.
• Постепено смањујте дозу, пажљиво пратећи могуће симптоме одвикавања.
• Решите питање алтернативног лечења (психотерапија, бихејвиорална терапија или лекови).
• Неопходно је одржавати дух сарадње у односу са пацијентом како би се ојачала сарадња.

Општа препорука за смањење дневне дозе деривата бензодиазепина како би се избегла појава синдрома апстиненције је могућност прилично брзог смањења за 50% дозе коју пацијент узима; међутим, накнадно смањење треба спроводити спорије (за 10-20% нове дозе сваких 4-5 дана).